Антифосфолипидный синдром и системная красная волчанка

11 апреля 2016г.

По определению ВОЗ (1993 г.) системная красная волчанка (СКВ) – хроническая прогрессирующая полисистемная болезнь неизвестной этиологии с различными клиническими и лабораторными проявлениями вариабельностью течения и прогноза. В основе, которой лежат иммунологические нарушения, приводящие к чрезмерной продукции аутоантител, часть из которых вызывает цитотоксическое повреждение, другие участвуют в формировании иммунных комплексов и развитии иммунного воспаления. Заболеваемость СКВ колеблется в пределах 4–250 случаев на 100000 населения; приблизительно 90% всех больных составляют женщины [1,2]. СКВ наиболее часто развивается в репродуктивном возрасте, при этом во время беременности и в послеродовом периоде значительно возрастает риск обострения. Соотношение женщин и мужчин, страдающих СКВ, в среднем приближается к 6:1, а в постпубертатном периоде достигает 10:1. У лиц младше 15 и старше 65 лет половые различия в заболеваемости СКВ существенно меньше. Заболевание у мужчин дебютирует в более старшем возрасте. Средний возраст начала СКВ у мужчин, по данным Hochberg M., составлял 40,4 года против 31,8 лет у женщин. Отдельные авторы считают, что пик заболеваемости СКВ у мужчин приходится на возрастную группу 50–59 лет [1,2].

В связи с тем, что СКВ остается одной из наиболее тяжелых форм диффузных болезней соединительной ткани, существенно влияющей на качество и продолжительность жизни, целью нашей работы явилось, изучение частоты встречаемости заболеваний внутренних органов у больных СКВ. В основу нашей работы положены результаты ведения регистра больных СКВ в Воронежском регионе (Черных Т. М., 2000г.), который в настоящее время включает базу данных на 325 пациентов [2,5].

Проблема полового диморфизма сохраняет свою актуальность в рамках еще одного направления исследований в ревматологии – антифосфолипидного синдрома (АФС). Своеобразной моделью для изучения взаимосвязи аутоиммунитета и атеросклероза является иммунно-обусловленная тромбофелия, известная как антифосфолипидный синдром (АФС), к основным проявлениям которого относят венозные и артериальные тромбозы, тромбоцитопеиию, привычное невынашивание беременности, а также поражение центральной нервной системы и сосудов. Серологическими маркерами АФС являются антифосфолипидные антитела (аФЛ), представленные антителами, обусловливающими ложноположительную реакцию Вассермана (ЛПРВ), волчаночным антикоагулянтом (ВА) и антителами к кардиолипнну (аКЛ). АФС может быть первичным (ПАФС) или развиваться в рамках других ревматических заболеваний (РЗ), чаще системной красной волчанки (СКВ). Еще в ранних исследованиях был описан бимодальный характер смертности при СКВ – “ранняя” наиболее часто связана с активностью заболевания и присоединением вторичной инфекции, в то время как по мере увеличения продолжительности болезни одно из первых мест (примерно у трети пациентов) в структуре летальности занимает сердечно-сосудистая патология, обусловленная атеросклерозом и тромботическими осложнениями [3,5]. По данным проспективных исследований примерно у 10% пациентов с СКВ наблюдаются клинические проявления атеросклероза (стенокардия, инфаркт миокарда, поражение мозговых и периферических артерий), а на аутопсии атеросклероз выявляется более чем у половины пациентов. Субклинические формы заболевания (наличие бессимптомных атеросклеротических бляшек) регистрируются у 35-40% больных [3,4]. В недавних исследованиях было показано, что относительный риск развития атеросклероза при СКВ составляет 4,8 (по выявлению атеросклеротических бляшек в сонных артериях с помощью ультразвукового исследования) и (при изучении содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой компьютерной томографии) [4,2].

