Дисплазия соединительной ткани основные клинические синдромы

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Медицинский вестник № 11 (354), 29 марта 2006 г. Э.В. ЗЕМЦОВСКИЙ, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии, руководитель Центра изучения дисплазии соединительной ткани сердца Института кардиологии им. акад. В.А. Алмазова, профессор, доктор медицинских наук

Пожалуй, в клинике внутренних болезней нет более спорной и запутанной проблемы, чем проблема дисплазии соединительной ткани (ДСТ). В то время как популяционная частота моногенных дефектов соединительной ткани (СТ) сравнительно невелика, чрезвычайно распространены так называемые недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ). НДСТ могут быть не только генетически детерминированными, но и развиваться вследствие различных мутагенных влияний условий внешней среды. Несомненно и то, что помимо тяжелых, клинически значимых форм существуют и доброкачественные формы дисплазии (к примеру, “доброкачественная гипермобильность суставов”).

В силу многообразия мутагенных воздействий, сложности структуры и функции, а также повсеместного присутствия С Т, диспластические изменения могут носить как распространенный (генерализованный), так и весьма локальный характер. Многообразны и клинические проявления НДСТ — от изменений психологического профиля личности, вегетативной дисфункции и синдрома хронической усталости до выраженной миопии, аномалий развития почек, иммунных расстройств и аномалий развития клапанного аппарата сердца, клапанных пролапсов и регургитации. Зачастую врач, не знакомый с многообразием клинических проявлений ДСТ, за отдельными симптомами или синдромами не в состоянии увидеть единого системного дефекта СТ, и больной вынужден по поводу разных клинических проявлений НДСТ ходить к разным специалистам.

Частота выявления НДСТ, по некоторым данным, среди лиц молодого возраста достигает 80%. При использовании жестких критериев (шесть и более внешних фенов) частота выявления НДСТ снижается до 20-25%, а клиническая значимость выявленных аномалий возрастает. Несмотря на многообразие клинических проявлений НДСТ со стороны различных органов и систем, наиболее изучены и клинически значимы ее проявления со стороны сердечно-сосудистой системы. Как известно, НДСТ особенно часто сопровождаются изменениями соединительнотканного каркаса и клапанного аппарата сердца. Речь идет о малых аномалиях сердца (МАС), под которыми принято понимать доброкачественные аномалии. Сегодня описано 29 вариантов МАС, к которым относят как хорошо изученные аномалии — пролапс митрального клапана (ПМК), дилатация корня аорты и легочной артерии, так и аномалии, клиническая и прогностическая значимость которых до настоящего времени остается не до конца ясной (ложные хорды (ЛХ) и аномальные трабекулы (АТ) левого желудочка (ЛЖ), аневризма межпредсердной перегородки (МПП), асимметричный трехстворчатый аортальный клапан (АТАК).

Имеется определенный параллелизм между количеством и степенью выраженности внешних проявлений НДСТ и числом МАС. Иными словами, чем более выражены внешние проявления НДСТ, тем больше выявляется при эхокардиографическом (ЭхоКГ) исследовании МАС. Важно заметить, что распространенность отдельных МАС крайне трудно оценить, поскольку возможности их выявления зависят от возраста пациента, опыта и знаний исследователя, разрешающей способности эхокардиографа и, наконец, от методики проведения ЭхоКГ исследования. Необходимо помнить о самостоятельном клиническом значении МАС (бактериальный эндокардит при ПМК, тромбоэмболии при аневризме МПП, аритмии при ЛХ ЛЖ) и о необходимости рассматривать их в связи с иными, экстракардиальными, признаками НДСТ. С позиций клинициста целесообразно говорить об изолированных МАС, синдроме ДСТ сердца (СДСТС) или другого органа и генерализованной форме НДСТ.

Изолированными следует называть МАС или аномалии каркаса других внутренних органов, выявленные у лиц, не имеющих других клинически значимых внешних и/или внутренних фенов ДСТ.

