Д димер при двс синдроме
На протяжении года, который длится пандемия COVID-19, вызванная недавно обнаруженным видом коронавируса, новая болезнь не перестает ставить перед врачами и учеными сложно разрешимые задачи. Множественные мутации возбудителя, возникающие при его попытках приспособиться к хозяину, то есть человеку, становятся причиной огромного количества разнообразных патологий.
К сожалению, как показала практика, они могут варьироваться от бессимптомного носительства до тяжелой полиорганной недостаточности и летального исхода. Тщательный мониторинг состояния пациентов с COVID-19, позволил выявить, что у большинства из них отмечались нарушения лабораторных показателей свертываемости крови, имеющие сходство с системными коагулопатиями.
Это хорошо известные ранее тромботические микроангиопатии (ТМА) и диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС). Кроме того, выявилось, что COVID-19-ассоциированная коагулопатия (САК) имеет определенные особенности, отличающие ее от ТМА и ДВС-синдрома. Детально изучив результаты коагулограмм, ученые пришли к выводу, что пациенты, переносящие коронавирусную инфекцию в тяжелой форме, имеют высокие показатели Д-димера.
По их мнению, накапливающиеся в кровотоке кровяные сгустки, способны перекрывать мелкие сосуды в легких и остальных органах, тем самым усугубляя течение COVID-19. Почему повышается показатель Д-димера при коронавирусе, какие могут быть последствия и как избежать осложнений, рассмотрено ниже.
Что такое Д-димер?
В результате распада кровяного сгустка образуется белковый фрагмент, который получил название Д-димер. При нарушении целостности сосуда либо повреждения ткани запускается процесс свертывания крови – тромбообразование, который происходит при участии особого белка фибрина. Последний скрепляет компоненты тромба между собой, и удерживает их в месте, где он сформировался.
Присутствие Д-димера в крови указывает на образование и деградацию фибринового сгустка в сосуде, свидетельствует об активации гемостаза и фибринолиза (разрушения тромбов). Д-димер признан биохимическим «золотым стандартом», незаменимым для выявления пациентов, склонных к заболеваниям, связанных с повышенным тромбообразованием.
Диагностическое значение Д-димера базируется на его высокой чувствительности.
Резкое повышение показателя (референсные значения: 0-0,55 мкг FEU/мл) является признаком наличия большого количества тромбов в кровяном русле, что зачастую обусловлено ДВС-синдромом либо воздушной тромбоэмболией (ВТЭ). Нормальный уровень означает, что острые процессы тромбообразования у пациента отсутствуют.
Исследования ирландских ученых
Когда появилась гипотеза о том, что COVID-19 имеет непосредственную связь с возникновением проблем со свертываемостью крови, негативно влияющих на состояние пациента, в одной из ирландских больниц было решено каждому пациенту сделать коагулограмму.
Проведенное тестирование показало, что у лиц, переносящих коронавирусную инфекцию в тяжелой форме и нуждающихся в интенсивной терапии, факторы свертывания отклонялись от референсных значений, и особенно на их фоне выделялись повышенные коэффициенты Д-димера. В среднем показатели были на более высоком уровне, чем у лиц, которым не требовалась интенсивная терапия.
В процессе изучения результатов исследования и истории болезни пациентов, было установлено, что развитие ДВС-синдрома является серьезным предиктором летального исхода. У умерших больных данная патология встречалась в 71,4 % случаев, тогда как у выживших всего в 0,6 %.
Кроме того, было отмечено значительное увеличение Д-димера и протромбина (важнейшего белкового соединения, участвующего в процессе гемостаза) с одновременным снижением фибриногена (белка, фактора свертывания) на 10-14 день у больных с летальным исходом.
Результаты исследования указывают на необходимость тщательного мониторинга концентрации в крови Д-димера, протромбина, фибриногена и остальных показателей коагулограммы. Повышенное содержание Д-димера (более 1 мкг/мл) рассматривается как серьезный независимый фактор риска смерти пациентов с сопутствующими нарушениями гемостаза.
Результаты исследования позволили предположить, что повышенная свертываемость может становиться причиной снижения содержания кислорода в крови, а также привести к другим тяжелым особенностям течения коронавирусной болезни.