Как и другие аутоиммунные ревматические болезни, АФС чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1). Частота первичного и вторичного АФС почти одинакова. Заболевание обычно дебютирует в среднем возрасте (около 35 лет), но может встречаться и позже. По данным Cervera R. и соавт., у 13% больных симптомы АФС появились в возрасте старше 50 лет. Для АФС, развившегося в пожилом возрасте, характерно преобладание мужчин, нередкое развитие инсульта и ишемической болезни сердца и низкая частота сетчатого ливедо [3,5].

В исследование включены 325 пациентов, из них 225 по данным персонифицированного регистра больных СКВ (разработанного в период 1989 – 2001 Т.М. Черных), и 100 пациентов наблюдавшихся в период 2003 – 2006 гг.: 57 больных с СКВ без АФС и 43 больных СКВ с АФС. Помимо тщательного клинического обследования пациентам проводилась электрокардиография, эхокардиография. Серологическими маркерами АФС были антикардиолипиновые антитела и волчаночный антикоагулянт. Статистическая обработка материала производилась пакетом Statistica 6.0 [3,4].

Критериям АФС соответствовали 38,7% больных. Сравнительный анализ групп больных в зависимости от наличия или отсутствия АФС выявил определенные закономерности. Тромбозы встречались только у больных с АФС: в 48,3% случаях – венозной и в 24,1% случаев – артериальной локализации с преобладанием тромбозов коронарных артерий. Частота тромбоцитопении (37,9%) была значительно выше у больных с АФС по сравнению с больными без АФС (2,2%), при этом в группе без АФС тромбоцитопения регистрировалась на фоне активности основного заболевания. Частота таких симптомов, как мигрень, судорожные припадки, хорея, поражение клапанного аппарата сердца и легочная гипертензия, у мужчин с АФС значительно превышала таковую у больных без АФС [3,4].

Полученные данные позволили сделать вывод, что у мужчин, страдающих СКВ, АФС является частым клинико–лабораторных симптомокомплексом, может наблюдаться в дебюте заболевания и характеризуется относительно высокой частотой коронарного тромбоза.

Что касается патологии сердечно-сосудистой системы, то по данным проспективных исследований, примерно у 10% больных СКВ наблюдаются клинические проявления атеросклероза: стенокардия, инфаркт миокарда, поражение мозговых или периферических артерий, а при аутотопсии атеросклероз выявляют более чем у половины пациентов [3,4].

По нашим данным частота различных пороков сердца при СКВ с АФС была достоверно выше (p

Таким образом, больные с СКВ особенно в сочетании с АФС представляют собой группу высокого риска в отношении развития атеросклероза и различными структурными изменениями клапанов сердца и регургитацией на них. И не смотря на то, что прогноз больных за последние несколько десятилетий значительно улучшился за счет ранней постановки диагноза, разумного использования иммуносупрессивных препаратов и доступности новых методов лечения при органном повреждении. Однако СКВ продолжает сохранять репутацию непредсказуемого и нередко фатального заболевания.

Список литературы

1. Ревматология. Учебное пособие / Под ред. Н.А. Шостак. – «Гэотар-Медиа», 2012

2. Социальная значимость ревматических болезней по данным регионального мониторинга. Черных Т.М. Научно-практическая ревматология. 2004. № 2. С. 102.

3. Факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов системной красной волчанкой. Черных Т.М., Карпенко Ю.Ю. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2008. Т. 7.№ 3. С. 592-595.

4. Региональный регистр больных системной красной волчанкой. Черных Т.М., Карпенко Ю.Ю. Научно- практическая ревматология. 2006. № 2. С. 120a-120.

5. Персонифицированный регистр больных системной красной волчанкой. Черных Т.М. Научно-практическая ревматология. 2002. № 2. С. 108.

Источник

Что это такое?

При некоторых заболеваниях системная красная волчанка[в 70% случаев], системная склеродермия, ревматоидный артрит, злокачественные опухоли, хронические инфекции и др.) вырабатываются антитела, способные атаковать фосфолипиды – компоненты клеточных мембран. Прикрепляясь к стенкам сосудов, тромбоцитам, непосредственно вступая в реакции свертывания крови, такие антитела к фосфолипидам приводят к развитию тромбозов.