Синдром НДСТ сердца или другого органа следует диагностировать при наличии хотя бы одной из клинически значимых МАС (ПМК, АТАК, множественные ЛХ ЛЖ) или другого органа (нефроптоз, аномалия развития желчного пузыря, трахеобронхиальная дискинезия) в сочетании с тремя и более значимыми внешними фенами ДСТ и проявлениями вегетативной дисфункции.

Генерализованной формой НДСТ следует называть случаи, при которых удается выявить признаки клинически значимого вовлечения в соединительнотканный дефект трех и более органов или систем.

Такой подход к диагностике клинических форм НДСТ сегодня не является общепризнанным и требует широкого обсуждения специалистов.

В рамках ограниченного объема статьи мы не можем подробно останавливаться на вопросах диагностики различных проявлений НДСТ, поскольку она не должна ограничиваться лишь фенотипическим обследованием, но требует использования лабораторных и инструментальных методов.

Оценка необходимости проведения терапевтических мероприятий в значительной мере определяется тем, с какой из клинических форм НДСТ мы имеем дело. Проблема лечения различных клинических форм чрезвычайно сложна и требует учета клинических проявлений НДСТ. Если речь идет о широком вовлечении в дефект СТ различных органов и систем, следует использовать комплексный подход, предполагающий немедикаментозные и медикаментозные методы лечения.

К немедикаментозным методам следует отнести психологическую поддержку, индивидуализацию режима дня, лечебную физкультуру, физиотерапию и массаж. Важна и диетотерапия, учитывающая повышенную потребность пациента в белках, незаменимых аминокислотах и микроэлементах. Подчеркнем, что лишь ранняя диагностика и своевременное комплексное лечение НДСТ способны дать положительные результаты.

К медикаментозным методам следует отнести препараты, позволяющие стимулировать коллагенообразование. Это прежде всего аскорбиновая кислота, препараты мукополисахаридной природы (хондроитинсульфат), витамины группы В (В1, В2, В3, В6) и микроэлементы (медь, цинк, магний).

Специального обсуждения заслуживает терапия препаратами, содержащими магний, поскольку этот микроэлемент входит в состав более 300 ферментов, участвует во внутри- и внеклеточном созревании коллагена и других структурных элементов СТ. Важно отметить и то обстоятельство, что дефицит ионов магния чрезвычайно распространен (И.М. Воронцов, 2004), что способствует развитию НДСТ. Сегодня накоплен большой опыт, свидетельствующий об эффективности использования препарата Магнерот (магниевой соли оротовой кислоты) для лечения пациентов с ДСТ и ПМК (А.И. Мартынов с соавт., Г.И. Нечаева с соавт.). По данным О.Б. Степуры с соавт. (1999), шестимесячный курс терапии магнеротом в дозе 3,0 г в сутки обеспечил отчетливую обратную динамику степени пролабирования и миксоматозной дегенерации створок вместе с редукцией клинической симптоматики проявлений НДСТ.

В медикаментозной терапии НДСТ важное место занимает лечение вегетативной дисфункции (ВД). Особенно часто НДСТ сопровождается гипер-симпатикотонией (ГСТ), что делает бета-адреноблокаторы (БАБ) препаратами выбора при лечении таких состояний. Однако следует помнить, что одним из побочных эффектов БАБ является развитие импотенции. Последнее обстоятельство может существенно снижать приверженность больных к терапии БАБ. В свете сказанного следует отметить, что дефицит магния, как сегодня показано, также способствует повышению уровня катехоламинов и развитию ГСТ. Это дает основания назначать препараты магния пациентам с признаками ВД.

Важную роль в лечении НДСТ играет метаболическая и симптоматическая терапия. Обсуждая терапию СДСТС, следует помнить и о необходимости профилактики бактериального эндокардита у пациентов с ПМК, повышенном риске системных тромбоэмболических осложнений при незаращении овального окна и аневризме МПП. При нарастании клапанного дефекта вследствие миксоматозного перерождения створок и хордального аппарата, регургитации и кардиомегалии может потребоваться хирургическое вмешательство для реконструкции или замены митрального клапана.

Магнерот – Досье препарата

конституциональные особенности (астеническое телосложение, дефицит массы);
собственно синдром ДСТ (аномалии развития лицевого черепа и скелета, конечностей, включая кифосколиоз, деформацию грудной клетки, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, плоскостопие);
малые аномалии развития, которые сами по себе не имеют клинического значения, а выступают в роли стигм.

