Циклоспорин в лечении нефротического синдрома

Циклоспорин А (ЦсА) (Сандиммун Неорал) – первый из селективно воздействующих препаратов, с 1978 г. применяется в трансплантологии, а с начала 80-х годов прочно вошел в практику лечения при иммуновоспалительных заболеваниях, в том числе и при ХГН с НС как клинический аналог КС, но значительно превосходящий их по эффективности. 

ЦсА относится к группе ингибиторов транскрипции ДНК. Влияние ЦсА на иммунный ответ обусловлено подавлением активности Т-хелперов в момент представления антигена, подавлением продукции ИЛ-2, пролиферации цитотоксических Т-клеток и косвенно (через подавление Т-клеток) — подавление В-клеток. Основными клетками-мишенями для ЦсА являются CD4+Т-клетки. Связываясь со специфическими внутриклеточными рецепторами (циклофилинами), ЦсА образует комплекс, ингибирующий кальцинейрин, и таким образом ингибирует экспрессию генов, участвующих в ранних этапах активации Т-лимфоцитов. 

К прямым и опосредованным эффектам ЦсА относят подавление транскрипции иРНК Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФН-Т), экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах, хемотоксиса мононуклеарных фагоцитов. ЦсА уменьшает уровень ПУ, прежде всего подавляя продукцию ИЛ-2 и других факторов, ответственных за потерю отрицательного заряда гломерулярного фильтра. Кроме того, антипротеинурический эффект ЦсА обусловлен его влиянием на внутриклубочковую гемодинамику. ЦсА метаболизируется в печени в системе цитохрома Р450 и элиминируется из организма печенью через желчные пути.

Абсолютным показанием к назначению ЦсА является стероидорезистентный НС и рецидивы стероидочувствительного НС. Среди морфологических форм наиболее эффективен ЦсА у больных с МИ и ФСГС, при которых роль пускового патогенетического фактора играет гиперпродукция лимфокинов, подавляемая ЦсА. У этих больных достаточно быстро может снизиться ПУ, а затем исчезают и другие признаки НС с наступлением полной ремиссии. При других морфологических вариантах, где роль нарушений в Т-клеточном звене иммунитета менее очевидно, успехи лечения хуже. По своему клиническому эффекту ЦсА близок к ГКС, и если при первом рецидиве отмечался эффект от ГКС, то, скорее всего, при последующих рецидивах ЦсА будет эффективен. Ответ на ранее проводившуюся стероидную терапию при лечении НС имеет большее практическое значение, чем тип морфологических изменений, лежащих в основе НС. 

Начало лечения

Лечение НС ЦсА начинается с дозы 2,5—5 мг/кг (200—300 мг в сутки), разделенной на два приема. При продолжающейся терапии КС дозу преднизолона снизить до 30-40 мг/с. В дальнейшем доза ЦсА зависит от переносимости, наличия побочных эффектов и концентрации в сыворотке крови. Замена КС на Неорол может быть полной или частичной (в сочетании с ГКС 20-30 мг), что зависит от чувствительности к лечению и от выраженности стероидных осложнений. 

В любом случае применение ЦсА целесообразно начинать при дозе преднизолона, не превышающей 0,5 мг/кг для избежания осложнений, прежде всего АГ. У части больных может развиться зависимость от ЦсА. В этих случаях добиваются ремиссии и при ее сохранении в течении 6-12 месяцев дозу ЦсА начинают медленно снижать (на 25% каждые 2 недели) для определения минимальной поддерживающей дозы. При частых рецидивах или стероидной зависимости возможно присоединение ЦС. Длительное лечение ЦС повышает вероятность развития и продолжительности ремиссии, однако повышает и риск тяжелых побочных эффектов. Если рецидивы продолжаются, несмотря на терапию ЦС, то их дальнейшее применение опасно из-за кумулятивных эффектов. 

Таким образом, для купирования очередной атаки НС ЦсА лучше использовать вместо или вместе с КС, а для предупреждения рецидивов более эффективны ЦС (алкилирующие агенты). При чувствительности к стероидам (даже анамнестически) эффект от ЦсА наступает быстрее (2 недели – 2 месяца), чем у больных со стероидорезистентными формами НС (max до полугода). Вместе с тем у части больных со стероидозависимым НС развивается зависимость и от ЦсА. Для больных со стероидозависимым НС ЦсА целесообразно назначать после попытки предупреждения рецидивов алкилирующими агентами или антиметаболитами. 

Такой подход еще оправдан и тем фактом, что ЦсА не обладает кумулятивными свойствами и назначение после него алкилирующих агентов или антиметаболитов безопасно. После применения ЦС общего действия для избежания кумулятивной токсичности (особенно при применении хлорбутина) желательно сделать перерыв не менее 2 месяцев для уменьшения риска развития лимфом. 

Концентрацию ЦсА в крови следует контролировать не ранее чем через 4-5 дней от начала терапии, а также при увеличении диуреза или признаках токсичности препарата. Оптимальная концентрация препарата в сыворотке крови 70—180 нг/мл. Уровень ЦсА в крови не всегда коррелирует с эффективностью лечения, но его определение целесообразно для контроля за четкостью приема препарата больным и предупреждения нефротоксичности. Изменение концентрации зависит от многих причин: выраженности отечного синдрома (при схождении отеков может повышаться концентрация ЦсА), сопутствующего приема других лекарств. У больных с выраженными отеками концентрация препарата в крови нестабильна и побочные явления могут появляться при сравнительно низких дозах препарата. У больных с сопутствующей артериальной гипертензией предпочтительно использование гипотензивных препаратов из группы антагонистов кальциевых каналов. 