На основе этих исследований пока сложно делать заключения, какие именно нарушения свертываемости являются типичными для коронавирусной инфекции, и как их можно предотвратить при помощи антикоагуляционной терапии.
Биомаркеры, рост которых указывает на высокие риски летального исхода у пациентов с COVID-19
Что выявили эксперты из Китая и США?
В свою очередь, ученые из Китая определили, что в качестве факторов риска развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) при анализе данных 201 пациента с COVID-19 были повышены показатели Д-димера, лактатдегидрогеназы и наблюдалась нейтрофилия. Это свидетельствует о высоких рисках тромбообразования.
В то время группа ученых из США, проведя анализ историй болезни 53 пациентов с COVID-19 при помощи искусственного интеллекта, определила 3 признака, указывающих на высокую вероятность (70-80 %) развития ОРДС и атипичной пневмонии.
Это были повышенные значения уровня гемоглобина, Д-димера и незначительное отклонение вверх от нормы аланинаминотрансферазы (АЛТ, фермент). Перечисленные предикторы рекомендуется использовать для выявления больных коронавирусной инфекцией, которым требуется обязательная профилактика развития атипичной пневмонии с применением антикоагулянтов.
При проведении КТ-ангиографии легочной группы пациентов с пневмонией на фоне COVID-19 (25 человек из 1008 поступивших в стационар) у 10 из обследуемых были выявлены признаки острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), с преимущественным поражением мелких ветвей.
Средний уровень Д-димера поднимался у всех пациентов, однако у лиц с ТЭЛА этот показатель достигал значений 11,07 мг/мл, тогда как у больных пневмонией до 2,44 мг/мл. По остальным лабораторным и клиническим параметрам данные группы пациентов не отличались, так как нарушения кровотока были характерны для всех обследуемых.
25 больных из обеих групп проходили терапию умеренными дозами низкомолекулярного гепарина, результатом чего стало снижение концентрации Д-димера у всех пациентов. Ретроспективная оценка историй болезней 138 пациентов с коронавирусом показала, что тромбоз глубоких вен ног наблюдался у 4 обследуемых (2,9 %), у одного диагностировано кровотечение.
При анализе состояния здоровья 81 пациента с тяжелой формой атипичной пневмонии, возникшей на фоне коронавирусной инфекции, частота тромбозов глубоких вен составила 25 %. В другом исследовании коагулопатия наблюдалась у половины умерших пациентов, а у выживших лишь в 7 % случаев.
У пациентов с COVID-19, которым не удалось выжить, показатель Д-димера непрерывно возрастал в динамике наблюдения.
Механизм возникновения коагулопатий
По новым данным, коронавирус выделяет неструктурные белки orf1ab, ORF10 и ORF3a, легко проникающие в эритроцит и вытесняющие из молекулы гемоглобина атом двухвалентного железа. Один атом железа транспортирует 4 молекулы кислорода.
В результате внутри эритроцита происходит разрушение гемоглобина, а высвободившийся ион железа способствует окислению молекул. Итогом таких нарушений становится гемолитическая и микрогемолитическая анемия.
Авторы исследования связывают развитие дыхательной недостаточности с нехваткой гемоглобина и окислительным повреждением, вызываемым ионами железа, то есть гемолизом. Кроме указанных неструктурных белков, вытесняющих железо, с гемом может связываться поверхностный гликопротеин коронавируса, а также белок ORF8, из-за чего гемолитический потенциал возбудителя склонен усиливаться.
Железо оседает в легочной ткани, катализируя окислительные процессы, что косвенно подтверждается ростом уровня СОЭ, лактатдегидрогеназы, ферритина и снижением гемоглобина. При патологоанатомическом изучении пациентов с COVID-19, выявилось значительное уменьшение размеров селезенки. Также исследователи отметили, что при вскрытии у умерших пациентов «тромбы присутствовали во всех органах: легких, сердце, печени и почках».
Внутрисосудистый гемолиз является процессом, провоцирующим свертывание крови. Гемолиз, перекисное окисление и гипоксия приводят к масштабному повреждению сурфактанта (смеси активных веществ, выстилающих изнутри легочные альвеолы), но, по мнению ученых, для более точной оценки процесса данных пока недостаточно.