Установлена тесная взаимосвязь между количеством внешних фенов, степенью выраженности внешних диспластических нарушений и изменениями соединительнотканного каркаса внутренних органов – внутренними фенотипическими признаками синдрома.

Один из важных признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани – астеническое телосложение, характерно его сочетание с костными деформациями, гипермобильностью суставов. Отмечают истончение, гиперэластичность, ранимость кожи, очаги депигментации и субатрофии. При обследовании сердечно-сосудистой системы часто выявляют систолический шум. У половины больных диагностируют нарушения сердечного ритма, чаще – блокаду правой ножки пучка Гиса и экстрасистолии. При ЭКГ выявляют пролапсы клапанов, аневризмы межпредсердной перегородки и синусов Вальсальвы, расширение корня аорты и так называемые малые аномалии сердца: дополнительные хорды в полости левого желудочка, дистонии папиллярных мышц. Поражение сердца обычно протекает относительно благоприятно.

Существует определённая связь между количеством, степенью выраженности фенов недифференцированной дисплазии соединительной ткани и числом малых аномалий сердца. Генерализованной формой недифференцированной дисплазии соединительной ткани следует называть случаи, при которых удаётся выявить признаки клинически значимого вовлечения в дефект 3 и более органов и систем.

Отмечено частое сочетание неполноценности соединительнотканных структур сердца с отклонениями в функционировании вегетативной нервной системы. Частые симптомы – психовегетативные расстройства: повышенный уровень тревожности, эмоциональная неустойчивость. У детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с нарушениями ритма и проводимости синдром вегетативной дисфункции протекает преимущественно по ваготоническому типу, в виде синкопальных и астенических состояний, кардиалгии, головных болей напряжения и часто сопровождается психопатологическими расстройствами. По данным кардиоинтервалографии, практически все дети с ДСТ сердца имеют проявления вегетативной дисрегуляции, что свидетельствует о снижении возможностей адаптации. По мере нарастания синдрома ДСТ наблюдают изменения личностно-характерологических особенностей, отражающие повышение склонности к психической дезадаптации.

Трахеобронхиальную дискинезию регистрируют в ряде случаев за счёт нарушения упругости трахеи и бронхов, обструктивный синдром протекает тяжело и длительно.

ЖКТ как один из наиболее богатых коллагеном при ДСТ вовлекается в патологический процесс, что проявляется микродивертикулёзом кишечника, нарушением экскреции пищеварительных соков и перистальтики. Практически у всех больных с наследственными болезнями соединительной ткани выявляют поверхностные воспалительные изменения слизистой оболочки желудка, патологические рефлюксы в сочетании с хеликобактерной колонизацией, нарушением моторики желудка.

Со стороны мочевыделительной системы диагностическое значение имеют нефроптоз, повышенная подвижность почек, пиелоэктазия, удвоение почек, ортостатическая протеинурия, повышенная экскреция оксипролина и гликозоаминогликанов.

В клинической картине отмечают геморрагический синдром за счёт тромбоцитарных нарушений, снижения синтеза фактора Виллебранда. Часты носовые кровотечения, петехиально-пятнистые высыпания на коже, кровоточивость дёсен, длительность кровотечений при порезах. Развитие геморрагического синдрома связано не только с неполноценностью соединительной ткани сосудов, но и с несостоятельностью сократительного аппарата тромбоцитов и ассоциировано с вегетативными нарушениями. Эти сдвиги часто сочетаются с развитием лейко- и тромбоцитопенией, с нарушениями тромбоцитарного гемостаза, неполноценностью коагуляции. Часты нарушения иммунологической компетентности вследствие дистрофических изменений тимолимфоидной ткани. Характерно большое количество очагов хронической инфекции. При ДСТ была обнаружена склонность пациентов к развитию аутоиммунных процессов.

Неврологическую патологию выявляют у большинства больных детей (вертебробазилярную недостаточность на фоне нестабильности или дисплазии шейного отдела позвоночника, ювенильный остеохондроз, spina bifida, внутричерепную гипертензию, мигрени, нарушения терморегуляции). У детей пубертатного возраста происходит трансформация симптомов, основными органами-мишенями становятся позвоночник и орган зрения.

