Антифосфолипидный синдром и беременность литература

Библиографическое описание:
Даниленко, О. А. Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при беременности / О. А. Даниленко, Д. И. Белохвостик, А. Э. Ракович, Я. С. Татусь. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2018. — № 15 (201). — С. 141-143. — URL: https://moluch.ru/archive/201/49317/ (дата обращения: 14.10.2020).
Антифосфолипидный синдром- один из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем в современной медицине. Весомый вклад этот синдром вносит в развитие акушерских осложнений, такие как: неразвивающиеся беременность, задержка внутриутробного развития плода, вплоть до его гибели во II и III триместрах. ВI триместре антифосфолипидные антитела оказывают прямое повреждающее действие на плодное яйцо с дальнейшим развитием спонтанного прерывания беременности. В научном сообществе дискутируется патогенетическая роль антифосфолипидного синдрома при развитии гестоза, преэклампсии, бесплодии неясного генеза, неудачах ЭКО, преждевременных родов, маловодии и особенно HELLP-синдроме.
В настоящее время антифосфолипидный синдром рассматривают, как группа аутоиммунных нарушений невоспалительного характера с определенным комплексом клинико-лабораторных признаков, в основе которого лежит образование антител к некоторым видам фосфолипидов (фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ), кардиолипин (дифосфатидилглицерол), фосфатидилглицерин, бета-2-гликопротеин 1), которые входят в состав цитолеммы тромбоцитов, эритроцитов, эндотелия сосудов и клеток нервной ткани. Эти антитела называют антифосфолипидными, и вырабатываются собственной иммунной системой, которая стремиться уничтожить свои структуры, ошибочно принимая их за чужеродные агенты. Именно из-за того, что в основе патогенеза антифосфолипидного синдрома лежит аутоиммунная реакция, заболевание по праву считают: уникальной моделью аутоиммунной тромботической васкулопатии.
Стоит отметить, что циркуляцию антифосфолипидных антител без клинических проявлений не относят к антифосфолипидному синдрому- наблюдается у 2–4 % здоровых беременных, встречается и у здоровых небеременных. В общей популяции этот показатель составляет 5 %. Соотношение первичного антифосфолипидного синдрома у женщин и мужчин — 3,5:1, вторичного — 7:1. По статистике при антифосфолипидном синдроме у беременных привычное невынашивание беременности наблюдается в 15 % случаев.
Диагностика
Современные критерии Антифосфолипидного синдрома, принятые в Сиднее в 2006 году:
Из клинических проявлений у пациентки должны присутствовать в анамнезе несколько случаев сосудистого тромбоза. Данные клинические случаи должны быть подтверждены различными инструментальными и лабораторными методами, а также отсутствие других причин тромбоза.
В анамнезе пациентки присутствуют несколько случаев беспричинной неразвивающейся беременности морфологически здорового плода на сроке более 10 недель; возникновение преждевременных родов на сроке до 34 недель, как осложнение гестоза тяжелой степени или фетоплацентарной недостаточности, при этом рождается морфологически здоровый плод. Так же в анамнезе наблюдаются больше трех беспричинных последовательных самопроизвольных выкидышей сроком менее 10 недель. Мать и отец во всех случаях полностью здоровы, отсутствуют серьезные генетические и хромосомные нарушения.
Из лабораторных методов учитываются: положительные пробы на наличие волчаночного антикоагулянта в плазме крови в нескольких результатах анализах. Наличие изотипов антикардиолипиновых антител IgG и/или IgM в средних или высоких титрах в сыворотке или плазме в более двух случаях. Наличие антител к β2-гликопротеину изотипов IgG и/или IgM в титрах, превышающих 99-ю перцентиль в двух и более случаях. Все анализы проводятся с интервалом не менее 12 недель.
Для постановки антифосфолипидного синдрома достаточно наличие одного клинического и одного лабораторного критериев.
Подготовка кбеременности
Подготовку к зачатию у женщин с АФС проводят в несколько этапов. На первом этапе определяют значения показателей коагулограммы, дополнительно определяют волчаночный антикоагулянт и антифосфолипидные АТ. На втором этапе назначают антиагреганты или антикоагулянты под контролем коагулограммы. Так же назначают прогестерон 200–600 мг в сутки, фолиевую кислоту до 5 мг в сутки, омега-3,6,9 ненасыщенные жирные кислоты, магния цитрат, витамин В6. При высоких титрах антифосфолипидных антител пациенткам показан плазмаферез.