Кроме того, некоторые ученые считают, что возможно непосредственное «токсическое» воздействие этой группы антител на ткани организма. Комплекс проявляющихся при этом симптомов получил название антифосфолипидного синдрома (АФС), а в 1994 году на международном симпозиуме по антителам к фосфолипидам было предложено называть АФС синдромом Hughes (Хьюза ) – по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы.

Антител к фосфолипидам существует великое множество: антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, b2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антитела, антитела к факторам свертывания крови, антитела к веществам, наоборот, препятствующим этому процессу и многие, многие другие. На практике обычно чаще всего определяются первые два — антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт.

Как проявляется?

Клиническая картина при антифосфолипидном синдроме может быть самой разной и будет зависеть от:

размера пораженных сосудов (мелкие, средние, крупные);
скорости закупорки сосуда (медленное закрытие его просвета тромбом, который в нем вырос, или быстрое — оторвавшимся тромбом, который «мигрировал» в этот сосуд из другого);
их функционального назначения (артерии или вены);
местонахождения (мозг, легкие, сердце, кожа, почки, печень).

Если тромбируются мелкие сосуды, это приводит к относительно легким нарушениям функции органа. Так, при закупорке мелких веточек коронарных артерий в сердце происходит нарушение способности отдельных участков сердечной мышцы сокращаться, в то время как закрытие просвета основного ствола коронарной артерии вызовет развитие инфаркта миокарда.

При тромбозе симптомы чаще появляются незаметно, исподволь, нарушение функции органа нарастает постепенно, имитируя какое-либо хроническое заболевание (цирроз печени, болезнь Альцгеймера). Закупорка сосуда оторвавшимся тромбом, напротив, приведет к развитию «катастрофических нарушений» функций органа. Так, тромбэмболия легочной артерии проявляется приступами удушья, болями в грудной клетке, кашлем, в большинстве случаев она приводит к смерти.

Антифосфолипидный синдром может имитировать самые разные заболевания, но на некоторые симптомы стоит обратить отдельное внимание.

Довольно часто при антифосфолипидном синдроме встречаются сетчатое ливедо (кружевная, тоненькая сеточка сосудов на поверхности кожи, которая становится лучше видна на холоде), хронические язвы голени, трудно поддающиеся лечению, периферическая гангрена (омертвение кожи или даже отдельных пальцев рук или ног).

У мужчин чаще, чем у женщин, проявлением антифосфолипидного синдрома может быть инфаркт миокарда.

У женщин — это чаще нарушения мозгового кровообращения (инсульт, особенно до 40 лет, головные боли, напоминающие мигрень).

Поражение сосудов печени может привести к увеличению ее размеров, асциту (накопление жидкости в брюшной полости), повышению концентрации печеночных ферментов (аспартат— и аланинаминотрансферразы) в крови, Если поражены сосуды почек, развивается артериальная гипертензия (в этом отношении требуют особого внимания люди, у которых давление, особенно нижнее, высокое, часто меняется в течение дня).

При тромбозе артерий плаценты может наступить внутриутробная гибель плода или преждевременные роды. Именно с антифосфолипидным синдромом связано то, что женщины, больные системной красной волчанкой, не могут «сохранить» свою беременность, которая часто заканчивается выкидышем.

Как заподозрить?

