Гипогонадизм у мужчин с метаболическим синдромом

Андрогенный дефицит, тестикулярная недостаточность и синдром гипогонадизма у мужчин — это всё о клинических и/или гормональных изменениях, обусловленных абсолютной или относительной — при резистентности тканей — недостаточностью половых гормонов

Досье КС

Елена Шведкина

эндокринолог,Клиника «Будь Здоров»

город: Санкт-Петербург

Тестостерон — преобладающий гормон в крови мужчины, вырабатывается преимущественно (95 %) яичками, в значительно меньших количествах — корой надпочечников; образуется из холестерина. В сутки в плазму крови выделяется около 6 мг тестостерона, незначительное количество откладывается в яичках. В плазме тестостерон транспортируется при помощи секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) или других белков крови, например альбумина. Небольшая часть циркулирует в крови в свободной форме.

vrach_2016_05_лекция_01.png

Классификация

В зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарной системы выделяют:

гипергонадотропный гипогонадизм (первичный) у мужчин. Снижена или отсутствует продукция тестостерона яичками. Здесь можно выделить врожденные формы (синдром Клайнфельтера — рис. 1, анорхизм) и приобретенные формы (травмы, облучение, химиотерапия, другие токсические поражения яичек, позднее начало лечения крипторхизма);
гипогонадотропный (вторичный) гипогонадизм у мужчин. Снижены или отсутствуют гормоны гипофиза, стимулирующие секрецию тестостерона. В этой группе выделяют также врожденные формы (синдром Кальмана, изолированный дефицит ЛГ, другие редкие врожденные заболевания, сопровождающиеся гипогонадизмом), и приобретенные (опухоли гипофиза и гипоталамуса, их хирургическое лечение или лучевая терапия, кровоизлияния в них и т. п.);
нормогонадотропный гипогонадизм. Это состояние характеризуется низкой продукцией тестостерона при нормальном уровне гонадотропинов. В его основе лежат смешанные нарушения в репродуктивной системе, выражающиеся не только в первичном поражении тестикул, но и в скрытой недостаточности гипоталамо-гипофизарной регуляции. Типичные примеры — гипогонадизм у мужчин с ожирением, гипогонадизм при гиперпролактинемии (рис. 2) и гипотиреозе, возрастной гипогонадизм (рис. 3), ятрогенный гипогонадизм;
гипогонадизм, обусловленный резистентностью органов-мишеней (феминизация в результате резистентности рецепторов тканей к андрогенам; дефицит 5α-редуктазы; дефицит эстрогенов, которые в физиологических концентрациях являются модуляторами нормальных эффектов тестостерона).

Рисунок 1. Пример пациентов с симптомом Клайнфельтера

vrach_2016_05_лекция_02.png

По времени возникновения можно выделить препубертатный и постпубертатный гипогонадизм.

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания зависит от времени возникновения нарушения и представлена в таблице 1.

Таблица 1. Основные признаки гипогонадизма

vrach_2016_05_лекция_03.png

Существуют неспецифические признаки, которые могут навести клинициста на мысль о гипогонадизме:

олиго- и азооспермия;
патологические переломы (несоответствие между силой травмирующего фактора и тяжестью повреждения);
остеопения;
умеренная анемия (нормохромная, нормоцитарная);
увеличение жировой ткани;
депрессии, нарушение сна, снижение памяти.

Диагностика гипогонадизма

Диагноз гипогонадизма у мужчин устанавливают на основании данных анамнеза, клинической картины, подтвержденной данными лабораторного и инструментального исследований. Согласно последним рекомендациям, диагноз гипогонадизма следует выставлять только мужчинам с симптомами, внешними проявлениями и однозначно сниженным уровнем тестостерона в сыворотке [2]. При этом в качестве начального диагностического теста при гипогонадизме рекомендуется анализ уровня утреннего общего тестостерона в сыворотке.

Рисунок 2-3. Разные виды гипогонадизма

vrach_2016_05_лекция_04.png

Для расчета уровня свободного тестостерона возможно использование онлайн-калькулятора www.issam.ch/freetesto.htm.

