Аутовоспалительный синдром что это такое

Синдром Макла — Уэльса (MWS) (иначе холодовой аутовоспалительный синдром) — это мутация в гене CIAS1 с развитием холодового аутовоспалительного синдрома. Является редким аутовоспалительным заболеванием наследственного характера (к 1998 году было описано не более 100 случаев[2]). Преимущественно этническая распространённость — народы Северной Европы. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Генетическая основа — мутация гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й хромосомы (1q44) и кодирующего белка криопирина (пурин-подобный белок преимущественно экспрессирующийся в лейкоцитах периферической крови)[3]. Данный белок является основной образуемого в клетке супрамолекулярного комплекса, называемого инфламмасомой, выполняющего функцию превращения pro-IL-1β (одного из основных провоспалительных цитокинов) в активную форму, а также принимающего участие в выполнении программы апоптоза. Холодовой аутовоспалительный синдром тесно связан с двумя другими синдромами: семейной холодовой крапивницы и мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста — фактически, все связаны с мутациями гена. В целом Синдром Макла — Уэльса относится к группе криопирин-связанных периодических синдромов (англ.)русск. (CAPS)[4].

Предположительный патогенез[править | править код]

Мутация в гене CIAS1 приводит к увеличению активности белка криопирин. Этот белок отвечает за реакцию организма на повреждение или инфекцию. В это время химическое вещество интерлейкин 1β вырабатывают иммунные клетки макрофаги. Это химическое вещество взаимодействует с рецептором на поверхности других клеток иммунной системы, они дают симптомы воспаления, такие как лихорадка, артрит и недомогание. Во время болезни, повышение активности криопирина приводит к увеличению интерлейкина 1β. Это приводит к воспалению во всём теле с соответствующими симптомами[5].

Симптомы[править | править код]

Первые симптомы появляются после переохлаждения и переутомления через 1,5 — 2 часа: сыпь, жар (лихорадка).
В основном симптомы идут в такой последовательности:

Периодическая уртикарная сыпь
Жар (лихорадка)
Отёк суставов
Конъюнктивит
Лейкоцитоз
Потеря слуха (из-за атрофии слухового нерва)
Амилоидоз почек

Обычно смерть наступает из-за амилоидоза почек или остановки сердца.

История открытия и исследования[править | править код]

Впервые болезнь была описана в 1962 году британскими исследователями Томасом Джеймсом Маклом (англ. Thomas James Muckle) и Майклом Верноном Уэльсом (англ. Michael Vernon Wells)[6].

Макл и Уэльс описали семью из Дербишира, в которой крапивница, прогрессирующая перцептивная глухота и амилоидоз почек были объединены в преимущественно наследственный синдром. Новооткрытым заболеванием были затронуты пять поколений семьи. Вскрытие двух пациентов показало отсутствие Кортиева органа, атрофию улиткового нерва и амилоидную инфильтрацию почек. В 1969 году американский невролог Джозеф Ти. Блек (англ. Joseph T. Black) описал пораженных болезнью лиц в трех поколениях одной семьи и отметил боли в конечностях (артралгия), как один из симптомов[7].

Ревматолог Бертело и соавторы в 1994 году исследовали четыре поколения семьи, в которой у семи членов проявились различные признаки синдрома, связанные с биполярным афтозом (щечной и генитальной молочницей) в пяти случаях и цистинурию в одном, двое других родственников страдали от ихтиоза. Никаких признаков амилоидоза обнаружено не было[8].

В 1996 году исследователи сообщили о трех поколениях семьи, в которой три сестры страдали интермиттирующей (эпизодической) крапивницей, полиартралгией и периодическими болями в животе. У все троих наблюдавшихся диагностирована микрогематурия, но никаких доказательств амилоидоза почек. Микроскопическая гематурия была установлена также у их матери и дочери одной из них. Ни один из пациентов не имел признаков глухоты[9].