Процесс унификации медицинской терминологии привёл к утверждению в качестве международного термина «гипермобильный синдром». Хотя данный термин и не исчерпывает всего многообразия сочетаний невоспалительных поражений соединительной ткани, на сегодняшний день его нужно признать удачным. Достоинства термина – выделение генерализованной гипермобильности суставов как наиболее характерного и легкоопределяемого клинического признака данной группы заболеваний, а отсутствие в определении слова «сустав» ориентирует врача на внесуставные (системные) проявления синдрома. Важной причиной для принятия международным медицинским сообществом именно этого названия была разработка критериев диагноза гипермобильного синдрома и существование простой балльной системы (шкала Бейтона), позволяющей оценить присутствие генерализованной гипермобильности. Стандартное обследование артрологических пациентов (рентгенография поражённого сустава, исследование крови на острофазовые показатели) признаков патологии не выявляет. Ключ к диагнозу – выявление гипермобильности суставов при исключении других ревматических заболеваний (последнее является обязательным условием). Нужно помнить, что человек с гипермобильностью может заболеть любым другим заболеванием суставов.

Распознавание генерализованной гипермобильности суставов (Beighton P.)

	Способность	Справа	Слева
1	Разгибание мизинца >90′	1	1
2	Приведение большого пальца через сторону и назад до соприкосновения с предплечьем	1	1
3	Переразгибание локтевого сустава >10″	1	1
4	Переразгибание колена >10″	1	1
5	Прижать кисти рук к полу, не сгибая колени (1 балл)	1

Максимальное количество баллов – 9

Степень подвижности суставов имеет в популяции нормальное распределение. Гипермобильность суставов отмечают приблизительно у 10% людей, лишь у небольшой части из них она носит патологический характер. Наличие гипермобильности нередко удаётся установить у кровных родственников (преимущественно со схожими проблемами). В 75% случаев начало клинических проявлений приходится на школьный возраст, наиболее частый вариант при этом – артралгии коленных суставов. Повышенная амплитуда движений уменьшает стабильность сустава и увеличивает частоту вывихов.

Гипермобильность – результат слабости и растяжимости связок, которые носят наследственный характер. Особое значение в этом отношении имеют гены, кодирующие синтез коллагена, эластина, фибриллина и тенаскина. Клиническая значимость определяется частыми вывихами и подвывихами, артралгиями, вегетативными дисфункциями. Таким образом, пониманию взаимооотношений между гипермобильностью суставов и синдромом гипермобильности суставов помогает формула Р. Грэхема (2000):

Гипермобильность суставов + Симптоматика = Синдром гипермобильности.

При механической перегрузке на фоне сниженной резистентности хряща и других соединительнотканных структур могут возникать участки микронекрозов и воспаления (артрит с синовитом или бурситом), нагрузочная артропатия при дисплазии костно-хрящевого аппарата. Большинство пациентов страдают невоспалительными заболеваниями суставов (артрозы, хронические заболевания позвоночника).

Характерные признаки нагрузочной артропатии:

семейные формы ранних остеоартритов или остеохондроза;
наличие в анамнезе повреждений и разрывов связок, суставов, подвывихов, суставных и костных болей;
связь болевого синдрома с физической нагрузкой;
невысокая активность воспаления, стихание её по мере снижения нагрузок, быстрое купирование болей и восстановление движений;
поражение одного или двух суставов по оси;
ограниченность выпота;
наличие локальной болезненности сустава;
наличие остепороза, гипермобильности суставов и других признаков дисплазии соединительной ткани.

Всё же чаще встречают пациентов с «размытыми» признаками НДСТ. Выявление фенотипических признаков НДСТ в сочетании с вышеперечисленными проявлениями должно навести врача на мысль о возможности клинически значимого системного дефекта соединительной ткани.