Советы и частые вопросы
Совет №1
Лицам, имеющим проблемы со свертываемостью крови и заразившимся коронавирусной инфекцией, следует проконсультироваться с врачом по поводу целесообразности приема антикоагуляционных препаратов.
Совет №2
При любых проявлениях повышенного тромбообразования – изменения цвета кожи конечностей, невыясненной локальной боли, появления отечности следует немедленно обратиться в больницу.
Насколько высока вероятность тяжелого течения коронавирусной болезни у пациентов с проблемами со свертываемостью крови?
Исследования показали, что у таких людей риски попасть в палату интенсивной терапии существенно повышаются, а вместе с ними возрастает опасность летального исхода.
Нужно ли пациентам с коронавирусом и склонностью к тромбообразованию самостоятельно принимать антикоагулянты?
Предварительно следует проконсультироваться с врачом, возможно он порекомендует их пить определенный отрезок времени.
Читайте также: Величина прожиточного минимума в 2021 году: какой размер? Сколько в России и по регионам?
Источник apkhleb.ru
Пишу о том, что мне интересно. Чтобы не пропустить что нибудь важное, рекомендую подписаться на 9111.ру
Источник
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) – это одна из важных медицинских проблем во всем мире. ВТЭ включает тромбозы глубоких вен нижних конечностей (ТГВ), которые часто приводят к тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). ТЭЛА часто становится причиной острой сердечной недостаточности и смерти больного. В общей популяции на 100 000 населения ежегодно фиксируется 50-70 новых случаев ТГВ. В пожилом и старческом возрасте частота ТГВ увеличивается в несколько раз (до 200 случаев на 100 000 населения в год). Легочную эмболию регистрируют ежегодно с частотой 35-40 на 100 000 человек (1). Смертность от ТЭЛА занимает третье место после ИМ и инсульта (3). Распространенность ВТЭ постепенно увеличивается с возрастом и достигает к 55-64 годам – 500 случаев на 100000 населения, а к 75-84 годам – 1564 случаев на 100000 человек.
Преобладающими факторами риска ВТЭ в пожилом возрасте являются: малая подвижность, онкологические заболевания, сопутствующие заболевания (в особенности сердечная недостаточность, инсульт, хроническая обструктивная болезнь легких, диабет и другие хронические заболевания), а также снижение мышечного тонуса, хрупкость костей, венозная недостаточность, заместительная гормональная терапия у женщин и повышенные уровни некоторых протромботических факторов (например, фибриногена, фактора VII, фактора VIII и гомоцистеина) (2).
Вопрос диагностики ТЭЛА актуален из-за тяжести заболевания и высокой летальности. Очень часто ТЭЛА развивается молниеносно и нет времени на диагностику.
Смертность в течение 1 часа составляет 65%, а через 2,5 часа – 80%. Однако при своевременной диагностике и ранней правильной терапии количество неблагоприятных исходов снижается и составляет не более 10% (4).
Диагноз ТГВ и ТЭЛА устанавливается не только на основании клинических признаков, но и на основании объективных данных, полученных с помощью инструментальных исследований. «Золотым стандартом» в диагностике ТЭЛА является КТ ангиография легочных сосудов с контрастированием. При диагностике ТГВ – ультразвуковое компрессионное дуплексное ангиосканирование .
Использование визуализационных методов имеет ряд существенных ограничений. Прежде всего, это их высокая стоимость, а также сниженная доступность в неотложных ситуациях, потенциальный вред для здоровья пациентов, при использовании ионизирующей радиации и йодированных контрастных агентов, провоцирующих развитие нефропатии .
В целом, согласно данным международных исследований, после проведения инструментальной диагностики диагноз ТЭЛА подтверждается только у 15-25% пациентов (7). Перед проведением инструментальных исследований пациенты нуждаются в объективном лабораторном тесте для подтверждения или исключении диагноза. В настоящее время таким наиболее приемлемым и эффективным исследованием для пациентов с подозрением на ТЭЛА является тест на Д-димер (3).
