Генетические причины синдрома фелана макдермид
Синдром Фелан-МакДермид (СФМ) – один из наследственных синдромов, сопровождающихся аутизмом. Причина этого синдрома — наличие микроделеции на хромосоме 22q13 или мутации в гене SHANK3, локализованном в том же регионе.
В самостоятельную нозологическую форму он был выделен после того, как Кэти Фелан и Хизер МакДермид с соавторами в 2001 году опубликовали статью с описанием клинико-генетических характеристик 37 наблюдавшихся ими пациентов и 24 больных, представленных в литературе.
После открытия гена SHANK3 его провозгласили едва ли не основой аутизма. Однако дальнейшие исследования показали, что микроделеция 22q13.3 встречается не во всех случаях аутизма. Исследование K. Nair- Miranda (82 пациента с аутизмом на предмет наличия мутации гена SHANK3) показало, что СМФ всегда сопровождается чертами аутизма, но далеко не все случаи аутизма можно объяснить микроделецией 22q13.
Распространенность
Частота встречаемости СФМ оценивается как 2,5 – 10 случаев на 1 млн. живорожденных. Истинная распространенность неизвестна, т.к. СФМ редко диагностируют из-за отсутствия патогномоничного фенотипа. Пациенты с СФМ обычно наблюдаются с диагнозами «не дифференцируемая умственная отсталость» или «аутизм».
Этиология и патогенез
Причинами СФМ могут быть микроделеция, несбалансированная транслокация, образование кольцевой хромосомы и другие структурные хромосомные перестройки. Кольцевая хромосома 22 образуется из-за поломки концов на обоих плечах хромосомы. Поврежденные концы склеиваются между собой противоположными теломерами, при этом генетический материал может утрачиваться (тогда возникает микроделеция) или не утрачиваться. Клиническая картина СФМ развивается при наличии микроделеции. В случае образования кольцевой хромосомы без микроделеции фенотип остается в норме, но возникает риск развития микроделеции у потомков.
Ген SHANK 3 кодирует одноименный белок Shank 3- структурный белок головного мозга, сердца, почек и других внутренних органов. Наиболее важную роль Shank 3 играет в центральной нервной системе (ЦНС), поскольку из него состоит постсинаптическая мембрана глутаматергического NMDA – рецептора. При нарушении структуры белка Shank 3 снижается плотность нейрональных связей, что является причиной аутистических расстройств у таких пациентов. Степень задержки развития и поведенческие нарушения коррелируют с протяженностью микроделеции гена SHANK3.
Морфология
МРТ головного мозга обнаруживает аномалии не более чем у 10% пациентов с СМФ: расширение боковых желудочков, атрофия мозга и мозжечка, менингиомы, опухоли мозжечка.
Клинические проявления
У каждого носителя делеции 22q.13 СФМ клинически проявляется особенным, уникальным образом. При рождении признаки этого синдрома мало заметны, проявляться он может диффузной мышечной гипотонией с первых дней жизни, в результате которой у ребенка могут быть трудности с сосанием и глотанием. Общая слабость мышц может усложнять перистальтику, что является причиной гастроэзофагального рефлюкса. Проблемы с питанием сглаживаются по мере взросления. У части детей наблюдались приступы рвоты каждые несколько месяцев, ведущие к дегидратации, вялости и головным болям. Часто встречаются нарушения походки, частые падения. В половине случаев отмечаются эпилептиформные приступы (фарингооральные и вторично — генерализованные).
Внешний вид. Внешний фенотип СФМ неспецифичен. Чаще всего проявляется следующими признаками:
- краниоцефальными аномалиями: длинное лицо, высокий лоб, эпикант, большие уши, деформированная ушная раковина, низко расположенные уши, нос «картошкой», тонкие губы, острый выступающий подбородок, гипертелоризм глаз, птоз;
- аномалии кистей и стоп: синдактилия I и III пальцев, сандалевидная щель, клинодактилия, тонкие диспластичные ногти;
- аномалии внутренних органов встречаются редко (врожденные пороки сердца и почек, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и связанный с этим гидронефроз, атрезия ануса, аномалии лимфатических сосудов нижних конечностей).
Речь, коммуникация, поведение, интеллект. Речь является самой серьезной проблемой у детей с СФМ. Языковые навыки у них развиваются либо со значительной задержкой, либо речь отсутствует вовсе. Восприятие вербальной информации развито лучше, чем экспрессивная речь.