Гербиг с соавторами в 1998 году описали[10] 21-летняя женщину и её отца, страдавших от Синдрома Макла — Уэльса, у наблюдаемых задокументированы повышенные сывороточные уровни ИЛ-6 во время вспышки крапивницы. Симптомы и высокий уровень ИЛ-6 показали циркадный паттерн у дочери. Её крапивница преимущественно локализовалась на туловище и конечностях, была незудящая, и, казалось, следовала «внутренним часам» начинаясь после полудня, достигая кульминации к позднему вечеру, и затем исчезая в течение ночи. Все это часто сопровождалось лихорадкой, ознобами, спазмом кожных мышц, общим недомоганием и болями в конечностях, симптомы, как правило, чаще всего фиксировались по понедельникам. Утром не было абсолютно никаких симптомов. Пациент не может определенно выделить факторы приводящие к этому за исключением усталости и перегрева вызванного солнечной погодой. В возрасте 7 лет аудиограмма показала умеренную нейросенсорную тугоухость, но родители отказались от дальнейших исследований, поскольку отец, страдавший от аналогичных симптомов и показывавший постоянно повышенную скорость оседания эритроцитов, напротив чувствовал себя совершенно здоровым.

Исследовательская группа Гербига также заявила, что только около 100 случаев синдрома совмещающего симптомы крапивницы глухоты и амилоидоза были зарегистрированы после описания синдрома Маклом и Уэльсом в 1962 году у 9 членов семьи из Дербишира. Они предположили, что некоторые из спорадических случаев, в частности вероятно, были смешаны с другими расстройствами, к примеру, синдромом CINCA (хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром)[11]. Они также указали на спорадический случай, описанный Линке и соавторами[12] в 1983 году в качестве вероятного примера к выдвинутой Маклом и Уэльсом конечной симптоматике синдрома[10].

Либерман и соавторы описали гистологические особенности поражения кожи в спорадическом случае синдрома Макла — Уэльса. Так пациент, 54-летний мужчина, имел бессимптомные, затухающие очаги высыпаний начиная с возраста 2 месяцев, часто сопровождавшиеся ознобом, артралгией и на поздних стадиях — болями в нижних конечностях. Его детство было осложнено стойкими лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, отеком диска зрительного нерва, анемией, «подагрическими» артритами и увеличением скорости оседания эритроцитов без видимой причины. В возрасте 19 лет перцептивная тугоухость привела к необходимости ношения двухсторонних слуховых аппаратов, кроме того был прописан курс антибиотиков против почечной инфекции. В период с 20 до 40 лет у него было несколько эпизодов культуро-отрицательного эозинофильного менингита с комой или судорогами. Установлено, что это была частичная реакция на кортикостероиды, и следовательно, исследователи предположили васкулит центральной нервной системы. Мозговая биопсия показала хронический менингит с васкулярной астроглиальной реакцией без васкулита. В период с 30 до 50 лет он страдал рецидивными болями в животе, обильным поносом и нефротическим синдромом, требующим перитонеального диализа. Ректальная и почечная биопсии показали амилоидные отложения. В возрасте 50 лет ему была сделана двухсторонняя трансплантация роговицы по причине ленточной кератопатии (кальцификации роговицы). В возрасте 54 лет, несмотря на противовоспалительную терапию, в том числе преднизолоном, азатиоприном и циклоспорином, его состояние постепенно ухудшилось, и он умер во время гипотензивного эпизода. Семейный анамнез был отрицательным для того что бы сделать вывод о соответствии симптомам синдрома Макла — Уэльса. Диагноз синдром Макла — Уэльса был поставлен лишь незадолго до смерти пациента[13].

Диагностика[править | править код]

В клинической практике отмечаются приступы лихорадки, сопровождающиеся артралгией, уртикарной сыпью (без зуда), явлениями конъюнктивита, реже — микрогематурия, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, боли в животе. Иногда встречаются другие симптомы, характерные для родственных синдромов CAPS: реакция на холод, неврологические проявления (галлюцинации). У больных выявляют положительный тест ревматических розеток, увеличение содержания IgG и IgA, повышение СОЭ, лейкоцитоз. При лабораторном исследовании во время приступа определяется повышение С-реактивного белка, лейкоцитоз. Прогноз определяется глухотой, развивающейся вследствие атрофии слухового нерва, симптомами прогрессирующего мультиорганного амилоидоза АА типа.