Д-димер представляет собой фрагменты молекулы фибрина, образующиеся при его распаде (протеолитической деградации) под действием активного плазмина (8). Наличие в плазме крови Д-димера свидетельствует об образовании и деградации фибринового сгустка внутри сосудистого русла и отражает активацию как гемостаза, так и фибринолиза (9). Процесс образования Д-димера состоит из нескольких этапов, это: 1) протеолитическая деградация фибриногена под действием тромбина, отщепление от него фибринопептидов А и В и образование фибрин-мономеров; 2) самопроизвольная полимеризация фибрин-мономеров в растворимый фибрин-полимер; 3) стабилизация растворимого фибрин-полимера в нерастворимый тромб под действием фактора XIII, образующего ковалентные связи («поперечные сшивки») между находящимися рядом D-доменами фибрин-мономеров в присутствии ионов Ca2+ ; 4) деградация нерастворимого поперечно-сшитого фибрина под действием активного плазмина (8,10). Действие фибринолитической системы направлено на лизис фибрина, а при чрезмерной активации – и фибриногена. В результате образуется смесь продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ) (рис.1).
Рис.1 Образование и распад фибрина (10).
Продуктами деградации фибрина (полимерной молекулы) являются более крупные фрагменты – Д-димеры, тримеры и другие вещества, содержащие ковалентные D-D связи, не разрушаемые плазмином, тогда как в результате лизиса фибриногена образуются мономерные формы D и E доменов фибрина. Следовательно, только продукты деградации поперечно-сшитого фибрина содержат Д-димеры (3).
Концентрация измеряемого Д-димера в плазме зависит от размера и возраста тромба. Повышение Д-димера в плазме наблюдается примерно через 2 ч после начала тромбоза (7). Д-димер метаболизируется в почках, время его полу-жизни при сохранной функции почек составляет приблизительно 6-8 часов (10).
Д-димер – чувствительный, но не специфичный маркер тромбозов: исключает, но не подтверждает тромбоз.
Д-димер считается биохимическим «золотым стандартом» для диагностики пациентов с подозрением на ВТЭ (9). Диагностическое значение Д-димера основывается на его высокой чувствительности и, следовательно, способности исключать ВТЭ, если его концентрация в плазме меньше определенной пороговой величины (cut–off) поэтому Д-димер обладает высоким отрицательным предиктивным значением (>98%). При этом его положительное предиктивное значение для диагностики ВТЭ весьма низкое (≤15%), поскольку уровень Д-димера повышается и по многим другим причинам.
Другие причины для увеличения Д-димера:
- фибринолитическая терапия в предшествующие 7 дней,
- травма или хирургия (в течение 4 недель после),
- диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС),
- инфаркт миокарда,
- атеросклероз,
- сепсис,
- тяжелые инфекции,
- цирроз печени,
- злокачественные опухоли,
- беременность
- пожилой возраст (старше 60 лет) (7).
Поэтому пациенты с повышенным уровнем Д-димера нуждаются в инструментальном обследовании для подтверждения или исключения диагноза тромбоза глубоких вен или ТЭЛА. Основное диагностическое значение Д-димера – исключение наличия тромбозов в сосудистом русле при дифференциальной диагностике ТГВ, ТЭЛА и другой тромботической патологии (8).
Поскольку измерение Д-димера связано с диагностикой опасных для жизни патологий (например, ТЭЛА), то в экстренных случаях важными условиями являются: быстрое получение результата, сокращение времени на преаналитический этап за счет исследования цельной венозной крови сразу после взятия, а также возможность круглосуточного измерения единичных проб. Поэтому в экспресс-лабораториях широко используются «методы диагностики у постели больного» (Point-of-care testing).
Однако низкая специфичность теста на Д-димер является причиной того, что он не может быть использован как единственным рутинный тест для диагностики ВТЭ, особенно для госпитализированных пациентов. Больным без каких-либо клинических признаков, позволяющих предположить наличие ТГВ, проводить определение Д-димера с целью скрининга не следует (1). Д-димер – это так называемый тест второй линии, который проводится только после предварительной клинической оценки вероятности развития ВТЭ. По мнению экспертов (6) оценка клинической картины заболевания является первичным этапом, от которого зависит дальнейшая диагностическая стратегия и интерпретация результатов. При подозрении на наличие ВТЭ пациентов классифицируют в соответствии с валидированными клиническими шкалами, чаще всего это шкала Уэллса или Женевский алгоритм (5, 7), Таблицы 1 и 2. Важно отметить, что шкала Уэллса применяется как для амбулаторных, так и для госпитализированных пациентов, тогда как Женевский алгоритм – только для амбулаторных пациентов (6). Для оценки клинической вероятности ТГВ и ТЭЛА можно применять две альтернативные схемы: трехуровневую (клиническая вероятность низкая, промежуточная или высокая) или двухуровневую (например, ТЭЛА маловероятна или вероятна).