Очень часто СФМ проявляется аутизмом и умственной отсталостью. Аутистические черты могут быть очевидными с самого раннего возраста (двигательные стереотипии, ритуалы, недоразвитие коммуникативной сферы). У детей старше года отмечаются грубое отставание вербального интеллекта (экспрессивная речь отсутствует или представлена отдельными словами), расстройство сна, в подростковом возрасте — расстройства настроения. Характерны гиперактивность, сложность концентрации внимания, аутоагрессия.
Судороги. При СФМ в 30% случаев имеется типичный паттерн ЭЭГ в виде мультифокальной эпилептиформной активности с преобладанием в лобно-центральных или лобно-височных отделах, с нарастанием во время ночного сна. При этом эпилепсия отмечается у большинства пациентов, приступы начинаются в детском возрасте, по характеру – миоклонические, генерализованные тонико-клонические, фокальные или абсансы, с доброкачественным течением. Приступы могут провоцироваться повышением температуры.
Патология сердечно-сосудистой системы встречается редко. Это может быть стеноз аорты, неполное смыкание створок сердечного клапана.
Патология мочевыделительной системы. Около 30% обследованных детей имели патологию мочевыделительной системы: увеличенный размер почек, частые инфекции мочевыводящих путей, пузырно- мочеточниковый рефлюкс.
Проблемы со зрением и слухом. У части детей с СФМ диагностируется амблиопия и косоглазие. У некоторых детей обнаруживается неспособность видеть трехмерные предметы или отсутствие восприятия глубины. Часто выявляются рецидивирующие инфекции уха, экссудативный отит.
Прогноз
Прогноз зависит от степени выраженности тех или иных клинических проявлений СФМ, значительно варьирующих и зависящих от протяженности микроделеции. Часто этим детям устанавливается инвалидность по психическому заболеванию (РАС). При этом они нуждаются в психолого-педагогическом сопровождении (логопед, психолог, дефектолог, специалист по альтернативной коммуникации), в определении образовательного маршрута.
Клинический случай (пациент К., 8 лет)
Диагноз клинический основной: Атипичный аутизм со снижением интеллекта умеренной степени (в рамках генетически подтвержденного синдрома Фелан- МакДермида).
Сопутствующий: Нестабильность шейного отдела позвоночника. Продольное плоскостопие 1 степени.
Жалобы мамы: на отсутствие потребности в общении, двигательные стереотипии (похлопывания по груди), неусидчивость, эхолалии, избирательность в еде, сверхценный интерес к сотовым телефонам, страх животных, птиц, эпизоды каломазания.
Анамнез:
Наследственность: отец и дядя по линии отца страдают психическими заболеваниями. Ребенок от 2-й беременности, протекавшей на фоне хронического пиелонефрита, 1 срочных быстрых родов. Вес при рождении: 2700 г, рост 48 см. Оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. Из роддома выписан на 5-е сутки с диагнозом: ЗВУР по гипотрофическому типу, неонатальная желтуха. Раннее моторное развитие по возрасту: голову держит с 3-х мес., сидит с 6 мес., ходит с 13 мес. Первые слова в 1 год. Затем словарный запас медленно пополнялся. В 2 года 8 мес. начал посещать ДДУ. После 3,5 лет стали отмечаться странности в поведении, регресс навыков опрятности, бегал, кружился «восьмерками» не останавливаясь, нарушился дневной сон. В возрасте 4-х лет возникли стереотипии, эхолалии, стал неусидчивым на занятиях, возникло частичное недержание кала. В ДДУ с детьми не играет, большую часть времени проводит в движении, играет один. С 4-х до 7 лет периодически отмечались головные боли, повторяющиеся рвоты без видимой причины.
С 2015 года регулярно получает курсы лечения в условиях круглосуточного стационара ГУЗ ТО «Центр детской психоневрологии». Результаты обследований, проведенных во время госпитализаций:
МРТ головного мозга: данных за патологические изменения вещества головного мозга не получено.
КСВП: Порог слуха составил 20 дБ с обеих сторон.
Рентгенография шейного отдела позвоночника: Тораколизация С7 I ст., нестабильная нестабильность шейного отдела позвоночника.
ЭЭГ: ирритативного типа. Умеренные нарушения корковой ритмики. Умеренно выраженная дизритмия. дезорганизация. Очаговая патологическая и эпилептическая активность отсутствуют.
