Генетический анализ на синдром ретта

Синдром Ретта

Этиология и патогенез синдрома Ретта достаточно сложны и обусловлены взаимодействием различных генов и их влиянием на развитие головного мозга человека. Первопричиной заболевания является нонсенс-мутация (по некоторым данным, к аналогичным нарушениям приводят и миссенс-мутации) гена MECP2, локализованного на Х-хромосоме, в результате чего его экспрессия полностью прекращается. Он кодирует специфический протеин под названием метил-CpG-связывающий белок 2, участвующий в регуляции транскрипции определенных участков ДНК. Данный белок содержит два домена, один из которых способствует его присоединению к метилированным участкам хромосом (которые расположены вблизи генов, регулирующих развитие головного мозга), а второй выступает как репрессор транскрипции. Причина синдрома Ретта как раз и заключается в отсутствии ингибирования некоторых генов, что приводит к нарушению формирования нервной ткани.

При этом синдром Ретта нельзя рассматривать как нейродегенеративное заболевание, так как при нем не наблюдается разрушения нейронов или нейроглии. Гистологические исследования тканей головного мозга больных выявляют нарушение ультраструктуры нервных клеток – уменьшение размеров, изменение количества дендритов, затрудненное образование нервных тканей. Объем нейроглии при синдроме Ретта снижен, в результате этого на макроскопическом уровне размер головного мозга тоже уменьшается на 20-30% по сравнению с возрастной нормой. Одной из причин вышеперечисленных процессов является отсутствие торможения выделения фермента GAD67 (ингибирование гена этого энзима осуществляется метил-CpG-связывающим белком 2), что, в свою очередь, приводит к увеличению концентрации тормозных трансмиттеров из группы ГАМК. В результате этого у больных синдромом Ретта наблюдается значительное превалирование процессов торможения в головном мозге, что отражается не только на физиологии центральной нервной системы, но и на ее морфологическом строении.

Врачами-генетиками было установлено, что полное отсутствие в геноме нормального гена MECP2 в подавляющем большинстве случаев является летальным состоянием и нередко приводит к внутриутробной смерти плода. Такое состояние имеет место у мальчиков (по причине наличия только одной Х-хромосомы) или у девочек-гомозигот, что встречается крайне редко. Из-за этого в половом распределении синдрома Ретта наблюдается абсолютное превалирование больных женского пола. Мутации гена MECP2 в большинстве случаев являются спонтанными или герминативными – предположительно, 70% случаев этого заболевания обусловлено генетическим дефектом Х-хромосомы в половых клетках отца. Дефекты этого гена приводят и другим патологиям центральной нервной системы – варианту Запела, синдрому Луба (Х-сцепленная умственная отсталость у мальчиков), врожденной энцефалопатии. Некоторые исследователи относят эти состояния к атипичным формам синдрома Ретта.

У новорожденных девочек синдром Ретта поначалу никак не проявляется, первые 6-12 месяцев развитие ребенка происходит обычными темпами без каких-либо отклонений. В дальнейшем прогрессирование заболевания характеризуется определенной стадийностью. Первая стадия синдрома Ретта, чаще всего возникающая в возрасте от 6-ти месяцев до 2,5 лет, характеризуется появлением у ребенка мышечной гипотонии, замедления психомоторного развития с последующим отставанием от сверстников, потерей интереса к играм и окружающим людям. Врачи-педиатры отмечают более медленный, нежели в норме, рост стоп и кистей в длину и замедление роста окружности головы. Иногда помимо неврологических проявлений может отмечаться нарушение работы печени, сердца, желудочно-кишечного тракта.

Вторая стадия синдрома Ретта характеризуется более выраженными клиническими проявлениями. Она развивается на протяжении 1-2 лет после появления первых симптомов заболевания, при этом у ребенка сначала наблюдается беспокойство, нарушения сна. Затем довольно быстро, всего за несколько недель, больные синдромом Ретта теряют практически все приобретенные до этого времени навыки – утрачивается речь, исчезает способность к ходьбе. Также для этой стадии развития патологии характерны расстройства дыхания – периоды апноэ по 1-2 минуты могут перемежаться с приступами учащенных и глубоких дыхательных движений (гипервентиляция). Дыхательные нарушения при синдроме Ретта отличаются наличием только при бодрствовании больного и отсутствием во время сна. Часто возникают многочисленные неврологические нарушения: атаксия, эпилептические припадки, часто повторяющиеся стереотипные движения.

