Атипичный гемолитико уремический синдром википедия

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это редкое, системное, угрожающее жизни заболевание с неблагоприятным прогнозом.[1][2][3][4] Основу аГУС, который поражает как детей, так и взрослых, составляет тромботическая микроангиопатия (TMA).[4][5] При ТМА происходит образование тромбов в мелких кровеносных сосудах (сосуды микроциркуляторного русла) различных органов, что приводит к поражению последних , в результате внезапного или постепенного прогрессирования которого развивается полиорганная недостаточность.[1][3][4] Причиной аГУС в большинстве случаев является хроническая (постоянная) неконтролируемая активация системы комплемента, части иммунной системы организма, действие которой в норме направлено на уничтожение возбудителей инфекций и удаление иммунных комплексов и отмерших клеток.[4][5][6][7][8] Разрушительное действие системы комплемента на собственные ткани организма предотвращают особые белки, в норме регулирующие процессы активации комплемента. Однако при аГУС эта регуляция нарушается – главным образом вследствие мутаций в генах белков-регуляторов комплемента, что обусловливает нарушения их функций.[6][8] Сбои в действии контролирующих механизмов приводят к чрезмерной активации системы комплемента, которая начинает атаковать собственные ткани организма.[7][8] Быстрая диагностика и раннее начало адекватной терапии улучшают прогноз заболевания и снижают риск развития жизнеугрожающих осложнений ТМА, в том числе терминальной почечной недостаточности, инсульта или острого инфаркта миокарда.[4][9][10][11]

Классификация

аГУС – это одна из форм ГУС (гемолитико-уремического синдрома). В структуре ГУС у детей на долю аГУС приходится 5-10% случаев, в то время как у взрослых большинство случаев ГУС представляют собой аГУС[12].В большинстве случаев ГУС у детей вызван инфицированием бактериями Escherichia coli, продуцирующими шига-токсин. Индуцированная инфекцией форма болезни в современной классификации называется STEC-ГУС.[12] Ранее она носила название Д+ ГУС, т.е. ГУС, связанный с диареей, в противоположность (Д-ГУС), т.е. не ассоциированому с диареей или атипичному (аГУС). Сегодня эту терминологию следует считать устаревшей,[13], поскольку у 30% пациентов с аГУС заболевание начинается с диареи .[12]

Эпидемиология

аГУС классифицируют на спорадический или семейный,[2][14] его распространенность не зависит от расы, пола и географического положения.[12] Как и у всех редких заболеваний, данные по заболеваемости аГУС ограничены. Европейский реестр, в котором зарегистрированы 167 пациентов детского возраста, приводит данные о 3,3 случаях на миллион детей и более низкой распространенности у взрослых.[15][16] Недавно проведенное исследование 214 пациентов с аГУС выявило сходные данные по заболеваемости у детей (41,6%) и взрослых (58,4%).[17] По данным сайта Orphanet (портал, посвященный редким заболеваниям и орфанным препаратам), распространенность аГУС составляет от 1 до 9 на миллион человек.[18]

Патогенез

Основным механизмом развития аГУС является хроническая неконтролируемая активация системы комплемента, приводящая к повреждению эндотелия сосудов, и, вследствие этого, повреждению органов.[5][6] В норме система комплемента атакует и разрушает патогены, например бактерии, вирусы и измененные клетки организма, и удаляет клеточные обломки.[7][8][19] Существует 3 различных пути активации комплемента: классического, лектинового и альтернативного.[8] В первых 2 путях активация комплемента происходит только в результате связывания с иммунными комплексами или особыми микроорганизмами, соответственно, а альтернативный путь активен постоянно, что приводит к непрерывному образованию мембраноатакующего комплекса (МАК), вызывающего лизис клеток.[19] Чтобы избежать комплемент-опосредованного повреждения здоровых тканей и органов, организму важно жестко регулировать систему комплемента, что осуществляется с помощью белков регуляции комплемента[14]. Генетические изменения белков регуляции комплемента (таких, как CFH, CFB, CFI, MCP и тромбомодулин) вследствие мутаций в генах, кодирующих синтез этих белков, нарушают хрупкое равновесие альтернативного пути активации комплемента при аГУС.[6][20][21][22] Возникающая в результате постоянная неконтролируемая активация комплемента приводит к непрерывному повреждению клеток эндотелия (клетки, выстилающие внутреннюю поверхность кровеносных сосудов),[4][9][20][21] что сопровождется постоянной активацией тромбоцитов и белых кровяных телец, индуцируя процессы микротромбообразования и воспаления в сосудистом русле жизненно важных органов и, следовательно, их ишемию, приводящую к необратимому поражению, полиорганной недостаточности и даже смерти.[23][24]