УЗИ почек и мочевого пузыря: без органической патологии.
Окулист: Без патологии.
Логопед: ОНР 3 уровень. Выход из моторной алалии.
Медицинский психолог: Искажённый тип развития ВПФ.
Психиатр: Атипичный аутизм со снижением интеллекта, ближе к умеренному.
Ортопед: Продольное плоскостопие 1 степени.
В ноябре 2017 года ребенку было проведено комплексное медико-генетическое исследование (панель «умственная отсталость и расстройства аутистического спектра»), выявлены два варианта нуклеотидной последовательности в 6 и 7 экзонах гена SHANК3 в гетерозиготных состояниях, приводящих к замене аминокислот в 245 и 277 позициях белка. Мутации в гене SHANК3 в гетерозиготном состоянии описаны у пациентов с «синдромом Фелан — МакДермида».
Соматический статус. Общее состояние средней тяжести по основному заболеванию. Кожные покровы нормальной окраски, ксероз. Дизморфические черты: удлиненное лицо, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, низко расположенные, деформированные ушные раковины, гипертелоризм глаз. Видимая слизистая нормальной окраски. Дыхание везикулярное. Хрипы отсутствуют. Пульс ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. Язык влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Мочеиспускание безболезненное. Стул ежедневный.
Неврологический статус. Положение больного активное. Координация не нарушена. Ходит с вальгусной установкой стоп, нагрузка на плоские своды. ЧМН – без патологии.
Психический статус: В сознании. Зрительный контакт кратковременный. Интереса к беседе нет. Инструкции не выполняет. Называет свое имя и возраст с подсказкой. Поведение хаотичное. Периодически бьет руками по груди. В речи простые мало- разборчивые фразы, повторяет фразы за собеседником. Усвоил основные цвета, некоторые геометрические фигуры. С детьми не контактирует. На запреты кричит, отбирает игрушки у детей. Стереотипии в играх – раскладывает игрушки в ряд в определенной последовательности. Знает счет, цвета по-английски. Эмоции сглажены. Аппетит достаточный. Сон удовлетворительный.
Таким образом, у пациента К. проявления синдрома Фелан- МакДермид представлены дизморфическими чертами строения лица и черепа (долихоцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, низко расположенные и деформированные ушные раковины, гипертелоризм глаз), аутистическими чертами (нарушение поведения, коммуникации, стереотипии, сверхценные интересы), снижением интеллекта, задержкой развития экспрессивной речи, циклическими рвотами в анамнезе.
В дальнейшем планируется динамическое наблюдение психиатра, контроль ЭЭГ, психолого-педагогическое сопровождение (коррекционно-развивающие занятия с психологом, дефектологом и логопедом) по месту жительства, адаптивная физкультура для коррекции плоскостопия.
Автор: Елена Филиппова
Источник
Синдром Фелана-МакДермида — редкий синдром, который характеризуется отсутствием части длинного плеча (q) хромосомы 22. И хотя диапазон / тяжесть симптомов и проявлений может варьироваться, у лиц с синдромом Фелана-МакДермида обычно отмечается низкий мышечный тонус, нормальный или ускоренный рост, задержки речи, умственная отсталость и незначительные дисморфичные особенности. В редких случаях у лиц с этим синдромом отмечаются гораздо меньшие (субмикроскопические) делеции 22q13, которые приводят к мягким задержкам развития.
Синдром Фелана-МакДермида. Эпидемиология
Синдром Фелана-МакДермида был изначально описан в медицинской литературе в 1985 году и с тех пор было зарегистрированно более 70 случаев. На основании ограниченного статистического анализа, встречаемость этого синдрома была оценена в диапазоне 2,5-10 человек на миллион живорожденных.
Синдром Фелана-МакДермида. Причины
Развитие синдрома Фелана-МакДермида обусловлено делецией в длинном плече хромосомы 22 (22q13).
Синдром Фелана-МакДермида. Симптомы и проявления
Синдром Фелана-МакДермида характеризуется умственной отсталостью. Речь, как правило, отсутствует или сильно задерживается. У детей также отмечаются задержки в приобретении навыков, требующих координации умственной и мышечной активности (психомоторная заторможенность).
Большинство младенцев с этим синдромом проявляют нормальный внутриматочный рост с нормальным постнатальным ростом. Первым физическим признаком, связанным с этим синдромом, является неонатальная гипотония (низкий мышечный тонус), которая может сопровождаться трудностями в кормлении, слабым криком и плохим контролем головы. Дети также испытывают существенную задержку в достижении ранних этапов развития (переворачивание, ползание и ходьба). Эти задержки связаны с низким мышечным тонусом.