Терапия
1) Если у пациентки нет эпизодов тромбоза в анамнезе и антифосфолипидный синдром проявляется привычным невынашиванием беременности на ранних сроках назначают низкие дозы аспирина плюс нефракционированные гепарины или низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах.
2) Если у пациентки нет эпизодов тромбоза в анамнезе и антифосфолипидный синдром осложняется неразвивающимися беременностями на сроке более 10 недель, тяжелым гестозом и как следствие преждевременными родами, декомпенсированной плацентарной недостаточностью, антенатальной гибелью плода показано назначение низких доз аспирина плюс нефракционированных гепаринов или низкомолекулярных гепаринов в терапевтических дозах.
3) Если у пациентки имеется тромбоз в анамнезе, потери беременности на любом сроке лечение проводят в несколько стадий, включая подготовку к беременности, описанную выше. Низкомолекулярные гепарины и нефракционированные гепарины в терапевтических дозах.
Вышеизложенная тактика эффективна в 70 % случаев. При ее неэффективности прибегают к экстракорпоральным методам-плазмаферез.
Отменяют препараты в том случаи, если наблюдается риск кровотечений, а именно: непосредственно перед родами, кесаревом сечении. При плановом кесаревом сечении низкомолекулярные гепарины отменяются за сутки до операции. Эпидуральная анестезия противопоказана при самопроизвольных родах, если с момента отмены препаратов прошло менее восьми — десяти часов. Антиагреганты отменяют на 37 недели, тк они циркулируют в крови до 7 дней, сохраняя риск кровотечений. Следует помнить, что некоторые препараты, такие как магнезия, спазмолитики увеличивают эффект антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов. Возобновление лечения возможно через 12 часов, при высоком риске — спустя 6 часов. У пациенток с диагностированным АФС лечение должно длиться 1,5 месяца после родов.
Сравнительная оценка некоторых НМГ по данным журнала «Медицинский вестник» [1]
Клексан | Фраксипарин | Фрагмин |
Высокая биодоступность (более 95%) искорость всасывания (2,35 ч), высокая активность вотношении Ха-фактора (3,9), длинный период полувыведения (4,1–4,5 ч). | Менее активный по сравнению с клексаном, биодоступность — 90 %, скорость всасывания — 3,6 ч, период полувыведения — 3,7 ч, активность в отношении Ха-фактора — 3,5. | По всем пунктам значительно уступает первым двум препаратам, но в аннотации указано, что разрешен в первом триместре беременности. |
Литература:
- Антифосфолипидный синдром в акушерстве: современный взгляд и тактика ведения пациенток // МедВестник. URL: https://www.medvestnik.by/ru/diagnose/view/antifosfolipidnyj-sindrom-v-akusherstve-sovremennyj-vzgljad-i-taktika-vedenija-patsientok-15403–2016
- Чайка В. К., Демина Т. Н. Антифосфолипидный синдром. — Донецк: Норд-Пресс, 2004. — 236 с.
Основные термины (генерируются автоматически): синдром, гепарин, III, анамнез, антитело, доза аспирина, здоровый плод, привычное невынашивание беременности, риск кровотечений, эпизод тромбоза.
Источник
Статья посвящена особенностям течения антифосфолипидного синдрома у беременных и вариантам терапии
Беременность существенным образом влияет на иммунную систему матери: депрессия клеточного звена иммунитета, повышенная секреция иммуноглобулинов, снижение функции лимфоцитов вследствие экспрессии особых белков PSP (pregnancy-specific proteins). Все эти преобразования направлены на выживание плода. Процессы изменения цитокинового профиля Т-хелперов 2 типа являются доминирующими в поддержании «иммунотолерантности» при беременности и могут влиять на различные аутоиммунные заболевания. Существует ряд феноменов, с помощью которых можно увидеть влияние ревматической патологии на беременность, и наоборот. Процессы эти носят разнонаправленный характер: с одной стороны, может отмечаться как дебют системного аутоиммунного заболевания (САЗ), так и обострение существующей патологии (например, вспышка люпус-нефрита), с другой стороны, описаны многочисленные случаи ремиссии, индуцированной беременностью, у пациенток с ревматоидным артритом. Кроме того, аутоиммунная дисфункция, характерная для САЗ, наличие антифосфолипидных антител (АФА) могут привести к повышению риска выкидыша, гибели плода и преэклампсии. Трансплацентарный транспорт патологических макромолекул, особенно анти-Ro/La или SS-A, SS-B антител, напрямую влияет на плод и повышает вероятность развития неонатальной волчанки. Наконец, высокая иммуновоспалительная активность, поражение внутренних органов в рамках САЗ могут оказать существенное влияние на показатели материнской и фетальной смертности.