Таблица 1. Шкала Уэллса для оценки вероятности ТГВ (7).
Клинический признак | Баллы |
Активный рак (в настоящее время или в предшествующие 6 месяцев) | +1 |
Плегия/парез, недавнее наложение гипса на нижние конечности | +1 |
Постельный режим > 3 суток или крупная операция в предыдущие 12 недель | +1 |
Болезненность при пальпации по ходу глубоких вен | +1 |
Отек всей ноги | +1 |
Разница в отеке икр >3 см по сравнению с асимптоматической конечностью (измеренная на 10 см ниже большеберцовой бугристости) | +1 |
Отек с ямкой на больной ноге | +1 |
Расширенные коллатеральные поверхностные вены (не варикоз) | +1 |
ТГВ в анамнезе | +1 |
Другой диагноз как минимум столь же вероятен | -2 |
Клиническая вероятность (3 уровня) | |
Низкая (~3%) | <1 |
Средняя (~17%) | 1-2 |
Высокая (~75%) | >2 |
Клиническая вероятность (2 уровня) | |
ТГВ маловероятен | ≤1 |
ТГВ вероятен | ≥2 |
Таблица 2. Клинические алгоритмы оценки вероятности ТЭЛА (5).
Пересмотренный женевский алгоритм [ | Шкала Уэллса | ||
Показатели | Баллы | Показатели | Баллы |
Факторы риска Возраст старше 65 лет ТГВ или ТЭЛА в анамнезе Операция или перелом в течение 1 мес. Злокачественная опухоль | +1 +3 +2 +2 | Факторы риска ТГВ или ТЭЛА в анамнезе Операция или иммобилизация Рак | +15 +15 +1 |
Симптомы Боль в одной нижней конечности Кровохарканье | +3 +2 | Симптомы Кровохарканье | +1 |
Физические данные Частота сердечных сокращений 75-94 в минуту ≥95 в минуту Боль в ноге при пальпации или односторонний отек | +3 +5 +4 | Физические данные Частота сердечных сокращений >100 в минуту Признаки ТГВ | +15 +3 |
Клиническая оценка Альтернативный диагноз менее вероятен, чем диагноз ТЭЛА | +3 | ||
Клиническая вероятность Низкая Средняя Высокая | Сумма 0-3 4-10 ≥11 | Клиническая вероятность (3 уровня) Низкая Средняя Высокая | Сумма 0-1 2-6 ≥7 |
Клиническая вероятность (2 уровня) ТЭЛА маловероятна 0-4 ТЭЛА вероятна >4 | |||
Количественное определение Д-димера для исключения ВТЭ рекомендуется проводить только у амбулаторных/экстренно госпитализированных пациентов с низким или промежуточным риском (для ТГВ <2 по шкале Уэллса, для ТЭЛА <10 по Женевской шкале или <6 по шкале Уэллса).Пациентов с высоким риском ТГВ и ТЭЛА необходимо сразу направлять на инструментальное обследование без предварительного определения Д-димера (5,7).
Алгоритм диагностики ВТЭ у пациентов с низким или промежуточным риском
Сначала определяется клиническая вероятность развития ВТЭ, ТЭЛА, а затем определяется уровень Д-димера. В этих условиях значения теста повышается.
Рис. 2. Алгоритм диагностики ВТЭ и использованием оценки клинической вероятности, Д-димера и методов визуализации (7).
Диагностическая стратегия, основанная на совместном использовании шкалы пре-тестовой оценки клинической вероятности и Д-димера, увеличивает эффективность диагностики пациентов с подозрением на ВТЭ, даёт возможность исключить ТЭЛА примерно у 30% пациентов в ОНП с трёхмесячным риском тромбоэмболии у оставленных без лечения пациентов на уровне <1% (5) и позволяет снизить количество дорогостоящих и небезопасных для здоровья пациентов процедур (7).
Заключение.