Характерные черты лица включают: вытянутая форма головы, большие / оттопыренные уши, высокий лоб, глубоко посаженные глаза, длинные ресницы, полные веки, птоз, плоская средняя зона лица, полные или опухшие щеки, широкая переносица, нос картошкой и заостренный подбородок. Другие особенности включают относительно большие руки, недоразвитые (диспластические) ногти и проблемы с поведением.
Около 25% людей с синдромом Фелана-МакДермида имеют отклонения в почках, в том числе несколько кистозных почек, одна нефункционирующая (слаборазвитая или диспластическая) почка, камни в почках и обратный поток мочи в почку (рефлюкс).
У 15% пациентов диагностируются арахноидальные кисты (заполненные жидкостью мешочки на поверхности мозга). И хотя небольшие арахноидальные кисты могут оставаться бессимптомными, крупные могут вызывать повышенное внутричерепное давление, что часто приводит к раздражительности, непрерывным приступам плача, к сильным головным болям, циклическим рвотам и судорогам.
Синдром Фелана-МакДермида. Диагностика
Диагноз синдрома Фелана-МакДермида ставится путем идентификации делеции или других нарушений в локусе 22q13.
Синдром Фелана-МакДермида. Лечение
Лечение синдрома Фелана-МакДермида только симптоматическое и поддерживающее и, как правило, оно всегда требует скоординированных усилий целой команды специалистов из разных сфер. Сердечные аномалии не являются типичными для синдрома Фелана-МакДермида, но если они будут присутствовать, то они обязательно будут требовать детальной оценки и соответствующего лечения. Типы хирургических процедур будут зависеть от серьезности анатомических аномалий и связанных с ними симптомов / проявлений.
Источник
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке “Файлы работы” в формате PDF
Синдром Фелан-МакДермид один из наследственных синдромов, сопровождающихся аутизмом. К его возникновению приводит наличие микроделеции на хромосоме 22q13 или мутации в гене SHANK3, локализированном в том же регионе. В самостоятельную нозологическую форму он был выведен после того, как M.C. Phelan c соавторами в 2001 г. Опубликовали статью с описанием клинико-генетических характеристик 37 наблюдавшихся ими пациентов и 24 больных, представленных в литературе. Клинические проявления синдрома характеризуются диффузной мышечной гипотонией, отсутствием речи, аутизмом , судорогами, ускоренным ростом и умеренно выраженными дизморфическими чертами строения лица и черепа. Отсутствие специфических клинических проявлений синдрома приводит к тому, что он часто остается не диагностированным.
Наиболее типичные симптомы синдрома Фелан-МакДермид
У каждого носителя делеции 22q.13 синдром Фелан-МакДермид клинически проявляется особенным, уникальным образом. При рождении его признаки могут быть малозаметны, и часто первым и единственным индикатором является гипотония (низкий тонус мышц и вялость).
Нет ни одного человека, у которого проявились бы сразу все симптомы.
Наиболее общие признаки:
Гипотония
Значительные проблемы с речью или ее отсутсвие
При облучении дети нуждаются в сопровождении- объем помощи может быть разным и меняться со временем
Нормальный или ускоренный темп роста
Поведенческие проблемы, такие как при расстройстве аутистического спектра
Незначительные внешние признаки
Внешний вид
Среди особенностей внешнего вида: крупные мясистые ладони, дисплазия ногтей на ногах (ногти тонкие, слоятся, растут очень медленно), удлиненный череп, широкие брови, уплощение средней части лица, опущенные или припухшие веки, удлиненные ресницы, широкая переносица, пухлые щеки, курносый нос, острый подбородок, крупные или оттопыренные уши.
Медицинские проблемы
Судороги
Эпилепсия встречается у детей с синдромом Фелан-МакДермид чаще, чем в общей популяции.
Почки и мочевыводящий тракт
Проблемы с почками могут иметь место, хотя они обычнотминимальны. Среди детей около 30 процентов имели патологию мочевыделительной системы, а именно – увеличенный размер почек и частые инфекции мочевыводящих путей. Гидронефроз или отек почек может развиться при затрудненном оттоке мочи из почек в мочевой пузырь, что обычно является следствием блокады мочеточников
Зрение
Задержка зрительного созревания является особенностью синдрома Фелан-МакДермид у части детей, и проявляется отсутствием способности в младенческом возрасте фокусировать взгляд на объектах и отслеживать их движение так, как это происходит у других детей. У части детей, около 20 процентов диагностирована амблиопия или косоглазие (страбизм).
