Анализ на синдром жильбера в нижнем новгороде

Исследование промоторной области гена уридиндифосфатглюкуронидазы 1 (количество TA-повторов).

Тип наследования.

Аутосомно-рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания. 

 Ген расположен на хромосоме 2 в регионе 2q37.1.

Мутации в данном гене приводят также к развитию синдрома Криглера-Найяра, семейной транзиторной неонатальной гипербилирубинемии, повышенному уровню сывороточного билирубина.

Определение заболевания.

Наследственная доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

1. Дрепа О.И., Карабанов А.В., Федин П.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Шулятьев И.С., Тверская С.М., Ильченко Л.Ю. Изучение проводящей функции периферических нервов у больных с эссенциальным тремором, несущим изменения в промоторной области UGT1 в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, с увеличением непрямого билирубина в сыворотке крови. // Материалы Национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2005, с.613. 
2. Шулятьев И.С., Карабанов А.В., Ильченко Л.Ю., Дроздов В.Н., Петраков А.В., Иванова- Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Тверская С.М., Куропаткина Ю.В. Сочетание экстрапирамидных расстройств с синдромом Жильбера./ /Материалы XXXII сессии ЦНИИГ. – Сб. – 2005 – с.320-321. 
3. Куропаткина Ю.В., Карабанов А.В., Шулятьев И.С., Тверская С.М., Поляков А.В. Инсерция в промоторной области гена UGT1 и непереносимость лекарственных препаратов.// Медицинская генетика, 2005, т.4, № 5, с.216.  
4. Polyakov A., Kuropatkina J., A. Karabanov, I. Shulyatiev, Tverskaya S. The correlation between insertion in the promoter region of the UGT1 gene and the tolerance of some xenobiotics. //Europ. J. Hum. Genet. 2005. — V.13, suppl. 1. — P. 273.  
5. Sugatani, J., Yamakawa, K., Yoshinari, K., Machida, T., Takagi, H., Mori, M., Kakizaki, S., Sueyoshi, T., Negishi, M., Miwa, M. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 292: 492-497, 2002 
6. OMIM

Синдром Жильбера – это наследственное, генетически обусловленное (аутосомно – доминантный тип наследования, генная мутация) заболевание, связанное с нарушением биохимических процессов превращения билирубина в печени, и проявляющееся клинически эпизодами желтухи (желтушного окрашивания кожи и видимых слизистых оболочек) различной интенсивности, которые провоцируются инфекциями, психоэмоциональными и физическими нагрузками, приемом алкоголя. Заболевание также может манифестировать при приеме лекарственных средств, обладающих гепатотоксичностью (глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, хлорамфеникола, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинилэстрадиола, парацетамола).

Появление желтухи связано с циркуляцией в крови большого количества неконъюгированного (свободного) билирубина. Не конъюгированным называется билирубин до поступления в печень, когда он не связан с глюкуроновой кислотой. В норме в клетках печени под действием ферментов происходит связывание свободного билирубина с глюкуроновой кислотой (этот процесс носит название конъюгации), так как в больших количествах свободный = неконъюгированный билирубин является токсичным веществом. При дефиците фермента     уридиндифосфатглюкуронидазы этот процесс не может происходить полноценно, и в крови накапливается большое количество неконъюгированного билирубина. Отсюда другое название синдрома Жильбера — наследственная доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия. Первые два слова определения говорят о наследственном характере заболевания, когда ген, отвечающий за развитие данного заболевания (ген синдрома Жильбера – это мутирующий участок 2ой хромосомы), передаются от родителей детям. Два последних термина отражают суть нарушения биохимических процессов – накопление в крови билирубина, который  вследствие дефицита фермента не может быть «обезврежен», «связан» клетками печени. Будучи по своей структуре пигментом, билирубин окрашивает кожу и слизистые  в желтый цвет.

Помимо желтухи синдром Жильбера проявляет себя быстрой утомляемостью, тошнотой, рвотой, запорами, сонливостью, снижением концентрации внимания.

Анализ на синдром Жильбера – это выявление мутирующего участка второй хромосомы, а конкретно – промоторной области гена (ген синдрома Жильбера, UGT1A1 (UDP-GLYCOSYLTRANSFERASE 1 FAMILY, POLYPEPTIDE A1), отвечающего за синтез  уридиндифосфатглюкуронидазы.

При наличии мутантного гена синдром Жильбера можно подтвердить, как клинический диагноз при наличии характерных симптомов и лабораторных признаков данного заболевания. Анализ на синдром Жильбера  проводится наряду с другими лабораторными исследованиями, включающими определение уровня билирубина в крови, биохимические пробы, анализ крови и мочи, кала на стеркобилин, ферменты крови (АлАт, АсАт, ГГТП) и другие исследования по показаниям.

Анализ на синдром Жильбера – это новая ступень в диагностике заболевания, так как генетические методы позволяют с большой степенью точности поставить диагноз и выявить причину желтухи и других проявлений заболевания.