Таблица 2. Нормы по тестостерону

vrach_2016_05_лекция_05.png

При необходимости определяют уровни СССГ, ФСГ, ЛГ, пролактина. Факторы высокого риска развития гипогонадизма:

объемные образования гипоталамо-гипофизарной области;
хирургические вмешательства и/или облучение в области турецкого седла;
длительное применение глюкокортикоидов, кетоконазола, опиоидов;
сахарный диабет, бесплодие, остеопения и остеопороз.

Общий скрининг в популяции нецелесообразен [3].

Для выявления группы риска гипогонадизма могут быть использованы специализированные опросники.

vrach_2016_05_лекция_06.png

Лечение гипогонадизма у мужчин

Начиная лечить гипогонадизм, врач ставит ряд целей:

устранение андрогенного дефицита (восстановление потенции, либидо, самочувствия и поведения);
обеспечение вирилизации (рост волос на лице и теле по мужскому типу, изменение тембра голоса, телосложения, увеличение мышечной массы, увеличение полового члена и яичек, пигментация мошонки, развитие складчатости), по возможности обеспечение фертильности;
потенциально — снижение сердечно-сосудистых рисков, профилактика остеопороза.

В зависимости от того, необходимо ли восстановить фертильность, выбор терапии происходит между гормональной заместительной терапией (ГЗТ) препаратами тестостерона, с одной стороны, и препаратами хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и гонадотропин-релизинг-гормона (ГРГ) — с другой.

Существует большое количество лекарственных форм тестостерона для внутримышечного, подкожного, трансдермального, перорального и буккального применения. Однако ГЗТ тестостероном ведет к уменьшению объема яичек и подавлению сперматогенеза.

Поэтому, если функция яичек сохранена и гипогонадизм имеет гипоталамическое или гипофизарное происхождение, используются либо препараты ХГЧ, ЛГ, ФСГ, либо пульсаторное введение ГРГ. Указанные гормоны увеличивают продукцию собственного тестостерона, что приводит к индукции сперматогенеза и восстановлению фертильности.

Клинический случай

Пациент К. (39 лет) обратился к эндокринологу с жалобами на нарушение половой функции (снижение полового влечения, нарушение эрекции), общую слабость, повышенную утомляемость, одышку при физических нагрузках, эпизоды повышения артериального давления (максимально до 165/100 мм рт. ст.), избыточный вес, неэффективность физических нагрузок и диет. Сообщил, что соблюдает принципы рационального питания, регулярно посещает тренажерный зал. Вышеописанные жалобы беспокоят в течение последнего года. Самостоятельно не лечился, не обследовался.

Объективно при осмотре:

рост — 183 см;
вес — 127 кг;
ИМТ — 37,9 кг/м2;
окружность талии (ОТ) — 123 см;
окружность бедер (ОБ) — 135 см;
ОТ/ОБ — 0,91;
АД — 145/90 мм рт. ст., ЧСС — 82 удара в мин.

Оволосение в подмышечных впадинах, на груди, передней брюшной стенке, в паховой области без особенностей. Двусторонняя ложная гинекомастия. Наружные половые органы сформированы правильно, без особенностей.

При использовании опросника ADAM положительные ответы на 8 из 10 вопросов, что свидетельствует о выраженности симптомов андрогенного дефицита у данного пациента.

Лабораторные показатели:

общий холестерин — 6,4 ммоль/л (норма 3,1–5,2);
ЛПНП — 3,8 ммоль/л (норма 0–3,3);
триглицериды — 2,6 ммоль/л (норма — менее 2,3);
общий тестостерон — 7,2 нмоль/л (норма 12,0–41,0);
СССГ — 28,9 пмоль/л (норма 12,9–61,7);
ЛГ — 4,7 Ед/л (норма 2,5–11,0);
ТТГ — 1,8 мЕд/л (норма 0,25–4,0);
пролактин — 243 МЕд/л (норма 50–610);
эстрадиол — 164 пмоль/л (норма 20–240);
общий ПСА — 0,6 нг/мл (норма 0–4).