Слух
Определенное число детей страдает рецидивирующими инфекциями уха. У 40 процентов детей выявлено скопление жидкости в среднем ухе, называемое экссудативным отитом (glue ear), или средним отитом. Экссудативный отит, как правило, разрешается у детей с возрастом, слуховой проход становится шире и более вертикальным, что способствует улучшению дренажа среднего уха.
Ноги
Тонкие, слоистые, диспластичные ногти на ногах – весьма характерный признак синдрома Фелан-МакДермид, который встречается у более чем 70 процентов детей.
Проблемы с сердцем
Заболевания сердца относительно редки – наблюдались у менее, чем 20 процентов детей с синдромом Фелан-МакДермид
Потоотделение
Большинство детей, свыше 70 процентов, имеют нарушение потоотделения и тенденцию к перегреванию.
Боль (восприятие боли)
Большая часть детей имеют очень высокий болевой порог
Зубы
Характерно, что у детей с хромосомными аномалиями проблемы с зубами встречаются чаще, по сравнению с нормой. Сообщается об аномалии прикуса (малокклюзия) у людей с синдромом Фелан-МакДермид.
Прочее
Арахноидальные кисты (наполненные жидкостью мешочки в арахноидальной оболочке на поверхности головного мозга) у детей с делецией 22q13 обнаруживаются гораздо чаще, чем в общей популяции
Из других признаков отмечены широкие мясистые ладони .
Лечение
Синдром Фелан-Макдермид — наследственное заболевание, при котором нарушается утилизация глутаминовой кислоты, развивается глутамат-интоксикация, страдает нормальное развитие и функционирование головного мозга.
После установления диагноза самое главное — минимизировать токсическое воздействие глутамата с помощью правильно подобранной диеты и применяя специальные лекарственные препараты. В этом случае головной мозг будет развиваться более гармонично. Если антипсихотики за счет блокады дофаминовых рецепторов увели-чивают активность глутаматной системы, то в случае диагностированного синдрома Фелан-МакДермид назначение блокаторов дофамина (нейролептиков) нецелесообразно. На сегодняшний день рассматривается специфическое лечение этого синдрома инсулинподобным фактором роста I.
Синдром Фелан-МакДермид – один из наследственных синдромов, характеризующихся сочетанием аутизма, отсутствия речи, диффузной мышечной гипотонией и усеренно выраженными дизморфическими чертами строения лица и черепа. Учитывая генетическую гетерогенность синдрома вследствие различых размеров делеции участка хромосомы 22q13, а также мутаций гена SHANK3 в гетерозиготном состоянии, в виде случаев для его диагностики необходимо последовательно использовать стандартный цитогенетический анализ, хромосомный микроматричный анализ или секвенирование гена SHANK3
Список литературы
1. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервисЛтд, 2011. С. 390-426. [Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathies and similar syndromes in children. Moscow: ArtService Ltd, 2011. Pp. 390-426. (In Russ.)].
2. Соловьева Н.В., Кицул Н.С. Роль генетических исследований при лечении аутизма. Синдром Фелан-МакДермид: история Саши. Аутизм и нарушения развития 2016;14(2):13-9. [Solov’eva N.V., Kitsul N.S. The role of genetic research in autism treatment. Phelan-McDermid syndrome: Sasha’s story. Autism i narusheniya razvitiya = Journal of Autism and Developmental Disorders 2016;14(2):13-9. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17759/autdd.2016140202.
3. Delcán J., Orera M., Linares R. et al. A case of ring chromosome 22 with deletion of the 22q13.3 region associated with agenesis of the corpus callosum, fornix and septum pellucidum. Prenat Diagn 2004;24(8):635-7.
4. Denayer E., Brems H., de Cock P. et al. Pathogenesis of vestibular schwannoma in ring chromosome 22. BMC Medical Genetics 2009;10:97.
5. Eun Hae Cho, Jae Bok Park, Jin Kyung Kim. Atypical teratoid rhabdoid brain tumor in an infant with ring chromosome 22. Korean J Pediatr 2014;57(7):333-6.
Источник