Наличие антифосфолипидного синдрома можно заподозрить в следующих случаях:

Если человек болеет системной красной волчанкой (частота развития антифосфолипидного синдрома при данном заболевании чрезвычайно высока).
Если у человека в возрасте до 40 лет обнаруживаются признаки тромбоза каких-либо сосудов.
Если тромбируются сосуды, для которых это не очень характерно, например, сосуды, кровоснабжающие кишечник. Их закупорка приводит к «брюшной жабе». Такое красочное название этого заболевания возникло по аналогии со стенокардией — «грудной жабой». «Брюшная жаба» характеризуется появлением давящих, сжимающих болей в животе, возникающих после обильного приема пищи. Чем больше человек съел, тем больше нужно крови пищеварительному тракту, чтобы переварить еду. Если просвет сосудов сужен тромбом, то крови к органам брюшной полости поступает недостаточно, им не хватает кислорода, в них накапливаются продукты обмена веществ – появляется боль.
Если в крови снижено количество тромбоцитов и при этом нет какой-либо гематологической болезни.
Если у женщины было 2 и более выкидыша, и гинекологи не могут точно определить их причину.
Если возник инфаркт миокарда у человека моложе 40 лет.

Лечение

Прежде всего, антифосфолипидный синдром лечится только под контролем врача-ревматолога.

Если антифосфолипидный синдром развился на фоне аутоиммунного заболевания (например, системной красной волчанки), нужно лечить это заболевание, стараясь снизить его активность. Если удастся этого добиться, в сыворотке крови будет снижаться количество антител к фосфолипидам. Чем ниже их содержание в крови, тем меньше вероятность тромбоза. Поэтому больному так важно принимать назначенную врачом базисную терапию (глюкокортикоиды, цитостатики).

При очень высоком титре (количестве, концентрации) антител может встать вопрос о проведении плазмафереза (очистки крови).

Возможно, врач назначит какие-либо препараты, которые будут снижать вероятность тромбоза, воздействуя непосредственно на свертывающую систему крови. Для их назначения нужны строгие показания: польза должна значительно превышать побочные эффекты. Противопоказаниями к приему этих препаратов являются беременность (могут вызывать нарушение развития нервной системы у плода) и язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта. Следует взвесить все «за» и «против», если у больного имеются поражения печени или почек.

Антималярийные препараты (например, гидроксихлорохин) сочетают в себе противовоспалительное действие со способность подавлять агрегацию (слипание) тромбоцитов, что также способствует предотвращению развития тромбозов.

Женщинам с антифосфолипидным синдромом следует повременить с беременностью до нормализации лабораторных показателей. Если синдром развился уже после зачатия, то следует подумать над введением иммуноглобулина или небольших доз гепарина.

Прогноз во многом будет зависеть от своевременности начатого лечения и дисциплинированности больного.

Источник

Юсупов Ф.А.
Кафедра неврологии, психиатрии и наркологии медицинского факультета Ошского
государственного университета, г. Ош, Кыргызская Республика

В последние годы внимание исследователей привлечено к
изучению роли антител к фосфолипидам (АФЛ) в развитии тромботических нарушений и
сосудистой патологии при системной красной волчанке (СКВ). АФЛ рассматриваются
как гетерогенная популяция антител, реагирующих с кардиолипином и другими
отрицательно заряженными фосфолипидами, обладающими активностью волчаночного
антиноагулянта (ВА) или обусловливающими развитие ложноположительной реакции
Вассермана (ЛПРВ) [1]. Убедительно показано, что продукция АФЛ ассоциируется с
развитием достаточного очерченного симптомокомплекса, получившего название
антифосфолипидного синдрома (АФС), одним из проявлений которого является
поражение центральной нервной системы. (ЦНС) [6, 8].

Спектр неврологических нарушений, связанных с продукцией АФЛ,
весьма широк и включает нарушение мозгового кровообращения (НМК), хорею,
судорожной синдром, мигрень, нарушения зрения, психоз, поперечный миелит,
синдром Гийена–Барре [8]. К настоящему времени в литературе накоплено много
данных, подтверждающих наличие такой связи при СКВ. Однако большинство работ
посвящено описанию отдельных клинических наблюдений или наличие АФЛ
исследовалось в общей популяции больных СКВ, что не позволяет составить
представление об истинной частоте и спектре неврологических нарушений,
ассоциирующихся с выявлением этих антител.