По данным УЗИ предстательной железы, эхографических признаков патологии не выявлено.

Пациенту выставлен диагноз «нормогонадотропный гипогонадизм». Метаболический синдром: Абдоминальное ожирение (2‑й степени). Артериальная гипертензия. Дислипидемия.

Цели лечения:

Нормализация уровня тестостерона. Назначена пролонгированная форма тестостерона (тестостерона ундеканоат 1000 мг) внутримышечно по схеме с титрацией дозы до поддерживающей.

Снижение и удержание веса. Рекомендовано соблюдение принципов рационального питания с ограничением потребления жиров и легкоусваиваемых углеводов, поваренной соли, а также дополнительные аэробные нагрузки (активная ходьба в течение 1 часа в день).

При оценке результатов терапии спустя 10 месяцев пациент отмечал значительную положительную динамику общего самочувствия — улучшение эректильной функции (усиление полового влечения, увеличение частоты спонтанных эрекций), исчезновение жалоб на быструю утомляемость, подавленное настроение; стабилизацию уровня АД до 130/80 мм рт. ст. Объективно при осмотре снижение всех антропометрических показателей: вес — 99 кг, ИМТ — 29,5 кг/м2, ОТ — 88 см, ОБ — 109 см, ОТ/ОБ — 0,81. На фоне лечения также произошла нормализация всех гормональных и биохимических показателей. В дальнейшем терапию решено продолжить с контролем лабораторных показателей один раз в шесть месяцев.

Что нового?

По мере накопления информации о значении андрогенов для функционирования и здоровья мужского организма мужской гипогонадизм становится предметом особого внимания. В последние годы все больше научных исследований свидетельствуют в пользу применения заместительной терапии тестостероном у взрослых мужчин. Основная цель — достижение концентрации тестостерона в крови, максимально приближенной к физиологическим значениям у мужчин с нормальной функцией яичек [4].

С возрастом уровень половых гормонов снижается, проявляясь в конечном итоге состоянием возрастного дефицита тестостерона (андропаузы) у мужчин. Примерно с 30 лет и далее до конца жизни ежегодно мужчина теряет в среднем около 1,5–2,0 % свободного наиболее активного тестостерона. Считается, что мужчины, обладающие изначально более высоким уровнем тестостерона в молодости, имеют больше шансов как можно дольше не испытать проявлений возрастного андрогенного дефицита [5].

В ходе опубликованного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона является фактором риска инсулинорезистентности и СД 2‑го типа [11]

Существование возрастного андрогенного дефицита официально признано: по определению Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин (ISSAM), Международной ассоциации андрологов (ISA) и Европейской ассоциации урологов (EAU), возрастной гипогонадизм (late-onset hypogonadism, LOH) определяют как клинический и биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте, характеризующийся типичными клиническими симптомами в сочетании с низким уровнем тестостерона в крови, что может приводить к существенному ухудшению качества жизни и отражаться неблагоприятным образом на функционировании многих органов и систем организма [6]. Снижение уровня половых гормонов — один из ключевых моментов старения и возраст-ассоциированных заболеваний.

Активно изучаются причины и связи гипогонадизма и развития сопутствующих заболеваний. Обнаружена высокая распространенность гипогонадизма у мужчин с ожирением (до 100 % при окружности талии более 102 см) [7, 8]. Низкий уровень тестостерона в плазме связан с проявлениями метаболического синдрома, сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом (СД) 2‑го типа [9–11]. Терапия тестостероном у мужчин с гипогонадизмом приводит к снижению объема жировой ткани [12].

В настоящее время правильно подобранная заместительная терапия половыми гормонами позиционируется как часть общей стратегии поддержания здоровья мужчин, включающей также рекомендации относительно образа жизни, диеты, физических упражнений, отказа от курения, когнитивной тренировки и безопасных уровней потребления алкоголя [13].