Диагностические признаки дисплазии соединительной ткани, выявляемые при осмотре

Анамнез	Медленное заживление ран и рубцов Боли в суставах Боли в позвоночнике Кардиалгии Чувство недостатка воздуха Повышенная утомляемость Синячковость, носовые кровотечения, кровоточивость по сосудисто-тромбоцитарному типу
Общий осмотр	Длина тела >95 центиля Соотношение размаха рук к длине тела >1,03 Грыжи, диастазы мышц Астеническое телосложение Гипоплазия мускулатуры и жировой ткани
Кожа	Атрофические стрии, видимая сосудистая сеть Повышенная растяжимость кож Очаги депигментации Пигментные пятна Гипертрихоз Гемангиомы, ангиоэктазии Экхимозы, положительная проба щипка Сухая морщинистая кожа Поперечные складки на животе
Голова	Долихоцефалия, асимметрия черепа Длинная или короткая шея Аномалии ушных раковин (низкое расположение и асимметрия; неправильное развитие завитков; малые или приросшие мочки ушей; большие, маленькие или оттопыренные уши) Высокое или готическое нёбо Расщепление язычка Аномалии прикуса Исчерченность языка Нарушенный рост зубов и их аномалии Искривление носовой перегородки
Туловище	Деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная, уменьшение передне-заднего размера) Сколиоз за счёт дисплазии связочного аппарата Грудной лордоз
Лицо	Широко или близко расположенные глаза Короткие или узкие глазные щели Патология глаз (вывихи хрусталика, кератоконус, анизокория, голубые склеры, колобомы) Скошенность подбородка Малый или большой рот
Руки	Гипермобильность суставов (переразгибание, положительный симптом большого пальца) Длинные пальцы, положительные симптомы большого пальца Утолщение ногтевых фаланг, син-, полидактилия, нарушение роста ногтей Короткие или кривые мизинцы IV палец короче II
Ноги	Увеличение длины стопы, плоскостопие Гипермобильность суставов (переразгибание коленных суставов, сгибание стопы >45′) Расширение вен, недостаточность венозных клапанов Привычные вывихи и подвывихи суставов Сандалевидная щель Х- и О-образное искривление ног

Примечание. Каждый фен оценивают от 0 до 3 баллов в зависимости от выраженности (0 -отсутствие фена; 1 – незначительная; 2 – средняя; 3 – значительная выраженность фенотипического признака). Дети с суммой баллов более 30 имеют диагностически значимый комплекс признаков ДСТ. При подсчёте оценивают только баллы, полученные при объективном осмотре. Сумма баллов более 50 позволяет думать о дифференцированной ДСТ.

Самые многочисленные жалобы были связаны с кардиальной и вегетативной симптоматикой. В структуре признаков заболевания преобладали головные боли (28,6%), рецидивирующая обструкция бронхов (19,3%), кашель (19,3%), затруднение носового дыхания (17,6%), боли в животе (16,8%), высыпания на коже (12,6%), суставные боли (10,9%), повышенная утомляемость (10,9%), субфебрилитет (10,1%).

В структуре основных диагнозов обращает на себя внимание высокая частота аллергических заболеваний, выявленных у 25,2% детей (большинство составила бронхиальная астма – 18,5% группы); второй по частоте была нейроциркуляторная дисфункция – 20,2%. На третьем месте были заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани, выявленые у 15,1% (ДСТ составила 10,9% группы). Заболевания органов пищеварения обнаружены у 10,1% детей. Все дети имели сопутствующие диагнозы, подавляющее большинство – более одного. Заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани фигурировали у 37,0%, НДСТ выставлена у 19,3%, инфекционные заболевания органов дыхания – у 27,7%, аллергические у – 23,5%, заболевания ЖКТ – у 20,2%, нервной системы – у 16,8%.

Особенности ЭКГ выявлены у 99,1% (в среднем 2,2 ЭКГ-феномена на ребёнка). Метаболические нарушения – у 61,8%, блокада ножек пучка rVica – у 39,1%, синусовая аритмия – у 30,1%, эктопический ритм – у 27,3%, смещение электрической позиции – у 25,5%, синдром ранней реполяризации желудочков – у 24,5%, смещение электрической оси вправо – у 20,0%. На ЭхоКГ малые аномалии сердца выявлены у 98,7% (в среднем 1,8 на ребёнка). Самыми частыми аномалиями было наличие хорд в полости левого желудочка (60,0%), пролапс митрального клапана I степени (41,9%), пролапс трёхстворчатого клапана I степени (26,7%), пролапс клапанов лёгочного ствола (10,7%), расширение синусов Вальсальвы (10,7%), что значительно превышает популяционную частоту находок на ЭхоКГ.