Сдать кровь на синдром Жильбера необходимо по следующим показаниям:

• При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
• Для подтверждения диагноза «синдром Жильбера» при наличии клинических и лабораторных признаков заболевания (анализ на синдром Жильбера)
• Перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами также необходимо сдать кровь на синдром Жильбера.
• Для прогноза побочных эффектов при терапии препаратом «Иринотекан» (противоопухолевый препарат) у пациентов с онкологическими заболеваниями (колоректальным раком).

Мутация не выявлена.

Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.

Мутация выявлена в гомозиготном состоянии.

Информация об исследовании

Синдром Жильбера – наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Чаще встречается у мужчин. Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови.

Заболевание характеризуется умеренным интермиттирующим повышением билирубина в крови (не более 80-100 мкмоль/л со значительным преобладанием непрямой фракции), остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы – в пределах нормы. Однако у многих пациентов этот показатель не превышает 50 мкмоль/л.  Повышение уровня билирубина при БЖ провоцируется значительными физическими и психоэмоциональными нагрузками, пищевыми погрешностями, приемом некоторых медикаментов, инфекционными заболеваниями. Больные жалуются на усталость и чувство дискомфорта в брюшной полости.

Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента УДФГТ. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT1A1 конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этим объясняется желтушность.

Показания к назначению анализа:

1. При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
2. Для подтверждения диагноза “синдром Жильбера”.
3. Перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
4. Для прогноза побочных эффектов при терапии препаратом «Иринотекан» (противоопухолевый препарат) у пациентов с онкологическими заболеваниями (колоректальным раком).
5. При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
6. При хронической желтушности, купируемой барбитуратами.
7. При увеличенной концентрации билирубина.
8. При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).

Синдром Жильбера  (другие названия: конституциональная дисфункция печени, семейная негемолитическая желтуха, семейная доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия) — доброкачественно протекающее наследственное нарушение обезвреживания в печени непрямого билирубина, проявляющееся повышенным уровнем свободного (непрямого) билирубина в крови.

Синдром Жильбера — довольно распространённый недуг. Являясь генетически обусловленным заболеванием, синдром Жильбера имеет разное распространение среди населения различных регионов планеты. По разным оценкам, им страдают 3-10% населения (хотя далеко не всегда они об этом осведомлены).

Прорыв в понимании причин синдрома Жильбера связан с расшифровкой в 1995 году генетического дефекта, ответственного за развитие заболевания (мутация гена UGT1A1), кодирующего фермент глюкуронилтрансферазу, участвующую в конъюгации билирубина. При недостатке или отсутствии  данного фермента свободный билирубин не может быть связан с молекулой глюкуроновой кислоты, что приводит к его повышению в крови и, как следствие, окрашиванию кожи и белков глаз в желтый цвет.

Анализируемые гены:

Ген UGT1A1 –  связан с изменением метаболизма билирубина. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к развитию синдрома Жильбера, гипербилирубинемии новорождённых, синдрома Криглера – Найяра 2-го типа.

Метод определения: пиросеквенирование  PyroMark

Фермент уридинфосфат-глюкуронозил трансфераза (УДФ-ГТ), локализованый на мебранах гепатоцитов и других клеток организма, контролирует образование конъюгатов (соединений) билирубина, стероидов с молекулами глюкуроновой кислоты. Этот процесс называется глюкуронированием. Процесс глюкуронирования в организме представляет собой основной путь, обеспечивающий выведение из организма с желчью этих веществ. Ген UGT1A1 кодирует одну из изоформ фермента УДФ-ГТ. Её основным субстратом является билирубин.

Снижение активности фермента является причиной развития таких патологических состояний, как синдром Криглера – Найяра 2-го типа и синдром Жильбера. При наличии полиморфизма происходит снижение экспрессии гена UGT1A1, что является причиной снижения активности фермента. В результате обменные процессы нарушаются и в организме накапливается билирубин. Это и является необходимым, но не единственным фактором развития синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей нарушения заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

Синдром Криглера – Найяра 2-го типа часто ассоциирован с увеличением количества ТА-повторов до 7 или 8 раз, но, в отличие от синдрома Жильбера, для его развития необходимо присутствие в генотипе других структурных мутаций в гене UGT1A1.

Поскольку заболевания наследуется по аутосомно-доминантному типу, вероятность развития синдрома Жильбера у ребенка, если один из родителей имеет мутацию в гене UGT1A1, составляет 50%. 

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови.

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи. Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.

Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Показания к назначению генетического теста:

• Подозрение и подтверждение диагноза синдром Жильбера.
• Для  дифференциальной диагностики синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
• Рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
• Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
• Наличие длительной желтушности кожи, купируемой барбитуратами.
• Повышенные значения уровня общего  билирубина  при отсутствии жалоб и нормальных биохимических показателей крови.
• При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).