Клиническая картина

аГУС часто начинается с неспецифических симптомов: недомогания и утомляемости.[12] У подавляющего большинства пациентов наблюдается поражение почек, включая терминальную почечную недостаточность (ТПН).[6] При этом, наряду с повышением креатинина крови,[25][26][27] снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ),[4][26] могут отмечаться и другие симптомы: снижение диуреза, отеки,[5] тяжелая или злокачественная артериальная гипертензия,[5]протеинурия.[25]
Кроме почек, также могут страдать другие системы организма:
• У трети пациентов развивается внепочечный тромбоз.[28]
• Неврологические нарушения: около половины пациентов имеют признаки поражения головного мозга:[29]спутанность сознания[30], инсульта,[29][30]судороги,[29][30]кому[29][31] и энцефалопатию[5]
• Поражение сердечно-сосудистой системы: у 43% пациентов с аГУС отмечаются признаки поражения сердца и сосудов, включая кардиомиопатию с развитием сердечной недостаточности;[25][32] инфаркт миокарда,[11][32] высокое артериальное давление (артериальная гипертензия [1][25][32] и диффузную васкулопатию.[6]
• Поражение желудочно-кишечного тракта: у 37% пациентов имеются симптомы со стороны ЖКТ:[3] боль в животе,[10] рвота [33] или диарея.[13] В наиболее тяжелых случаях отмечаются признаки панкреатита,[33]гастроэнтерита,[5]Колит,[10]некроза печени [5]
• Осложнения со стороны зрения: поражение сосудов глаза.[34]
• Поражения кожи :[35] изъязвления, петехиальная сыпь.[36]
• Легочные осложнения[11]
Триггерами аГУС могут быть различные состояния, которые сопровождаются дополнительной активацией системы комплемента и, следовательно, высоким риском развитияТМА.[5][16][36][37]
• Диарея / гастроэнтерит
• Инфекции верхних дыхательных путей
• Беременность и роды
• Злокачественная артериальная гипертензия
• Трансплантация почки и костного мозга
• Гломерулопатия
• Системные заболевания, например, системная красная волчанка (СКВ) и склеродермия
• Злокачественные новообразования

Прогноз

В отдаленной перспективе прогноз при аГУС неблагоприятный.[20] До 79% пациентов с аГУС умирают или получают необратимое повреждение почек (развитие терминальной почечной недостаточности) в течение 3 лет от начала заболевания при применении только поддерживающей терапии.[5]Трансплантация почки при ТПН пациентам с аГУС ранее проводилась редко из-за высокой частоты отторжения трансплантата, достигающей 90% при некоторых видах мутаций. Возможно также развитие аГУС в трансплантате de novo.[14] В связи с этим большинство пациентов с аГУС, достигших ТПН, получают лечение диализом, что сопряжено с ухудшением прогноза.[38][39] Предпринимаются попытки комбинированной трансплантации печени и почки при аГУС, хотя эта сложная процедура сопровождается высоким уровнем смертности (1 из 2 случаев).[40]