Третья стадия синдрома Ретта называется псевдостационарной, так как при ней мало заметны признаки прогрессирования заболевания. Обычно она длится от 4 до 15 лет, состояние больных стабильно, однако наблюдаются судорожные приступы, глубокая умственная отсталость, гиперкинезы. В большинстве случаев синдрома Ретта этот этап оканчивается в пубертатном периоде. Четвертая стадия синдрома Ретта характеризуется уменьшением частоты эпилептических припадков вплоть до их исчезновения при прогрессировании двигательных расстройств. Большинство больных полностью теряют подвижность, возникает атрофия мышц, сосудистые нарушения в нижних конечностях, что может привести к развитию трофических язв. Из-за слабости мышечного корсета спины при синдроме Ретта возникает сколиоз или другие формы искривления позвоночника.

Диагностика синдрома Ретта производится на основании изучения анамнеза больного, его настоящего статуса, магнитно-резонансной томографии и энцефалографии, молекулярно-генетических анализов. Изучение наследственного анамнеза, как правило, не имеет особого смысла по причине спорадического характера мутаций гена MECP2. Характерными для синдрома Ретта являются нормальное развитие ребенка до 6-12 месяцев, возникновение мышечной гипотонии и беспокойства в раннем детстве, появление в дальнейшем атаксии и частых эпилептических припадков, стремительное утрачивание приобретенных навыков. В дальнейшем у больных регистрируется тяжелая умственная отсталость, мышечная слабость (вплоть до атрофии), искривление позвоночника, судорожные припадки.

При осмотре больных синдромом Ретта выявляется отставание в росте и его остановка, резкое уменьшение окружности головы, отсутствие речи (на начальных этапах патологии характерна эхолалия). На магнитно-резонансной томографии головного мозга обнаруживается уменьшение размера органа, нечеткая дифференциация серого и белого вещества, базальных ганглиев, снижение складчатости коры больших полушарий. Электроэнцефалограмма подтверждает снижение фоновой активности головного мозга и резко ослабленную реакцию на внешние раздражители. Наиболее точную диагностическую информацию дают методы современной генетики – поиск делеций в локусе гена MECP2 или прямое секвенирование его последовательности для определения мутаций. Такое подтверждение синдрома Ретта возможно и в рамках пренатальной диагностики генетических заболеваний. Вспомогательную роль в установлении этого состояния может играть обследование внутренних органов (например, методами УЗИ) – у 20-30% больных выявляется недоразвитие печени или селезенки.

Специфического лечения синдрома Ретта на сегодняшний день не существует. Имеются обнадеживающие данные некоторых исследовательских лабораторий, сотрудникам которых удалось «включить» ген MECP2 у мышей и тем самым добиться исчезновения симптомов заболевания. В сфере практической медицины пока доступна только симптоматическая терапия, однако и она сопряжена с рядом трудностей – в частности, эпилептические припадки при этом заболевании плохо поддаются устранению противосудорожными средствами. Также для лечения синдрома Ретта применяют ноотропные препараты, нарушения сна корректируют снотворными препаратами из группы барбитуратов или мелатонином.

Прогноз и профилактика синдрома Ретта

Прогноз синдрома Ретта неблагоприятный, так как это заболевание неуклонно ведет к тяжелой умственной отсталости, а также к ряду двигательных и неврологических нарушений. Пациенты с этой патологией при соответствующем уходе и симптоматическом лечении способны доживать до 40-50 лет, однако риск внезапной смерти у них довольно высокий. Значительно ухудшает прогноз синдрома Ретта и снижает продолжительность жизни больных наличие пороков развития внутренних органов, что имеет место примерно в трети случаев. Основная причина летального исхода – дыхательная или полиорганная недостаточность и внезапная смерть, у взрослых больных также велик риск инсульта. Профилактика синдрома Ретта возможна только в виде пренатальной диагностики этого заболевания генетическими методами. При наличии дефектной формы гена MECP2 у мальчика нарушение формирования головного мозга и внутренних органов можно заметить при профилактических ультразвуковых исследованиях во время беременности.