Что такое синдром истощения митохондриальной днк

Эта статья о группе аутосомно-рецессивных заболеваний. Об аналогичном сокращенном (MdDS) редком неврологическом состоянии см. Mal de debarquement .

Синдром истощения митохондриальной ДНК ( MDS или MDDS ) – это любая из группы аутосомно-рецессивных заболеваний, которые вызывают значительное снижение митохондриальной ДНК в пораженных тканях. Симптомы могут быть любой комбинацией миопатических , гепатопатических или энцефаломиопатических . Эти синдромы поражают ткани в мышцах, печени или в мышцах и головном мозге соответственно. Заболевание обычно приводит к летальному исходу в младенчестве и раннем детстве, хотя некоторые дожили до подросткового возраста с миопатическим вариантом, а некоторые дожили до взрослого возраста с энцефаломиопатическим вариантом SUCLA2. В настоящее время не существует лечебного лечения какой-либо формы MDDS, хотя некоторые предварительные методы лечения показали уменьшение симптомов.

Признаки и симптомы

Все формы MDDS очень редки. MDDS вызывает широкий спектр симптомов, которые могут появиться у новорожденных, младенцев, детей или взрослых, в зависимости от класса MDDS; внутри каждого класса симптомы также разнообразны.

При MDDS, связанном с мутациями в TK2 , младенцы обычно развиваются нормально, но примерно к двум годам начинают появляться симптомы общей мышечной слабости (так называемая « гипотония »), усталости, недостатка выносливости и затруднений с кормлением. Некоторые малыши начинают терять контроль над мышцами лица, рта и горла, и у них могут возникнуть трудности с глотанием. Приобретенные двигательные навыки могут быть потеряны, но, как правило, это не влияет на работу мозга и способность думать.

При MDDS, связанном с мутациями в SUCLA2 или SUCLG1, которые в первую очередь влияют на мозг и мышцы, гипотония обычно возникает у младенцев до того, как им исполнится 6 месяцев, их мышцы начинают истощаться, и наблюдается задержка психомоторного обучения (освоение основных навыков, таких как ходьба, разговор , и намеренное, скоординированное движение). Позвоночник часто начинает искривляться ( сколиоз или кифоз ), и у ребенка часто наблюдаются аномальные движения ( дистония , атетоз или хорея ), трудности с кормлением, кислотный рефлюкс , потеря слуха, задержка роста и затрудненное дыхание, что может привести к частым инфекциям легких. Иногда развивается эпилепсия .

В MDDS , связанных с мутациями в RRM2B , которые в основном влияют на мозг и мышцы, есть снова гипотония в первые месяцы, симптомы молочнокислого ацидоза , как тошнота, рвота, и быстрое глубокое дыхание, обездоленности , включая оставшиеся небольшие, задержки или регресс головы при движении и потере слуха. Затронуты многие системы организма. Случай Чарли Гард был связан с этой подпрограммой формой заболевания.

В MDDS, связанном с мутациями в DGUOK, которые в первую очередь влияют на мозг и печень, есть две формы. Существует форма с ранним началом, при которой симптомы возникают из-за проблем со многими органами в течение первой недели жизни, особенно из-за симптомов лактоацидоза, а также низкого уровня сахара в крови. В течение нескольких недель после рождения у них может развиться печеночная недостаточность и связанная с ней желтуха и вздутие живота, а также многие неврологические проблемы, включая задержку и регресс в развитии, а также неконтролируемое движение глаз . Редко в этом классе и без того редких заболеваний симптомы, относящиеся только к болезни печени, проявляются позже в младенчестве или в детстве.

При MDDS, связанном с мутациями в MPV17, которые в первую очередь влияют на мозг и печень, симптомы аналогичны симптомам, вызванным DGUOK, а также возникают вскоре после рождения, как правило, с меньшим количеством и менее серьезными неврологическими проблемами. Есть подгруппа людей происхождения навахо, у которых развивается нейрогепатопатия навахо, у которых в дополнение к этим симптомам также легко ломаются кости, не вызывающие боли, деформируются руки или ноги, а также возникают проблемы с роговицей .