Целью настоящего исследования явилось выявить
взаимосвязь поражения ЦНС у больных СКВ с уровнем кардиолипинзависимой
β-клеточной активации (CLBA) и наличием других признаков антифосфолипидного
синдрома.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 52 больных СКВ (49
женщин 3 мужчин в возрасте от 16 до 36 лет). У 2 больных имело место острое, у
17 – подострое и у 36 – хроническое течение болезни. I–ю степень активности
патологического процесса мы наблюдали у 9 больных, II-ю – у 30 и III-ю – у 13
пациентов.

При постановке диагноза пользовались критериями АРА, а
степень активности, особенности развития и характер течения, определяли в
соответствии с классификацией СКВ, предложенной В.А. Насоновой [5]

Определение CLBA кардиолипинзависимой β-клеточной активации
проводили разработанным нами методом [3], основанным на количественном изучении
Ig-синтезирующей функции лимфоцитов в присутствии кардиолипина (опыт) и без него
(контроль), предварительно определив CLBA у практически здоровых лиц. С этой
целью исследовали 20 здоровых лиц из числа студентов и доноров. Установив
среднее значение CLBA в группах здоровых, вычисляли нормальные показатели CLBA,
для чего находили максимальное значение доверительного интервала по формуле:
dmax = M ± ∆m, при Р< 0,001. Исходя из этого, значение показателя CLBA 2,3 усл.
ед. принято за верхнюю границу нормы. Отсюда положительным результатом CLBA
считали значение показателя превышающего 2,3 усл. ед.

Статистическую обработку полученных данных проводили
на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ с выведением
критерия t-Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение.

В ходе работы исследуемые больные были разделены на 2
большие группы, первую из которых в количестве 33 человек составили больные СКВ
с клиническими признаками поражения ЦНС. Группу сравнения составили 19 больных
СКВ без клинических признаков церебральной патологии.

Наиболее частыми проявлениями поражения ЦНС у больных
СКВ были неврастенический синдром, который наблюдался у 22 наших больных, причем
11 из них неврастенический синдром сочетался с рассеянной симптоматикой
церебрального поражения.

Нарушение мозгового кровообращения имело место у 11
больных, полинейропатия – у 6. У двух больных наблюдались различные психические
расстройства. Нередким неврологическим проявлением СКВ являлась мигрень, которая
была диагностирована у 5 больных. Из более редких форм неврологической патологии
при СКВ мы наблюдали поперечный миелит, хорею и эпилептический синдром – по 1
случаю.

В таблице №1 представлены признаки АФС у больных СКВ.

Таблица №1. Проявления антифосфолипидного синдрома у больных
СКВ.

№ Признак 1гр. r =33 2 гр. r =19 Р Абс % Абс %

Венозный тромбоз

21,2

5,2

0,04

Артериальный тромбоз

15,1

5,2

Акушерская патология

12,1

5,2

Тромбоцитопения

21,2

10,5

ЛПРВ

15,1

10,5

Сетчатое ливедо

60,6

42,0

Порок сердца

9,0

5,2

Как следует из таблицы №1, у больных СКВ с церебральной
симптоматикой достоверно чаще встречались венозные тромбозы (р<0,05).

Акушерская
патология, артериальные тромбозы, сетчатое ливедо, тромбоцитопения, ЛПРВ так же
чаще наблюдались в этой группе по сравнению с больными СКВ без клинических
признаков поражения ЦНС.

В таблице №2 суммированы данные о выявлении различных
проявлений АФС у больных СКВ в зависимости от наличия или отсутствия у них
церебральной патологии и CLBA.

