Что такое синдром итона ламберта

х

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Миастенический синдром Ламберта-Итонахарактеризуется слабостью и утомляемостью мышц при нагрузке, которые наиболее выражены в проксимальном отделе нижних конечностей и туловище и иногда сопровождаются миалгиями. Вовлечение верхних конечностей и наружных мышц глаз при миастеническом синдроме Ламберта-Итона наблюдается реже, чем при миастении.

Больным с миастеническим синдромом Ламберта-Итона бывает особенно трудно встать из положения сидя или лежа. Однако кратковременное максимально возможное произвольное напряжение мышц временно улучшает их функцию. Хотя выраженная слабость дыхательных мышц при миастеническом синдроме Ламберта-Итона наблюдается редко, распознавание этого осложнения, которое иногда бывает основным проявлением синдрома, может спасти больному жизнь. У большинства больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона развивается вегетативная дисфункция, которая проявляется уменьшением слюноотделения, потоотделения, утратой реакций зрачков на свет, ортостатической гипотензией и импотенцией. У большинства больных ослабляются или выпадают глубокие сухожильные рефлексы, однако они могут на короткое время нормализоваться после непродолжительного максимального напряжения мышц, по сухожилию которых наносят удар при вызывании рефлекса.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Что вызывает миастенический синдром Ламберта-Итона?

Миастенический синдром Ламберта-Итона чаще возникает у мужчин, чем у женщин. Примерно у двух третей больных, особенно у мужчин старше 40 лет, миастенический синдром Ламберта-Итона возникает на фоне злокачественного новообразования. Примерно у 80% из них обнаруживается мелкоклеточный рак легких, проявления которого могут быть явными к моменту диагностики миастенического синдрома Ламберта-Итона, но иногда становятся заметными лишь спустя несколько лет. Реже миастенический синдром Ламберта-Итона возникает вне связи со злокачественными новообразованиями.

Патогенез миастенического синдрома Ламберта-Итона

Экспериментальные данные указывают на то, что нарушение нервно-мышечной передачи и слабость мышц при миастеническом синдроме Ламберта-Итона связаны со снижением высвобождения ацетилхолина из окончаний двигательных волокон. Предполагают, что патологический процесс запускается аутоиммунными механизмами, прежде всего антителами против потенциал-зависимых кальциевых каналов или связанных с ними белков, которые изменяют морфологию мембраны, численность кальциевых каналов или ток кальция по этим каналам.

Предположение о роли иммунных механизмов в патогенезе миастенического синдрома Ламберта-Итона первоначально было сделано на основе клинических наблюдений. На это указывали нередкое сочетание миастенического синдрома Ламберта-Итона с аутоиммунными заболеваниями (у больных, не страдающих злокачественными новообразованиями) или важность иммунных механизмов в патогенезе паранеопластических синдромов (у больных со злокачественными новообразованиями). Первое прямое доказательство важности иммунных механизмов было получено при пассивном переносе физиологического дефицита, характерного для миастенического синдрома Ламберта-Итона, с помощью IgG. После инъекции мышам IgG, полученного от больного с миастеническим синдромом Ламберта-Итона, наблюдалось снижение высвобождения ацетилхолина из окончаний нервов, аналогичное тому, что выявлялось при исследовании биоптата межреберных мышц у больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона. Патофизиологический эффект пассивного переноса был отмечен и в том случае, когда высвобождение ацетилхолина вызывалось электрической стимуляцией и калий-индуцированной деполяризацией. Поскольку постсинаптических изменений выявлено не было, эффект отнесли за счет нарушения функционирования пресинаптических двигательных окончаний.

После пассивного переноса миастенического синдрома Ламберта-Итона с помощью IgG изменения внеклеточной концентрации кальция могут увеличить высвобождение ацетилхолина из окончаний двигательных волокон до нормального уровня. Это свидетельствует о том, что IgG нарушают прохождение кальция через специфические потенциал-зависимые кальциевые каналы в пресинаптической мембране. Поскольку эти каналы входят в состав частиц активной зоны, неудивительно, что при электронной микроскопии с замораживанием-скалыванием выявляются изменения морфологии частиц активной зоны в терминалях нервных волокон у больных миастеническим синдромом Ламберта-Итона, а также у мышей, которым пассивно переносят заболевание с помощью IgG. Это может служить доказательством того, что потенциал-зависимые кальциевые каналы служат мишенью иммунной атаки при миастеническом синдроме Ламберта-Итона. Дальнейшие исследования подтвердили, что IgG при миастеническом синдроме Ламберта-Итона уменьшают численность частиц активной зоны путем антигенной модуляции. Специфические для миастенического синдрома Ламберта-Итона IgG могут также нарушать высвобождение медиатора симпатическими или парасимпатическими окончаниями, влияя на функционирование одного или нескольких подтипов потенциал-зависимых кальциевых каналов.