При УЗИ органов ЖКТ изменения выявлены у 37,7% (в среднем 0,72 находки на обследованного). Деформация жёлчного пузыря – у 29,0%, добавочные доли селезёнки – у 3,5%, увеличение эхогенности поджелудочной железы и стенки жёлчного пузыря, дисхолия, гипотония жёлчного пузыря – по 1,76% соответственно, другие изменения – в 7,9%. При УЗИ почек нарушения диагностированы у 23,5% детей (в среднем 0,59 находки). Гиперподвижность почек выявлена – в 6,1%, пиелоэктазия – в 5,2%. удвоение чашечно-лоханочной системы и нефроптоз – по 3,5%, гидронефроз – у 2,6%, другие изменения – у 7%.

Нарушения при нейросонографии выявлены у 39,5% (0,48 на обследованного): двусторонняя дилатация боковых желудочков – у 19,8%, их асимметрия – у 13,6%, односторонняя дилатация – у 6,2%, другие изменения – у 8,6%. При рентгенографии и УЗИ отмечена высокая частота нарушений в шейном отделе позвоночника (81,4%, в среднем 1,63 на обследованного): нестабильность выявлена у 46,8%, сколиоз шейного отдела позвоночника – у 44,1%, краниальный подвывих С, С2 – у 22.0%, гипоплазия С, – у 18,6%, аномалия Киммерли – у 15,3%, другие изменения – у 17,0% детей. При ультразвуковой допплерографии магистральных сосудов головы нарушения выявлены у 76,9% (1,6 находки на одного обследованного). Асимметрия кровотока по позвоночным артериям выявлена у 50,8%, по внутренним сонным артериям – у 32,3%, по общим сонным артериям – у 16,9%, асимметрия оттока по яремным венам – у 33,8%, другие нарушения – у 23,1%. При регистрации агрегационной функции тромбоцитов нарушения выявлены у 73,9% детей, средние значения по группе ниже референтных.

Таким образом, результаты обследования могут быть охарактеризованы как полиорганные нарушения, чаще со стороны сердечно-сосудистой, нервной, опорно-двигательной систем. Кроме комплекса фенотипических признаков ДСТ каждый ребёнок имел признаки нескольких нарушений со стороны органов и систем: изменения ЭКГ, малые аномалии сердца, изменения в шейном отделе позвоночника и асимметрии кровотока, особенности строения внутренних органов, снижение МПКТ. В среднем на ребёнка приходится более 8 тех или иных особенностей (4 – со стороны сердца; 1,3 – со стороны органов брюшной полости; 3,2 – со стороны шейных позвонков и сосудов). Некоторые из них можно отнести к функциональным (изменения на ЭКГ, наличие асимметрий кровотока на ультразвуковой допплерографии, нестабильность шейного отдела позвоночника, деформации жёлчного пузыря), другие носят морфологический характер (гипоплазия и подвывих шейных позвонков, малые аномалии сердца, снижение МПКТ).

Снижение МПКТ может иметь значение в формировании раннего остеохондроза, сколиоза, нарушений кровоснабжения в шейном отделе позвоночника. НДСТ играет большую этиологическую роль в генезе нейроциркуляторной дисфункции у детей. Исходный фон для её формирования – слабость субэндотелиального слоя сосудов, аномалии развития и ослабление связочного аппарата позвонков. Вследствие этого в родах часты кровоизлияния и травмы шейного отдела позвоночника. Процессы ремоделирования кости и костеобразования на 75-85% находятся под генетическим контролем. Неотложные попытки снижения лавины переломов костей в пожилом возрасте (2/3 из них в этом возрасте позвоночные и бедренные) должны начинаться с подросткового возраста и преследовать предупреждение позднего остеопороза.

Источник