При MDDS, связанном с мутациями в POLG, которые в первую очередь влияют на мозг и печень, симптомы очень разнообразны и могут появиться в любое время, начиная с момента рождения и до старости. Первые признаки болезни, которые включают трудноизлечимые судороги и несоблюдение значимых этапов развития, обычно возникают в младенчестве, после первого года жизни, но иногда даже на пятом году жизни. Основными симптомами заболевания являются задержка развития, прогрессирующая умственная отсталость , гипотония (низкий мышечный тонус), спастичность (жесткость конечностей), которая может приводить к квадриплегии , и прогрессирующей деменции . Приступы могут включать в себя парциальную эпилепсию , тип припадка, состоящий из повторяющихся миоклонических (мышечных) толчков. Также может возникнуть атрофия зрительного нерва, часто приводящая к слепоте . Также может произойти потеря слуха . Кроме того, хотя физические признаки хронической дисфункции печени могут отсутствовать, многие люди страдают печеночной недостаточностью, ведущей к печеночной недостаточности.

При MDDS, связанном с мутациями в PEO1 / C10orf2, которые в первую очередь влияют на мозг и печень, симптомы появляются вскоре после рождения или в раннем младенчестве, включая гипотонию, симптомы лактоацидоза, увеличение печени, проблемы с кормлением, отсутствие роста и задержку психомоторного развития. навыки и умения. Неврологически развитие замедляется или останавливается, и возникает эпилепсия, как и сенсорные проблемы, такие как потеря контроля над глазами и глухота, и нервно-мышечные проблемы, такие как отсутствие рефлексов, мышечная атрофия и подергивания, а также эпилепсия.

При MDDS, связанном с мутациями в генах, связанных с мутациями в ECGF1 / TYMP, которые в первую очередь влияют на мозг и желудочно-кишечный тракт, симптомы могут появиться в любое время в течение первых пятидесяти лет жизни; чаще всего они появляются до того, как человеку исполнится 20 лет. Обычно наблюдается потеря веса, так как желудок и кишечник не могут автоматически расширяться и сокращаться и, таким образом, двигаться по нему (так называемая перистальтика желудочно-кишечного тракта ) – это приводит к чувству сытости только после еды. небольшое количество пищи, тошнота, кислотный рефлюкс. У всех пораженных людей развивается потеря веса и прогрессирующая желудочно-кишечная дисфункция, проявляющаяся в виде раннего насыщения, тошноты, диареи, рвоты, боли в желудке и отека. У людей также развивается невропатия со слабостью и покалыванием. Часто возникают проблемы с глазами и умственная отсталость.

Причины

MDDS вызывается мутациями, которые могут быть унаследованы от родителей или могут возникать спонтанно во время развития плода. MDDS связан с мутациями в генах TK2 , SUCLA2 , RRM2B , DGUOK , POLG , TYMP , SUCLG1 и TWNK .

Миопатический МДС сильно коррелирует с множеством мутаций в гене TK2 , при этом наблюдается снижение активности TK2 до менее 32% у людей с МДС, обнаруженных при этой мутации. Поскольку TK2 играет ключевую роль в митохондриальных путях спасения некоторых дезоксирибонуклеозидтрифосфатов (dNTPs), пониженная активность может приводить к меньшему циклическому циклу нуклеотидов. Отсутствие рециклинга нуклеотидов пагубно, поскольку митохондрии не могут синтезировать полностью новые дезоксинуклеотиды, а внутренняя мембрана митохондрий препятствует проникновению отрицательно заряженных нуклеотидов цитозоля.

Ген SUCLA2 кодирует бета-субъединицу SCS-A. Этот фермент катализирует синтез сукцината и кофермента А в сукцинил-КоА, но также связан с комплексом, образованным нуклеозиддифосфаткиназой (NDPK) на последней стадии пути спасения dNTP.

RRM2B ген, который выражается в клеточном ядре , кодирует один из двух версий R2 субъединицу рибонуклеотидредуктазы , который генерирует нуклеотидные предшественник , необходимые для репликации ДНК путем уменьшения рибонуклеозида Дифосфаты к деоксирибонуклеозид дифосфатам. Версия R2, ​​кодируемая RRM2B, индуцируется TP53 и требуется для нормальной репарации ДНК и синтеза мтДНК в непролиферирующих клетках. Другая форма R2 экспрессируется только в делящихся клетках.