In vitro показано, что специфические для миастенического синдрома Ламберта-Итона антитела нарушают функцию кальциевых каналов в клетках мелкоклеточного рака легкого, что подтверждает связь между наличием антител к кальциевым каналам и миастеническим синдромом Ламберта-Итона, индуцированным мелкоклеточным раком легкого. Потенциал-зависимые кальциевые каналы, влияющие на высвобождение ацетилхолина пресинаптическими терминалями млекопитающих, принадлежат преимущественно к Р- и Q-типам. Таким образом, хотя IgG при миастеническом синдроме Ламберта-Итона способны реагировать с различными типами кальциевых каналов в клетках мелкоклеточного рака легкого, нарушение высвобождение кальция пресинаптическими моторными окончаниями при миастеническом синдроме Ламберта-Итона, вероятнее всего, объясняется их взаимодействием с каналами Р-типа.

С помощью метода иммунопреципитации с экстрактом мозжечка человека и лигандом каналов Р- и Q-типов, меченым изотопом 1125 (омега-конотоксин MVIIC) в 66 из 72 образцах сыворотки, полученных от больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона, были выявлены антитела к потенциал-завивимым кальциевым каналам, в то же время антитела к каналам N-типа были обнаружены только в 24 из 72 случаев (33%). Таким образом, антитела к потенциал-зависимым кальциевым каналам Р- и Q-типов выявляются у значительного большинства больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона и, по-видимому, опосредуют нарушение нервно-мышечной передачи. Однако результаты, полученные с помощью иммунопреципитации с мечеными экстрактами, можно было интерпретировать и таким образом, что мишенью аутоиммунной реакции при миастеническом синдроме Ламберта-Итона служат плотно сцепленные белки, а не сами по себе кальциевые каналы. Чтобы отвергнуть это предположение, следовало бы продемонстрировать способность антител реагировать со специфическими белковыми компонентами кальциевых каналов, что и было сделано. Антитела к одному или обоим синтетическим пептидам альфа2-субъединицы кальциевых каналов Р- и Q-типов были выявлены у 13 из 30 больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона. При исследовании 30 проб сыворотки 9 реагировали с одним эпитопом, 6 – с другим, а 2 – с обоими эпитопами. Таким образом, накапливаются данные, что потенциал-зависимые кальциевые каналы Р- и Q-типов являются основной мишенью иммунной атаки. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы идентифицировать антитела и эпитопы, с которыми связаны патофизиологические изменения при миастеническом синдроме Ламберта-Итона.

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, антитела при миастеническом синдроме Ламберта-Итона могут быть направлены против нескольких белков. Так, у больных миастеническим синдромом Ламберта-Итона выявлены также антитела к синаптотагмину, иммунизация которым может индуцировать модель миастенического синдрома Ламберта-Итона у крыс. Антитела к синаптотагмину выявлены, однако, только у небольшой части больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, играют ли антитела к синаптотагмину какую-либо роль в патогенезе миастенического синдрома Ламберта-Итона хотя бы у этой небольшой доли больных либо это проявление «антигенного перехлеста» с выработкой антител к белкам, тесно связанным с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами, которые не имеют патогенетического значения.

Симптомы миастенического синдрома Ламберта-Итона

Идиопатический вариант миастенического синдрома Ламберта-Итона может возникать в любом возрасте, чаще у женщин, и сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями, в том числе патологией щитовидной железы, ювенильным сахарным диабетом и миастенией. Миастенический синдром Ламберта-Итона обычно легко отличить от миастении по распределению мышечной слабости. В то же время симптомы миастенического синдрома Ламберта-Итона способны имитировать моторную полиневропатию и даже болезнь двигательных нейронов. Для подтверждения диагноза и исключения других нервно-мышечных заболеваний часто необходимы дополнительные методы исследования.

Диагностика миастенического синдрома Ламберта-Итона

В диагностике миастенического синдрома Ламберта-Итона особенно полезна ЭМГ. Кратковременному увеличению силы мышц после их максимальной нагрузки при ЭМГ соответствует увеличение М-ответа при максимальном произвольном усилии. Амплитуда М-ответа при раздражении нерва одиночными супрамаксимальными стимулами обычно уменьшена, что соответствует сниженному высвобождению ацетилхолина, недостаточному для генерации потенциалов действия во многих нервно-мышечных синапсах. Однако после максимального произвольного напряжения мышц амплитуда М-ответа увеличивается на период 10-20 с, что отражает усиление высвобождения ацетилхолина. При стимуляции с частотой превышающей 10 Гц в течение 5-10 с происходит временное увеличение амплитуды М-ответа. Стимуляция с частотой 2-3 Гц может вызвать декремент со снижением амплитуды М-ответа, тогда как после нагрузки происходит восстановление и увеличение амплитуды М-ответа на 10-300%. При игольчатой ЭМГ регистрируются низкоамплитудные кратковременные потенциалы двигательных единиц и вариабельно увеличенные полифазные потенциалы. При ЭМГ отдельных волокон средний межпотенциальный интервал может быть увеличен даже в клинически интактных мышцах, что отражает нарушение нервно-мышечной передачи. Изменения ЭМГ после максимальной нагрузки и стимуляции помогают отличить миастенический синдром Ламберта-Итона от моторной полиневропатии, болезни двигательных нейронов и миастении.