Диагностика

аГУС манифестирует клиническими признаками ТМА (тромбоцитопения, микроангиопатический гемолиз и симптомы нарушения функции органов, в первую очередь, острое почечное повреждение).[4] Поскольку аГУС – не единственное заболевание, вызывающее системную ТМА, исключительно важно провести дифференциальную диагностику. К другим основным причинам ТМА относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром, вызванный Escherichia coli, продуцирующей шига-токсин (STEC-ГУС).[4][41][42]
После подтверждения TMA с помощью с помощью диагностических тестов, выявляющих тромбоцитопению, микроангиопатический гемолиз и показатели нарушения функции органов, чрезвычайно важно провести дифференциальную диагностику с целью выявления основного заболевания. Анализ на активность ADAMTS-13 может разграничить ТТП и аГУС, а анализ на шига-токсин может выявить STEC-ГУС:[4]
• Активность ADAMTS-13, равная 5% или менее, подтверждает диагноз ТТП.
• Положительный анализ на шига-токсин в крови или кале подтверждает диагноз STEC-ГУС.
• Активность ADAMTS-13 более 5% и отсутствие шига-токсина в анализе кала повышает вероятность подтверждения диагноза аГУС.
При отсутствии результатов анализа на ADAMTS-13 уровень креатинина сыворотки (SCr) и количество тромбоцитов у пациентов с TMA могут служить предиктором активности ADAMTS-13.[43] Уровень креатинина сыворотки выше 150-200 мкмоль/л (более 1,7-2,3 мг/дл) или количество тромбоцитов выше 30 000/мм3 практически исключает диагноз тяжелой недостаточности ADAMTS-13 и, следовательно, ТТП.[43]
Хотя аГУС – это генетическое заболевание, у 30-50% пациентов генетическую мутацию выявить не удается.[1][4][5][44] Поэтому генетический анализ представляется ненадежным методом диагностики заболевания.[1][4] Не каждая известная генетическая мутация имеет прогностическое значение.[4] Последнее соображение, в сочетании с ограниченной доступностью генетического анализа из-за его высокой стоимости и длительного ожидания результатов, позволяет заключить, что для первоначальной диагностики и выбора тактики лечения аГУС генетический анализ не является необходимым.[4][45]

Лечение

Плазмообмен / инфузии плазмы (ПО/ИП)

Хотя ПО/ИП широко применяется, не существует статистически достоверных контролируемых исследований безопасности и эффективности этого метода при аГУС.[46] У некоторых пациентов отмечалось улучшение гематологических показателей,[4] у других нарушения регуляции комплемента и ТМА сохранялись, несмотря на плазмозамещающую терапию.[45][47] Это может объясняться тем, что ПО/ИП недостаточно для удаления мутантных факторов комплемента или восполнения недостающих факторов,[9][38] что приводит к неполному клиническому ответу.[4][48]
Американское общество афереза присвоило рекомендации по применению плазмозамещающей терапии при лечении аГУС категорию доказательности 2C/слабая в связи с «низким» и «очень низким» качеством доказательств в пользу её применения.[49]

Постоянный диализ

Пациентам с аГУС при развитии ТПН, как правило, начинается диализная терапия, при которой 5-летняя выживаемость составляет 50%.[50] Поскольку у пациентов с аГУС на диализе сохраняется системная и неконтролируемая активация комплемента,[34] активность комплемента у них выше, чем у диализных пациентов, получающих этот вид лечения в связи с другими заболеваниями.[51] В связи с этим у пациентов с аГУС, находящихся на диализе, сохраняется риск внепочечной ТМА.[34][51][52][53][54][55][56]

Трансплантация

Хотя больным аГУС выполняется трансплантация почки, она не влияет на неконтролируемую активацию комплемента, которая приводит к прогрессирующей системной ТМА.[45] В зависимости от генетической мутации до 90% пациентов с аГУС переносят рецидив заболевания после трансплантации почки.[13][45] Продолжающаяся после пересадки почки неконтролируемая активация комплемента приводит к отторжению трансплантата, которое у большинства пациентов не удается предотвратить с помощью плазмозамещающей терапии.[6][57] Комбинированная трансплантация печени и почки возможна только у очень малого числа пациентов из-за ограниченного количества донорских органов. Кроме того, воспаление и ТМА развиваются в других органах, обусловливая высокий риск неблагоприятного исхода, который многим врачам и пациентам представляется чрезмерным.[5][6]

Экулизумаб

Экулизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает C5 компонент комплемента, отвечающий за активацию мембраноатакующего комплекса (МАК),[9][58] и таким образом подавляет неконтролируемую активность терминального комплекса комплемента.[58] В России, как и в Европе, на сегодняшний день Экулизумаб является единственным ингибитором активности комплемента, одобренным для лечения аГУС у детей и взрослых.

Литература

[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][37][36][38][39][40][41][42][59][43][44][45][46][60][47][48][49][50][51][52][53][54][55][56][57][58]

Примечания

Эта страница в последний раз была отредактирована 23 октября 2020 в 08:57.