Список источников

Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко, 2011; 637–639.
Darby E., Anawalt B. D. Male Hypogonadism: An update on diagnosis and treatment. Treat Endocrinol 2005; 4: 593–609.
Endocrine Society Guidelines For The Diagnosis Of Hypogonadism. JCEM 2010; 95:2536.
Nieschlag E., Behre H. M. Pharmacology and clinical uses of testosterone. In: Nieschlag E., Behre H. M., eds. Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2nd ed. Berlin — Heidelberg: Springer — Verlag: 1998. — P.293–328.
Lunenfeld B., et al. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men // Aging Male. 2015. Vol. 18, № 1. P. 5–15.
Nieschlag E., et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. // J. Androl. — 2006; 27 (2). — Р. 135–137.
Dobs A., et al. Interrelationships among lipoprotein levels, sex hormones, anthropometric parameters, and age in hypogonadal men treated for 1 year with a permeation-enhanced testosterone transdermal system // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86 (3): 1026–1033.
Svartberg J., et al. Waist circumference and testosterone levels in community dwelling men. The Tromsї study // Europ. J. Epidemiol., 2004; 19 (7): 657–663.
Hu G., et al. DECODE Study Group. рrevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women // Arch. Intern. Med., 2004; 164 (10): 1066–1076.
Tsai E. C., et al. Low serum testosterone level as predictor of increased visceral fat in Japanese-American men // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2000; 24: 485–491.
Stellato R. K., et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middleaged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care, 2000; 23 (4): 490–494.
Wang C., Swerdloff R. S. Androgen replacement therapy. Ann.Med. 1997. — 29. — P. 365–370.
Калинченко С. Ю., Тюзиков И. А. Практическая андрология. М.: Практическая медицина, 2009. 400 с.