Исследование биоптата мышц при миастеническом синдроме Ламберта-Итона обычно не выявляет патологии, но иногда обнаруживаются неспецифические изменения, например, атрофия волокон 2-го типа. Несмотря на то, что имеющиеся данные указывают на важную роль нарушения нервно-мышечной передачи, прежде всего на уровне пресинаптических окончаний, обычная электронная микроскопия обычно не выявляет изменений. Только усовершенный метод электронной микроскопии с замораживанием и скалыванием выявляет специфические изменения, но этот метод обычно не используется в клинических лабораториях.

[8], [9], [10], [11], [12]

Лечение миастенического синдрома Ламберта-Итона

При миастеническом синдроме Ламберта-Итона, возникающем на фоне злокачественного новообразования, лечение должно быть направлено прежде всего на борьбу с опухолью. Успешная терапия опухоли может привести к регрессу симптомов и МСЛИ. При миастеническом синдроме Ламберта-Итона, не связанном со злокачественными новообразованиями, лечение должно быть направлено на иммунные процессы и увеличение поступления кальция. Последнее может быть достигнуто путем блокады выхода калия из клетки на уровне пресинаптического окончания. Для получения этого физиологического эффекта можно использовать 3,4-диаминопиридин. Показано, что это соединение способно уменьшать выраженность двигательных и вегетативных проявлений миастенического синдрома Ламберта-Итона. Эффективная доза 3,4-диаминопиридина колеблется от 15 до 45 мг/сут. Прием препарата в дозе, превышающей 60 мг/сут, сопряжен с опасностью развития эпилептических припадков. При приеме более низких доз возможны такие побочные эффекты, как парестезии, увеличение бронхиальной секреции, диарея и сердцебиения. В настоящее время препарат не применяется в широкой клинической практике.

Симптоматического улучшения при миастеническом синдроме Ламберта-Итона можно добиться и с помощью гуанидина, но этот препарат очень токсичен. В то же время сообщалось, что комбинация малых доз гуанидина (ниже 1000 мг/сут) с пиридостигмином безопасна и способна обеспечить длительный симптоматический эффект при миастеническом синдроме Ламберта-Итона.

В долгосрочной перспективе лечение миастенического синдрома Ламберта-Итона должно быть направлено на устранение основной причины ограничения вхождения кальция в клетку, то есть на иммунные процессы и выработку антител против потенциал-зависимых кальциевых каналов пресинаптических терминалей. При миастеническом синдроме Ламберта-Итона показана эффективность кортикостероидов, плазмафереза и в/в иммуноглобулина. Однако опыт применения этих средств ограничен, соответственно, отсутствуют соответствующие научные данные, на основе которых можно было бы делать рациональный выбор метода лечения у данного конкретного больного. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном 8-недельном испытании у 9 больных в/в введение иммуноглобулина (2 г/кг в течение 2 дней) вызвало улучшение через 2-4 недели, однако к концу 8 недель терапевтический эффект постепенно истощился. Любопытно, что кратковременное улучшение происходило на фоне снижения титра антител к кальциевым каналом. Тем не менее, это снижение, наблюдалось в течение столь короткого промежутка времени, что, по-видимому, было вызвано прямой или опосредованной нейтрализацией иммуноглобулином антител к кальциевым каналам – именно это, возможно, было причиной клинического улучшения. Однако нельзя исключить и отставленное действие антиидиотипических антител или некоторые другие механизмы. В одном из сообщений ежемесячное введение в/в иммуноглобулина (2 г/кг в течение 5 дней) привело к стойкому улучшению у больного с миастеническим синдромом Ламберта-Итона, возникшем в отсутствие явного онкологического процесса. Как уже говорилось, побочные эффекты в/в иммуноглобулина относительно малы. Применение иммуноглобулина и плазмафереза сдерживается главным образом высокой стоимостью и относительной кратковременностью эффекта, требующей проведения регулярных повторных процедур. Возможно, однако, что добавление к в/в иммуноглобулину кортикостероидов, назначаемых внутрь, потенцирует его действие и позволит поддерживать клинический эффект, не прибегая к его частым повторным введениям.