Беременность вызывает множество физиологических изменений в организме матери помимо дисфункции иммунной системы. Так, отмечается значительное увеличение объема циркулирующей крови (до 40–45%), что может усугубить течение заболеваний почек или сердечно-сосудистой системы. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается примерно на 50% при нормальном течении беременности, поэтому у пациентки с предшествующей протеинурией почти наверняка будет отмечаться некоторое увеличение количества белка в моче. В результате изменений коагуляционного звена гемостаза, активности тромбоцитов, фибринолиза, венозного стаза, компрессии сосудов беременной маткой, вынужденного постельного режима повышается вероятность тромботических осложнений. Отмечаются отек и кровоточивость десен, желудочно-пищеводный рефлюкс, значительные потери костной массы из-за беременности, лактации, а также возможного применения глюкокортикостероидов (ГКС). Таким образом, даже нормальная беременность может усугубить течение САЗ.
Физиологические или патологические изменения, в т. ч. вызванная беременностью гипертензия, могут также имитировать активность САЗ, что представляет собой определенные трудности при проведении дифференциального диагноза. Например, покраснение или гиперпигментацию лица легко спутать с центробежной скуловой сыпью по типу «бабочки». Ладонная эритема у беременных может выглядеть, как кожный васкулит. Физиологический лейкоцитоз, анемия и низкий уровень тромбоцитов вследствие гемодилюции, распространенной у беременных, могут имитировать гематологические проявления САЗ. В результате повышения уровня фибриногена, анемии может отмечаться ускорение скорости оседания эритроцитов, и данный параметр не может быть объективным маркером активности заболевания. Многие женщины предъявляют жалобы на диффузные артралгии, боли в мышцах и костях, особенно во время первой беременности. Гипертензия, протеинурия, почечная недостаточность и отеки, связанные с гестозом, могут имитировать различные заболевания или их обострение, включая волчаночный нефрит, острую склеродермическую нефропатию, рецидив васкулита, некротизирующего гломерулонефрита. HELLP-синдром – вариант преэклампсии, характеризующийся низким количеством тромбоцитов, повышенным уровнем печеночных ферментов, гемолизом, болью в животе, может имитировать системную красную волчанку (СКВ) или обострение системного васкулита. Наконец, эклампсию, которая включает в себя судорожный синдром или нарушение мозгового кровообращения, можно спутать с поражением центральной нервной системы при СКВ или нейроваскулитом.
Антифосфолипидный синдром
В начале 1950-х гг. антифосфолипидный синдром (АФС) был описан как вариант СКВ или волчаночноподобного синдрома. Однако очень скоро было установлено, что связь между гиперпродукцией АФА и тромботическими нарушениями наблюдается в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого-либо другого ведущего заболевания. Для определения этой новой нозологической формы был предложен термин «первичный антифосфолипидный синдром».
Разработка методов радиоиммунологического (1983) и иммуноферментного анализа для определения антител к кардиолипину способствовала расширению исследований, касающихся роли АФА при заболеваниях человека. Оказалось, что эти антитела являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. В 1986 г. G. Hughes et al. предложили обозначать этот симптомокомплекс как АФС. В 1994 г. на VI международном симпозиуме, посвященном изучению АФА, было предложено называть АФС синдромом Hughes – по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы.
В 2006 г. в Сиднее произошел последний пересмотр критериев этого заболевания. Несколько изменена была трактовка клинических проявлений, в лабораторные критерии добавлены антитела к бета-2 гликопротеину I (АБ2ГП) (табл. 1). На основе австралийских критериев в настоящее время строится практическая диагностика АФС.
Клинический спектр проявлений, которые связывают с АФС, достаточно широк: мигрень, артриты/артралгии, легочная гипертензия, livedo reticularis, язвы ног и др. Хотя большинство из них не были включены в итоговые критерии диагностики АФС от 2006 г., место этих феноменов активно обсуждается в литературе.