Лечение[править | править код]

Анакинра (МНН, торговое наименование — Кинерет), рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1Р. Назначение этого препарата больным приводит к исчезновению воспалительных симптомов уже через день после начала лечения, может привести к улучшению слуха[14]; также иногда применяются стероиды в высоких дозах.
Рилонацепт (англ.)русск. (МНН, также известный как IL-1 Trap, торговое название — Аркалист), ингибитор интерлейкина-1, димерный гибридный белок для лечения CAPS.
Канакинумаб (англ.)русск. (МНН, торговое название — Иларис), человеческие моноклональные антитела направленные против интерлейкина-1β.

В популярной культуре[править | править код]

В 14 серии 7 сезона телесериала «Доктор Хаус» с этим синдромом обратился пациент.

Примечания[править | править код]

↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
↑ Gerbig, A. W., Dahinden, C. A., Mullis, P., Hunziker, T. Circadian elevation of IL-6 levels in Muckle-Wells syndrome: a disorder of the neuro-immune axis? // Quarterly Journal of Medicine. — 91: 489—492, 1998. — PMID 9797932
↑ Cuisset, L., Drenth, J. P. H., Berthelot, J.-M., Meyrier, A., Vaudour, G., Watts, R. A., Scott, D. G. I., Nicholls, A., Pavek, S., Vasseur, C., Beckmann, J. S., Delpech, M., Grateau, G. Genetic linkage of the Muckle-Wells syndrome to chromosome 1q44. // American Journal of Human Genetics. — 65: 1054—1059, 1999. — PMID 10486324
↑ Hoffman, H. M., Mueller, J. L., Broide, D. H., Wanderer, A. A., Kolodner, R. D. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. // Nature Genetics. — 29: 301—305, 2001. — PMID 11687797
↑ Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O’Rourke K, Roose-Girma M, Lee WP, Weinrauch Y, Monack DM, Dixit VM. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP. // Nature. — 440 (7081): 228-32. (9 March 2006). — PMID 16407890
↑ Muckle, T. J., Wells, M. Urticaria, deafness and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. // Quarterly Journal of Medicine. — 31: 235—248, 1962. — PMID 14476827
↑ Black, J. T. Amyloidosis, deafness, urticaria and limb pains: a hereditary syndrome. // Annals of Internal Medicine. — 70: 989—994, 1969. — PMID 5769632
↑ Berthelot, J.-M., Maugars, Y., Robillard, N., Pascal, O., Stalder, J.-F., David, A., Prost, A. Autosomal dominant Muckle-Wells syndrome associated with cystinuria, ichthyosis, and aphthosis in a four-generation family. // American Journal of Medical Genetics. — 53: 72-74, 1994. — PMID 7802040
↑ Throssell, D., Feehally, J., Trembath, R., Walls, J. Urticaria, arthralgia, and nephropathy without amyloidosis: another variant of the Muckle-Wells syndrome? // Clinical Genetics. — 49: 130—133, 1996. — PMID 8737977
↑ 1 2 Gerbig, A. W., Dahinden, C. A., Mullis, P., Hunziker, T. Circadian elevation of IL-6 levels in Muckle-Wells syndrome: a disorder of the neuro-immune axis? // Quarterly Journal of Medicine. — 1998 Jul;91(7): 489—492. — PMID 9797932
↑ Prieur, A. M., Griscelli, C., Lampert, F., Truckenbrodt, H., Guggenheim, M. A., Lovell, D. J., Pelkonnen, P., Chevrant-Breton, J., Ansell, B. M. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome: a specific entity analysed in 30 patients. // Scandinavian Journal of Rheumatology — Supplement. — 66: 57-68, 1987. — PMID 3482735
↑ Linke, R. P., Heilmann, K. L., Nathrath, W. B. J., Eulitz, M. Identification of amyloid A protein in a sporadic Muckle-Wells syndrome: N-terminal amino acid sequence after isolation from formalin-fixed tissue. //Laboratory Investigation. — 48: 698—704, 1983. — PMID 6406764
↑ Lieberman, A., Grossman, M. E., Silvers, D. N. Muckle-Wells syndrome: case report and review of cutaneous pathology. // Journal of the American Academy of Dermatology. — 39: 290—291, 1998. — PMID 9704852
↑ Rynne M, MacLean C, Bybee A, McDermott MF, Emery P. Hearing improvement in a patient with variant Muckle‐Wells syndrome in response to interleukin 1 receptor antagonism. // Annals of the rheumatic diseases. — 2006 April; 65(4): 533-4. — PMC 1798106. — PMID 16531551