Ген DGUOK кодирует митохондриальную дезоксигуанозинкиназу (dGK), которая катализирует фосфорилирование дезоксирибонуклеозидов до нуклеотидов. POLG кодирует каталитическую субъединицу pol γA, которая является частью митохондриальной ДНК-полимеразы.

Другими причинами являются мутации тимидинфосфорилазы (TyMP), сукцинат-CoA лигазы, альфа-субъединицы ( SUCLG1 ) и TWNK (также известного как PEO1 и C10orf2).

Диагностика

БДДС диагностируется на основании системных симптомов у младенцев с последующим клиническим обследованием и лабораторными тестами (например, часто наблюдается высокий уровень лактата ) с медицинской визуализацией, и обычно окончательно подтверждается и формально идентифицируется генетическим тестированием.

Классификация

MDDS – это группа генетических нарушений, которые имеют общую патологию – недостаток функционирующей ДНК в митохондриях . Обычно существует четыре класса MDDS:

• форма, которая в первую очередь поражает мышцы, связанные с мутациями в гене TK2 ;
• форма, которая в первую очередь влияет на мозг и мышцы, связанные с мутациями в генах SUCLA2 , SUCLG1 или RRM2B ;
• форма, которая в первую очередь влияет на мозг и печень, ассоциированная с мутациями в DGUOK , MPV17 , POLG или TWNK (также называемых PEO1 ); и
• форма, которая в первую очередь влияет на мозг и желудочно-кишечный тракт, связанная с мутациями в ECGF1 (также называемом TYMP ).

лечение

Лечение MDDS не существует, но с некоторыми симптомами можно справиться. Для выживших, живущих с MDDS, существуют препараты для контроля над эпилепсией , а физиотерапия может помочь контролировать мышцы. Трансплантация печени может принести пользу людям с поражением печени.

Прогноз

Миопатическая форма

В tk2 связанных результатов миопатических форм в мышечной слабости, быстро прогрессирует, что приводит к дыхательной недостаточности и смерти в течение нескольких лет от начала заболевания. Самая частая причина смерти – легочная инфекция. Лишь немногие люди дожили до позднего детства и юности.

Энцефаломиопатическая форма

Связанные с SUCLA2 и RRM2B формы приводят к деформации мозга. Исследование 2007 года, основанное на 12 случаях заболевания на Фарерских островах (где наблюдается относительно высокий уровень заболеваемости из-за эффекта основателя ), показало, что исход часто бывает неблагоприятным с ранней летальностью. Более поздние исследования (2015 г.) с участием 50 человек с мутациями SUCLA2 с диапазоном 16 различных мутаций показывают высокую вариабельность результатов, при этом количество людей доживает до взрослого возраста (медиана выживаемости составила 20 лет. Имеются достоверные доказательства (p = 0,020). что люди с миссенс-мутациями имеют более длительную выживаемость, что может означать, что некоторые из полученных белков обладают некоторой остаточной ферментативной активностью.

Мутации RRM2B были зарегистрированы у 16 ​​младенцев с тяжелым энцефаломиопатическим МДС, связанным с ранним началом (неонатальным или младенческим), мультиорганной предрасположенностью и смертностью в младенчестве.

Гепатопатическая форма

Формы , родственные ДГУОК , ПОЛГ и MPV17, приводят к дефектам печени. Дисфункция печени прогрессирует у большинства людей с обеими формами МДС, связанных с ДГУОК, и является наиболее частой причиной смерти. Для детей с полиорганной формой трансплантация печени не дает преимущества в плане выживаемости.

Заболевание печени обычно прогрессирует до печеночной недостаточности у детей с МДС, связанным с MPV17, и трансплантация печени остается единственным вариантом лечения печеночной недостаточности. Приблизительно половина заболевших детей не перенесли трансплантацию печени и умерли из-за прогрессирующей печеночной недостаточности – большинство в младенчестве или раннем детстве. Сообщалось, что несколько детей выжили без трансплантации печени.

Исследование

Нуклеозидное шунтирование – это экспериментальное лечение, направленное на восстановление нормального уровня дезоксирибонуклеотидов (дНТФ) в митохондриях .

Смотрите также

• Дело Чарли Гарда

Рекомендации

внешние ссылки