Потеря беременности является частым осложнением АФС в акушерской практике, кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что преэклампсия и эклампсия часто встречаются при сочетании АФС и СКВ. HELLP-синдром в сочетании с циркуляцией АКЛА протекает тяжелее и часто встречается во II, а не III триместре. Риск развития инфаркта печени у пациентов с HELLP-синдромом, ассоциированным с АКЛА, увеличивается в 30 раз по сравнению с таковым при серонегативном варианте HELLP-синдрома [2]. Кроме того, при АФС часто развиваются другие множественные тромботические осложнения, которые требуют более агрессивного лечения, чем у пациентов с традиционным течением HELLP-синдрома. Сама по себе беременность является фактором риска развития гиперкоагуляции, и при появлении АФС вероятность тромбозов у матери существенно увеличивается. В редких случаях во время беременности может формироваться катастрофический АФС: в проанализированных работах было выявлено 15 случаев, характерной особенностью которых явился тот факт, что почти половина пациенток до этого имела в анамнезе латентно протекающий АФС [3]. Пациентки могут иметь и другие гематологические осложнения АФС, такие как выраженная тромбоцитопения во II и III триместрах беременности.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с АФС у беременных, являются преждевременные роды и задержка внутриутробного развития. Преждевременные роды наиболее часто встречаются у пациенток, у которых есть сочетание АФС и СКВ, а заболеваемость колеблется от 10 до 40%. В одном исследовании авторы попытались определить причины неблагоприятных неонатальных исходов (преждевременные роды, задержка внутриутробного развития, низкая оценка по шкале Апгар). Такими факторами явились присутствие ВАК, АКЛА, АБ2ГП антител, наличие в анамнезе сосудистых тромбозов перед беременностью. При отсутствии этих факторов (даже при наличии предшествующего отягощенного акушерского анамнеза) отмечался более благоприятный неонатальный исход [4].
В редких случаях у плода или новорожденного формируются тромбозы вследствие трансплацентарного транспорта АФА. В таких случаях речь может идти о наличии неонатального АФС [5]. Риск тромбозов в данной когорте пациентов уменьшается вместе со снижением концентрации материнских АФА, однако в дальнейшем отмечаются затруднение обучаемости, снижение памяти и других когнитивных функций. В настоящее время существуют регистры (European registry to babies born to mothers with antiphospholipid syndromе) по наблюдению за отдаленными нейропсихическими последствиями неонатального АФС [6].
ВАК, по-видимому, является наиболее важным фактором риска неблагоприятного исхода беременности, в т. ч. ее потери. В настоящее время способы определения концентрации ВАК являются нестандартизованными в отличие от тестов, связанных с определением антикардиолипинов и бета-2 гликопротеина I. В настоящее время завершается многоцентровое проспективное наблюдательное исследование PROMISSE, основная цель которого – наблюдение за АФС-позитивными и СКВ-ассоциированными беременными женщинами. Недавний анализ промежуточных данных установил, что только уровень ВАК является единственным лабораторным маркером АФС, связанным с такими неблагоприятными исходами беременности, как интранатальная гибель плода, задержка внутриутробного развития и преждевременные роды [7]. С другой стороны, появляются данные о том, что только совокупность ВАК, АКЛА и АБ2ГП у конкретной пациентки является предиктором интранатальной гибели плода [8]. Эта информация несколько обнадеживает тех пациенток, которые имеют низкий или умеренный титр АКЛА, АБ2ГП. Для своевременной оценки риска тромбозов у пациенток с АФС необходимо проводить тщательный скрининг на наличие маркеров наследственной тромбофилии (гены фибринолиза: PAI-I, PLAT; гены тромбоцитарных рецепторов: ITGA2, ITGB3, Gplba; гены системы свертывания крови: Fl, F2, F5, F7), наличие гипергомоцистеинемии [8–10]. В последнее время появляются данные о взаимосвязи изменения уровня комплемента в сыворотке во время беременности и неблагоприятных исходов. Интерпретация этого феномена представляется весьма затруднительной: при эклампсии и первичном АФС возможно повышение титра, а при СКВ и вторичном АФС – гипокомплементемия. Комплемент является важным прогностическим фактором неблагоприятного исхода беременности и смертности в мышиной модели АФС [11], представляется вероятным, что активация системы комплемента играет такую же негативную роль и в человеческой популяции.