Литература[править | править код]

Синдром Макла — Уэльса, MWS на сайте Центр Молекулярной Генетики
Синдром Muckle-Wells на сайте ЭЛЕКТРОННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ БИБЛИОТЕКА

Источник

Дифференциальная диагностика при лихорадках неясного генеза всегда представляет значительные трудности для точного установления заболевания. Причинами такой лихорадки могут быть инфекционные, онкологические, аутоиммунные заболевания. Кроме того, в качестве возможных причин длительной лихорадки, особенно при рецидивирующем ее характере, рассматриваются так называемые периодические синдромы.

Основные причины

Изучение природы периодических синдромов лихорадки показало, что в их основе лежит гиперактивация неспецифического (врожденного) иммунитета, что приводит к развитию спонтанного системного воспаления, с лихорадкой и привлечением многих органов, но при этом отсутствуют аутоантитела или любые другие признаки аутоиммунитета. На основе этого наблюдения был предложен термин «аутовоспалительные заболевания / синдромы» (АС). Наличие у больных клиники периодической лихорадки дало предварительное название этой группе заболеваний — «синдромы периодической лихорадки» (СПЛ).

АС относятся к группе системных заболеваний. В настоящее время они являются предметом активного изучения во всем мире. Если сначала в эту группу были включены только патологии с генетическими дефектами, обусловившие дисрегуляцию врожденного иммунитета, то сейчас список дополнен идиопатическими, а также полигенными заболеваниями, которые имеют черты аутовоспаления. Единой классификации аутовоспалительных синдромов нет, список этих патологий постоянно обновляется.

1. Генетические синдромы СПЛ:

— средиземноморская семейная лихорадка (ССМЛ);

— циклический синдром TRAPS;

— гипер IgD-синдром;

2. Другие моногенные АС:

— криопирин-ассоциированный;

— семейный холодовой;

— Макла-Уэллса;

— синдром CINCA / NOMID;

— PAPA-синдром;

— ювенильный системный гранулематоз (синдром Блау);

— дефицит антагониста рецептора ИЛ-1;

— мевалоновая ацидурия;

— синдром Маджида;

— хронический циклический мультифокальный остеомиелит.

3. Ненаследственные или полигенные расстройства:

— синдром Шнитцлера;

— патология Бехчета;

— синдромы PFAPA и Маршалла;

— ювенильный ревматоидный артрит с системным началом;

— болезнь Стилла с началом во взрослом возрасте.

Виды заболеваний

Аутовоспалительные заболевания являются достаточно редкими заболеваниями, практически все они начинаются в детском возрасте.

Рассмотрим некоторые из них.

ССМЛ (пароксизмальный полисерозит, семейный рецидивирующий полисерозит, периодическая болезнь (ПБ)).

Это наследственная болезнь, которая встречается среди лиц, относящихся к средиземноморским этногруппам (евреи-сефарды, арабы, турки, армяне, итальянцы) и определяется короткими приступами лихорадки, вызванными индуцированными нейтрофилами и воспалением серозных оболочек с постепенным развитием амилоидоза почек.

Генетическая основа заболевания — мутации в гене MEFV, кодирующего синтез регуляторного белка Пирина. Пирин является противовоспалительными агентом.

Рецидивирующее воспаление, которым характеризуются нападения ПБ, связывают с дегрануляцией клеток, соответственно, действуют иммунологические механизмы аллергического или неаллергического типов. Вследствие уменьшения или отсутствия противовоспалительного эффекта Пирина в крови активизируется противовоспалительный цитокин — интерлейкин-1 (IL-1), что приводит к накоплению в крови воспалительных белков, в том числе С-реактивного белка, 1- глобулина. Последний белок и является предшественником АА-амилоида и приводит к развитию амилоидоза при ССМЛ.