При явлениях почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина выше 2 мг/дл) назначение ЦсА может спровоцировать прогрессирование почечной недостаточности. Вместе с тем у таких больных риск применения ЦсА может быть оправдан при тяжелом НС, протекающим с угрожающими жизни осложнениями. Повышение уровня сывороточных белков улучшает качество жизни больных и делает для них более реальной перспективу заместительной терапии гемодиализом и трансплантацией. 

Мониторинг во время лечения

Надежным клиническим маркером токсичности препарата является повышение артериального давления (АД), поэтому важно ежедневное измерение АД. Лабораторные показатели: сывороточный креатинин, калий, натрий, альбумин, общий белок, холестерин, трансаминазы – следует контролировать каждые 2 недели. При признаках токсичности необходимо проанализировать одномоментно проводимую терапию другими препаратами. 

Взаимодействие с другими препаратами

ЦсА имеет общие пути метаболизма с разными препаратами, и одни из них могут повышать уровень концентрации, а другие – снижать. Учет взаимодействия ЦсА с другими препаратами крайне важен, поскольку обязывает менять дозу ЦсА для избежания нежелательных эффектов. Для повышения и стабилизации на нужном уровне концентрации ЦсА в крови без изменения суточной дозы используется комбинация с препаратами, имеющими общие пути метаболизма. 

В настоящее время накоплено большое количество публикаций о взаимодействии ЦсА с различными лекарственными препаратами. В табл. 1 представлены влияния на концентрацию циклоспорина в крови наиболее важных из них. Важно отметить, что препараты из одной группы могут по-разному влиять на концентрацию ЦсА. 

Таблица 1

Влияние совместного приема на концентрацию Сандиммуна Неорала в крови

В отношении влияния но концентрацию антагонистов кальция, макролидных антибиотиков и цефалоспоринов данные в литературе противоречивы. В настоящее время из антибактериальных препаратов можно рекомендовать спиромицин и цефотаксим, так как только они не оказывают влияния на концентрацию ЦсА в крови (табл. 1). 

При лечении сопутствующей НС АГ наиболее целесообразно использование антагонистов кальциевых каналов длительного действия, которые к тому же могут предотвратить или уменьшить риск развития нефротоксичности, т. к. расширяют приводящую артериолу, сужение которой является механизмом нефротоксичности, и, таким образом, являются нефропротекторами. Амлодипин повышает концентрацию ЦсА, в отношении же других препаратов данные [литературы] противоречивы. Особо следует подчеркнуть опасность применения алкоголя, резко снижающего концентрацию ЦсА. 

При высоких концентрациях в крови ЦсА обладает нефротоксическим эффектом, поэтому следует избегать одновременного назначения заведомо нефротоксичных препаратов, особенно НСПВ. Потенцировать нефротоксическое действие также могут некоторые сульфаниламиды, цефтазимид, некоторые ингибиторы АПФ (хотя данные противоречивые) и антиаритмические препараты, дигоксин. Из противовирусных препаратов ганцикловир мало влияет на функцию почек, а данные о ацикловире противоречивы (табл. 2). 

Таблица 2

Влияние сочетаний с Сандиммуном Неоралом на почечную функцию

Отмена

Режим отмены подбирается индивидуально. По достижении ремиссии отменять ЦсА следует постепенно: не больше чем на 0,25 мг/кг каждые 2 недели. При быстрой отмене возможны рецидивы НС. Для поддержания ремиссии возможно длительное применение ЦсА в низких дозах и при низком уровне в сыворотке крови. При неэффективности лечения прежде всего нужно проконтролировать концентрацию в сыворотке крови. При достаточной концентрации в сыворотке судить об отсутствии эффекта через 3-4 месяца приема. При развитии зависимости от препарата поддерживающая доза должна быть минимальной, не вызывающей обострения и определяется индивидуально эмпирическим путем. При частых рецидивах возможно длительное сочетание с небольшими дозами КС. В случаях стероидозависимого НС, при необходимости отмены ЦсА из-за осложнений или по другим причинам следует провести замену ЦсА на КС, назначив КС в минимальной эффективной при прошлом рецидиве дозе (не менее 30 мг/с) с постепенной отменой ЦсА в необходимом режиме (скорость отмены индивидуальна). 

При достижении ремиссии и снижении дозы ЦсА для предупреждения рецидивов болезни возможно назначение алкилирующих агентов или АЗА. 

Тактика ведения больного при признаках токсичности:

1. Снизить дозу препарата на 50%. 

2. Определить уровень концентрации в сыворотке. 

3. Проанализировать одномоментно проводимую терапию другими препаратами. 

4. Корригировать уровень концентрации путем назначения препаратов, имеющих общие пути метаболизма с ЦсА и повышающих его концентрацию в крови. 

5. При уменьшении или исчезновении признаков токсичности вновь повысить дозу. 

6. При сохраняющихся или прогрессирующих побочных явлениях препарат отменить. 

Противопоказания к назначению ЦсА больным ГН: 

1. Нефротический синдром неясной этиологии. 

2. Неконтролируемая артериальная гипертензия. 

3. Выраженные сосудистые и/или интерстициальные изменения на предшествующей терапии биопсии почки. 

4. Быстропрогрессирующий нефрит. 

Сохранность почечных функций и отсутствие обширных интерстициальных и сосудистых изменений на предшествующей лечению биопсии почечной ткани являются обязательным условием терапии ЦсА. В связи с высоким риском токсического действия ЦсА при длительном его применении рекомендуется мониторинг почечного кровотока, а проведение повторного морфобиоптического исследования почечной ткани показано при стойком прогрессирующем падении функции почек. У пожилых людей риск развития необратимых гистологических изменений выше в связи с возрастным артериосклерозом.

Опубликовал Константин Моканов