Источник

YuoÙ³äPÍóTVúÿËüÇ;Úª;¯à:ið1Ý¥ KSK°©>¶fë,AhÕqhH¿Vûþ ®ÝK&äzÃ=&Ä1Â1ÂÚOw¤Æ¨Æ¨Æ¨Æ¨Æ¨Æ¨Æ¨Æ¨ÆI~LÍ*³y~ia)L°FÞ-L}åûW´ÍsêU3Ý¹’Þ%?òËîu%¥Ò N©ErOÏ±s¾ÅSnõö9íjÇ³ÝmãáÁõV×:d»pý|êõ¦û$¯éØ’èà²z@v[|!¸-j©ýLMØu>cöyB’ùÅ9Ä@1bÝÞ·e÷[ JÂN
endstream
endobj
1429 0 obj
>stream
Hb“áèâäÊ$ÀÀWRää¥À~|@ì¼ü¼Tðí#¾¬2S/`M.(*ÒØ(%µ8HâÌò 8c-
fÔd9Ù@6_IjHÁ9¿ ²(3=£DÁÐÒÒRÁ1%?)U!¸²¸$5·XÁ3/9¿¨ ¿(±$5¨jð»%V*¸’ææ&*éèr” (,!¬Ï!à0b;CäÒ¢2(É À IÆ8/
endstream
endobj
1430 0 obj
>stream
HÀ@ Ò cñvYõ2)90°004 aJË
endstream
endobj
1431 0 obj
>stream
H¬Vkp×>»²,Y¶zFi³â”
lÌPâbIÆÆü¢³k,ËÈyW U¡ÉRZJÒIÓByA2MÒôii’3t&:Sv2ùQ¦XýîÝ,{_]iwÏ÷sÏ=çÜ×BDÕ%ÍYÞÕpß>>{ÌÛ¸©m[5~ôâe”å”ç=ýCk·(BT9Èûùµëwö¯ü×__$²èó3édß§¯þhÎ0ÚÏËð¾6%üðÌàÖoî½¶sþNÙ½~c*©Cé¡rÃ^ÛLô?£¿ÜM”Çö¡Íé¡/¶?NôÖV¸N°räv¾à(¿h½è)Ü¤NrªªZáP+®ZÐ«xùÒÒ.M#ø-TÒ()]ÇÕFÊ ¡ssÞ%zGEÈu6©üj§u´õÊÒStÓ»ô7ê¥}^ è$ý8½G¿¡+ô¼Fw:©Æq*i
QáFáÚèIÜyD:ÆR¡1_áúîúèáo4_9öSåfáºHàÂÊÐ *ó(§AÚ ÑèÖâÙô¬R°òÕFÂ½¶Òc´
¿!È[l$t$~¶ã·vÒ.zvÓû¹]2»¡Ù%ñÜOÐ×02_§½R*¾-f}Ä¨
Ó~zúèédÒzãü,}ó¶òÁqè~ß¢oc>|Ðsô]Ì£tlû¼ä¿GÇéæÐsBJBû6}@oÑëôµL¡jVEué5B
v#Ã}e[õÛ^ªÖÈ]äfÚî ¿·¬Å6»Âr,-/Ö8/{&Târ°ä±,tDæ?ÆWåNl±ÇÊ*sT”!Mdo’?G/b¾§¨ª¾ÙNH¹?^²}IâWèôCÅ))ßsò)úÖöOè§ô*~cr¹d½_§×äÈqÊÑi:Cob$ÏÒ9ÊKþNº[ñglþt¡óô3ÌÓì4ïãWdÞ÷®Í^ß§_ +}@¿Âõ[úýþH¿ú|þè]¦èâô’ú7éóºÆpu>FkhMÄxrëÍ6nÿèºÌÚþt_ï#kV¯ZÙcè+º»:;Ú/[ú¶%-ã±hÓÃEj|pÁç?0ïK
³ëëf3Øô{k§ÞíäöT¹]NìÕ
ÕÅYsBã¡¯±zYD²Hp
Tóx®%¤6Þ2Ëþ Ë2R²T|Z#5Ö×iq¦ñcLË+=:ä1fhüJ¹”$ @-^iIhqÞ¼-cÆ1øËU{¢,öÔ×QÎS
±ÉrÊÌÔñ9T^Ñ-wãÉ>ÞÞ¡Çcþ@ÀE¥/^å.éK1Ó-WwÁ|&ï£ÞD¸¦õ%WéÜD#Ó7Ía~wÏb1>k×’µH9ÍëX,ÎÃÎÚ:K(Üô1Íü!òD,òêàÙÝÂõúOS¤!lp5!4ÏlQSj`1Tñýß©åÙ^¾Õÿ þÐkÜJô¦2âL,³êÖóHB$içÏÍi}2$D:tÞÀøTÖdÐÄté²ÝOr|
ÙxC(|±}æ®æî×ügæÒýd8ø´(%7õ¾~~oÂßùÙ¯éþ (Áô´!Fùø¬«è. {Ûë¢±ÈÜtkºêwb´@hÍx°¦F(|. Å65jºâ§¢z±-4Î#m*hmñuÝ!$¿3ÈÝe¾| J1YýÜ64ËZ4K§cesê´´½Ý:NUÔÂî-Üb8[*G+
7£X«qj×tfÃ´ë”7Qk9¾m]¬£G£mÏîqÈÒÏ·§ ÔE F1Ãþâ°J¼Xâl n-ªË4ûrä©ìÏ)RpF|yØ`¼7Ì”ÎúºjÝ(Öj3¶;ÖdOk6ùB¶×ÌE”æPué~|§¾Ç¿Kô=Ú¶î&¸R©)Çý¹²¿«GñáCx·~ZUÔh¢ÉÈÍNÑðµ.YU°@@xêpK{ÿ>²³R[! Sy$ç.r
¥òªÅù¬B²£©ÐTXHÑºÛâ²õLÛÚ
OhÎJëÊ(pÄã¸#UÕ«¢¤:
æ