Таким образом, диагностический алгоритм, основанный на совместном использовании шкал определения клинической вероятности ВТЭ, ТЭЛА и порога Д-димера значительно увеличивает специфичность диагностики ВТЭ без потери ее чувствительности.
Номер Литература References
1 Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Москва, издательство «Планида», 2014
2 Lippi G, Favaloro E.J, Cervellin G. A Review of the Value of D-dimer Testing for Prediction of Recurrent Venous Thromboembolismwith Increasing Age. Seminars in Thrombosis & Hemostasis, 2014, 40 (6), 634-639.
Doi:10.1055/s-0034-1384630. Lippi G, Favaloro E.J, Cervellin G. A Review of the Value of D-dimer Testing for Prediction of Recurrent Venous Thromboembolismwith Increasing Age. Seminars in Thrombosis & Hemostasis, 2014, 40 (6), 634-639.
Doi:10.1055/s-0034-1384630.
3 Кишкун А.А.. Лабораторная диагностика неотложных состояний. Лабора, Москва, 2012:271-279.
4. Wan S. Thrombolysis for high-risk PE: Meta-analysis Studies that included patients with high-risk PE. Chest 1995; 108(4), 978-981
doi:10.1378/chest.108.4.978 Wan S. Thrombolysis for high-risk PE: Meta-analysis Studies that included patients with high-risk PE. Chest 1995; 108(4), 978-981
doi:10.1378/chest.108.4.978
5 Рекомендации ESC по диагностике и ведению пациентов с острой эмболией системы легочной артерии 2014. Российский кардиологический журнал 2015, № 8 (124), 67- 110.
Doi: 10.15829/1560-4071-2015-08-67-110.
6 Robert-Ebadi H, Righini M. Diagnosis and management of pulmonary embolism in the elderly. European Journal of Internal Medicine 2014, 25 (4), 343–349 doi:10.1016/j.ejim.2014.03.009 Robert-Ebadi H, Righini M. Diagnosis and management of pulmonary embolism in the elderly. European Journal of Internal Medicine 2014, 25 (4), 343–349 doi:10.1016/j.ejim.2014.03.009
7 Olson J.D, Adcock D.M, Bush T.A, de Moerloose P., Gardiner C, Giniard V.R, Grimaux M., McMahan C.A., Prihoda A., Rico-Lazarowsli A, Sales M, Stang L, Trumbull K, Van Cott E, Wissel T, Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Quantitative D-Dimer for exclusion venous thromboembolic disease. Approved Guideline. H-59A, 2011, 31 (6), 1-31.
8 Гильманов А.Ж. D-Димер: Что? Как? У кого? С какой целью? Научно-практический журнал «Клинико-лабораторный консилиум» 2009, №06 (31), 38-46 Gilmanov A. D-Dimer: Analyte, methods, targets, purposes. «Kliniko-laboratornyi konsilium » 2009 №06 (31), с. 38-46 (In Russ.)
9 Lippi G , Cervellin G, Casagranda I , Morelli B, Testa S, Tripodi A. D-dimer testing for suspected venous
thromboembolism in the emergency department. Consensus document of AcEMC, CISMEL, SIBioC, and SIMeL
Clin Chem Lab Med. 2013, 52(5), 1-8
doi 10.1515/cclm-2013-0706 Lippi G , Cervellin G, Casagranda I , Morelli B, Testa S, Tripodi A. D-dimer testing for suspected venous
thromboembolism in the emergency department. Consensus document of AcEMC, CISMEL, SIBioC, and SIMeL
Clin Chem Lab Med 2013; Clin Chem Lab Med. 2013, 52(5),1-8
doi 10.1515/cclm-2013-0706
10 Lippi G, Tripodi A, Simundic A-M. International Survey on D-Dimer Test Reporting: A Call for Standardization. Seminars in Thrombosis & Hemostasis 2015, 41 (3), 287-293
doi:10.1055/s-0035-1549092. Lippi G, Tripodi A, Simundic A-M. International Survey on D-Dimer Test Reporting: A Call for Standardization. Seminars in Thrombosis & Hemostasis 2015, 41 (3), 287-293
doi:10.1055/s-0035-1549092.
11 Методическое пособие Диакон Соловьева И.В.
Статья добавлена 27 сентября 2019 г.
Источник