Приступы лихорадки чаще проявляются в первые 20 лет жизни, реже — в пожилом возрасте. Частота и продолжительность приступов разная: у одних возникают один раз в 2 недели, у других могут быть один раз в год. У некоторых лиц нападки не повторяются годами. Как правило, они не наблюдаются в период беременности.

Острые приступы проявляются внезапным подъемом температуры тела — до 39-40 С. Температура обычно сочетается с признаками серозита. Чаще всего (почти в 95%) имеет место поражение брюшной полости с картиной перитонита. Часто это локальная боль, которая затем распространяется на всю брюшную полость. Одновременно может развиться Дефанс (напряжение) мышц живота с картиной заворота кишок.

У многих больных могут быть проявления плеврита и артрита. При длительных частых приступах могут отмечаться такие же изменения, как и при деформирующем остеоартрите. У 25% пациентов может проявиться узловатая эритема.

Диагностика

Диагностическими критериями предлагаются следующие.

Критерии предполагаемого диагноза:

— периодически обостренно возникающие фебрильные синдромы перитонита и / или плеврита (артрита) с наступлением ремиссии в срок до 1 нед. даже без всякого лечения;

— в определенной степени присутствует значимость этнонациональной принадлежности;

— достаточно часто встречаются признаки наследственного характера болезни;

— для женского пола — ремиссия при беременности и рецидивы после родов;

— позитивная проба с внутривенным введением метараминола (при введении этого препарата у больных возникает типичный приступ ПБ, чего не наблюдается у здоровых людей).

Верифицирующие критерии: выявление мутации гена MEFV. Проведение молекулярно-генетических исследований при отсутствии «больших» и наличии только дополнительных критериев ПБ (например, принадлежность к определенной этнической группе) или лабораторной и ультразвуковой симптоматики наиболее тяжелого осложнения данного заболевания — амилоидоза почек позволяет иногда впервые поставить диагноз. Порой встречаются пациенты с ПБ, которая протекает в виде лихорадки без тканевых поражений. В этом случае нередко устанавливают диагноз «лихорадка неясного генеза» У больных без амилоидоза прогноз для жизни благоприятный.

В развитии амилоидоза важную роль играет нарушенное торможение воспаления, поскольку при дефиците / дефекте растворимый рецептор TNF вовремя не блокируется, а воспаление становится неконтролируемым. В перечень симптомов входят: короткие повторные эпизоды фебрильной лихорадки, которые продолжаются в течение 4-6 дней и сочетаются с сильной болью в животе, тошнотой и рвотой; возникновение олигоартрита, миалгии (сыпь на коже), конъюнктивита и одностороннего периорбитального отека. Эпизоды болезни иногда продолжаются до 3 нед. и более. К провоцирующим факторам относятся физическая нагрузка, эмоциональный стресс. Амилоидоз развивается у 25% пациентов. При диагностике отмечается повышение показателей, характерных для заполнения в период приступов болезни, но специфическим признаком является снижение уровня растворимого рецептора TNF1А и повышение уровня TNF.

Синдром Макла-Уэллса

Возникает заболевание в возрасте до 5 лет и, как правило, завершается в подростковом возрасте. Это доброкачественная болезнь.

Системный ювенильный артрит

Существует тяжелая форма среди всех вариантов течения ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) У больных, в частности, у детей с системным ЮИА (сЮИА) в активном периоде болезни выявлено существенное завышение уровня IL-6, IL-1 и IL-1Ra в сыворотке крови. Цитокиновая дисрегуляция во врожденном иммунитете с подъемом уровней IL-6 и IL-1Ra является ключевым механизмом патогенеза у больных сЮИА.

Заболевание диагностируют при наличии:

— персистирующей лихорадки 39 С и выше продолжительностью дольше двух недель;

— артрита одного и более суставов дольше 6 недель;

— высыпания;

— лимфаденопатии;

— перикардита;

— гепатоспленомегалии.

Типичным для сЮИА является наличие в лабораторных обследованиях нейтрофильного гиперлейкоцитоза, гипертромбоцитоза, а также положительных показателей острой фазы воспаления. Повышение уровня IL-6 и IL-1Ra часто используют для верификации диагноза сЮИА.

Итак, аутовоспалительные синдромы являются моногенными заболеваниями, объединяющими СПЛ.

Источник