Рекомендации по ведению беременных женщин с АФС
Своевременное становление лечения акушерского АФС относится к 1980–1985 гг., когда пациентки с наличием АКЛА, ВАК и акушерскими неудачами стали получать ГКС (преднизолон) и ацетилсалициловую кислоту (АСК) в небольших дозах. Более того, дозу ГКС постепенно увеличивали вплоть до достижения ВАК или другими маркерами АФС приемлемых уровней. В 1990-х гг. исследования показали, что низкие дозы гепарина в сочетании с малыми дозами АСК оказались столь же эффективными, как ГКС, но с гораздо меньшим количеством побочных эффектов. На сегодняшний момент комбинация антитромбоцитарных препаратов и прямых антикоагулянтов является стандартной: дозировка низкомолекулярного гепарина (НМГ) обычно – 40 мг эноксапарина ежедневно, некоторые специалисты используют 30 мг 2 р./сут, доза для нефракционированного гепарина (НФГ) обычно – 5000 ЕД 2 р./сут [12].
Исследования показывают, что сочетание низких доз гепарина и низких доз АСК более эффективно, чем монотерапия АСК [13], с успешностью около 75% против 40%. Не получено принципиальных отличий между малыми и высокими дозами антикоагулянтов, а также НФГ и НМГ гепарина [14, 15]. Такой вид терапии относится к первой линии и является наиболее эффективным в плане профилактики потери беременности на ранних сроках [16].
Терапия второй линии включает в себя применение внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ). Некоторые эксперты на этом этапе рекомендуют увеличение дозы гепарина до общетерапевтических доз. В единственном контролируемом исследовании с использованием ВВИГ не было получено достоверного улучшения исходов беременности. Однако существует значительное количество неконтролируемых исследований, опубликованных клинических случаев с блестящим эффектом при комбинированном применении ВВИГ, низких доз АСК и НМГ. При дальнейшем повышении уровня АКЛА, ВАК с успехом может применяться плазмаферез. Наиболее перспективными методами лечения АФС в будущем являются ингибирование комплемента [11], а также применение средств генно-инженерной биологической терапии [17].
Лечение средними/высокими дозами ГКС в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение ГКС оправданно, только если АФС развивается на фоне какого-то заболевания (СКВ, болезни Шегрена и др.). Использование ГКС в этих случаях направлено на лечение не АФС, а основного заболевания.
В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия должна быть продолжена на срок от 6 до 8 нед. даже у пациенток без тромбозов в анамнезе.
Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим можно выделить следующие подгруппы:
1. Пациентки только с серологическими маркерами АФС (без предшествующей беременности, с одним эпизодом необъяснимого спонтанного аборта до 10 нед. гестации), без тромбозов в анамнезе.
Тактика ведения этой категории женщин заключается в применении малых доз АСК, которая назначается на весь период беременности и в течение 6 мес. после родоразрешения.
При наличии у беременных высокопозитивных АКЛА (более 65 ЕД GPL) целесообразно назначение НМГ. Риск развития тромботических осложнений высок не только во время беременности, но и в послеродовом периоде (в течение 6 мес. после родов). При родоразрешении естественным путем целесообразно возобновление лечения НМГ в послеродовом периоде. В случае проведения кесарева сечения введение НМГ отменяется за 2—3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов.
2. Пациентки с АФС без неплацентарных тромбозов в анамнезе и женщины с серологическими маркерами АФС и двумя или более необъяснимыми спонтанными абортами (до 10 нед. гестации) в анамнезе.
Тактика ведения данной категории беременных заключается в сочетанном применении малых доз АСК (50–150 мг/сут) с момента зачатия до родоразрешения и НФГ (эноксапарина и др.) или НФГ (5000–10 000 ЕД каждые 12 ч) с момента документированной беременности и до родов. Через 12 ч после родов необходимо возобновить лечение НМГ, НФГ (или варфарином).
Длительная терапия гепарином у беременных женщин может приводить к развитию остеопороза. Вследствие этого все беременные, получающие гепаринотерапию, обязательно должны принимать препараты кальция (1500 мг/сут) и витамина D3 (не менее 1000 МЕ/сут).
3. Пациентки с АФС и неплацентарными тромбозами в анамнезе (получавшие варфарин до беременности).
Необходимо до 6 нед. беременности отменить варфарин. В последующем беременная принимает АСК в низких дозах в сочетании с НФГ.
4. При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности применяют иммуноглобулин в/в 0,4 г/кг в течение 5 сут каждый месяц беременности.
Источник