Таблица №2. Проявления АФС у больных СКВ в зависимости от
наличия или отсутствия церебральной патологии и CLBA

Признак

ЦНС+
CLBA+
n=16
абс %

ЦНС+
CLBA-
n=17
абс %

ЦНС-
CLBA+
n=6
абс %

ЦНС-
CLBA-
n=13
абс %

Венозный тромбоз

6 37,5

2 11,7

1 16,6

–

Артериальный тромбоз в т.ч.НМК

5 31,2*

–

1 16,6

–

Акушерская патология

2 12,5

2 11,7

1 16,6

–

Сетчатое ливедо

11 68,7

7 41,1

3 50,0

3 23,0

Трамбоцитопения

6 37,5

2 11,7

1 16,6

2 15,3

Л П Р В

5 31.2

–

1 16,6

1 7,6

Порок сердца

3 18,7

–

1 16,6

1 7,6

Примечание: * р 1-2< 0,04

Как следует из таблицы № 2, у больных с церебральной
патологией, положительных CLBA достоверно чаще встречались артериальные тромбозы
(в том числе НМК) и ЛПРВ.

В результате проведенного нами клинико-лабораторного
анализа среди больных СКВ с церебральной патологией было выделено 14 человек с
АФС.

Неврологическая патология была следующей: 10 человек перенесли ОНМК; у
одной больной имели место эпилептические припадки. Полинейропатия наблюдалась у
1 больной в сочетании с поражением глазодвигательного нерва. У другой больной
патология нервной системы представлена неврастеническим синдромом с
мигренеподобными головными болями и явлениями вегето-сосудистой дистонии.
Тромбозы глубоких вен голеней были выявлены у 8 больных, тромбоз мелких ветвей
легочной артерии – у одной больной. Привычное невынашивание беременности имело
место у 5 больных. СЛ выявлено – у 13, синдром Рейно – у 7, дигитальные
капилляриты – у 4 больных, трофическая язва в двух случаях, порок сердца – у 5
больных, недостаточность митрального клапана (3 человека) и комбинированный
митрально-аортальный порок (2-е больных). ЛПРВ и тромбоцитопения выявлены у 8 и
7 больных соответственно.

Заключение.

В заключение следует отметить, что изучение CLBA в
развитии цереброваскулярный расстройств при СКВ представляет значительный
научный интерес, поскольку в настоящее время не существует иммунологических
маркеров поражения ЦНС при СКВ, а известные иммунологические показатели,
характеризующие активность СКВ в целом, не отражают активности церебральной
патологии при этом заболевании.

Образование и уровень CLBA при СКВ в ряде случаев
ассоциируется с развитием АФС, при этом наиболее тяжелые формы поражения ЦНС (ОНМК,
эпилептический синдром, хореический гиперкинез, полинейропатия) наблюдаются у
больных СКВ с АФС.

Литература:

Иванова М.М., Близнюк О.И., Щекутьев Г.А. Диагностика поражения центральной нервной системы при системной красной волчанке. //Ревматология. 1991 №4 с.6-9.

Мамасаидов А.Т. //Гиперактивность Т- и В-лимфоцитов при воспалениях РЗ. Журнал Мед. вестник. 1998 №2.

Мамасаидов А.Т., Юсупов Ф.А. Взаимосвязь показателей В-клеточной активации и клинических проявлений неврологических осложнений при ревматоидном артрите // Наука и новые технологии 2001 №3.

Насонова В.А. Справочник по ревматологии. М. «Медицина», 1995. 270с.

Насонова В.А., Астапенко М.Г. //Клиническая ревматология – М. “Медицина”, 1989. 320 с.

Травкина И.В., Иванова М.М., Антитела к фосфолипидамам при системной красной волчанке с поражениям центральной нервной системы. //Вестник дерматовенерол. 1992 №11-12. С. 19-21.

Gharavi A.E. Antiphospholipid cofactor. Stroke 1992; 23: Suppl 1: 7-10.

Lie J.T. Vasculopathy in the antiphospholipid syndrome: trombosis or vasculitis or both? J Rheumatol 1991; 22:750-753.

Авторы:

1. Юсупов Фуркат Абдулахатович.
Адрес: город Ош, 714000, Ошская областная объединенная клиническая больница,
отделение неврологии.
Тел.: (3222) 5-74-87; e-mail: GSAl@rambler.ru

Источник