:S£x>;%W²¹ªDzê´-³°¶Ä!raVæýY¯Ë`E~¦à_>aÑ$.ÌÂÚæÎ¸Ö’æßn#c&±{Ð4ÌUü®°ÄU¶WÖpK7ñjÖ$øE_dñwaæ+Ó¶ØtÍÃF£_±ÖC¸ÔòB·øÐÍ`-ÂÝ£óª07gp ì;z1Ï¦”Z¡¶®`kÊÀº,:I+¯*Û,e±ÞÐ(¹dR#kp#,:Õ¹^}ZØ^²|:C¢£ÃÌîÖº’8,^Uºtñ¢3Ã*«§T©fÍ.¬eë°ðø-&=¿”·Ço+I¤åV{=¼j6â/äêÙbÏq]a/Ñ°m¾}¼ÊJi7@u j±à?Pé{ÂMG:Ùl”héÉ5÷[8Ý¬öÕ`Øübc·Ø«m-Ö%2¯AÝ±%ä§ØÎ@Ù½C~bþs”ÁWëëÜY¯¤MÓí½u«^noé-I5§ÞbÂÉù¦ÅÅQÉäÔeaùVäÛÂp¨AqãCÇåÐúaÛå^v[#¥ÌHÓÒ¹é{°Yiòµãa¦ÅÁàlë©½se¯ÇÌü£ÕÇuï½3;³ÙÇì}±Ë>`Øvç®1Æl³6`×ÖÚÖIZ¥N«D.J[ÓÄn%ª÷¡$b¤8rÓVÑþhÿEJÕä*¶1=wv vå]-sfî{Øûï;çl¸Ð&p}^Í;èß$iS@`ÍÙ@ßã@vØ64Ù6IGÔa6õ?Í
ºÀ@D3s¶+0ÔÑw÷^P#ØÀSÃÃ´tåÏÓ5 *Ãâ&~ïéÈðh8dV d×N
|Ç¤ðð(¡Ð zTÙÛ?WAFónGaYÁÒ÷8½LÒ=3$â¤u2P7 %8ÝôA«¢) ¤zØO B;}ê@yG] uÌKþÒl/ùjEùòÎZ%*ü²½}3].èÍ¸4C_ôðxï@ßFbèëv7
¬òÒÝÒÓ§¦GÙßN·z7ß+JQõ5[_ìz°7
ÎìÜ{ÐÀV”
B÷’O4&Ä Õ¡N´½2ó¼Ô÷Tý½¨ ÕãGk«¶ÿÞ!¸ÚÆÛÒf=Tx1ÉM1b{WÎ§ø)BPjmyíº¼¶¼jW±üéÍå^ëäøÍ¥ÕUÞ´ÝcÌÂÖdx1d¸©,#¦èþ´.J~*A)És]º.K×%#UU÷c1(*váy;ÅH2©ÇkI2 LDYKÔnifâ5~ÂØ7V }ÆÌ’÷=ky6êkü³ÝÈiH¡ËZÙXbÙw°¤1æãc4Z¾tKKhgv{è/¼èsø¬ZÕWàðüÚ_5¦;ÿÒînc³w§®a0UÌÐk Ëq9¿Ë]Þlï5Û,¬Áf´¼UJ[×^pÒG>ÖZ’Ìo¯ßá$@¿ý¢¶55cUSõ1Ë[¿uÙ;Áþã²YµFÅÞþß©¼7PKÄ´¿¸Zô.p×[Ìôz=xé]à¢_I»á×vN£ìªqE¥ÝEûû5ûQ
>VgOayIº)ÑO·lÞuMr

Gæ#DP[rëW(sÁ~FñFgZ£*¥£*¥£ªj£jBÀ®Ð
Ñ1¤² Ü¥õÆÇsÌÛ:/ª!ö¼ÎøXuEs³ºNh}KÒªrÁ²ªé«*ÓBûól>FXÌÚ:ª/²4È
¢£Qæ²ÛK¾rÈsä{_8Äm_iv¢áÝ;ûäáG[Ç/öKÝI#V£9Ú¸¿þÌwéLc]oJhuüèî5ýËßxþ÷Ï4X|¯O*ÂZT/ó%@+
óËåÚTí©ZÆ lÀÏfVX ¿
Jÿ
*
Epª/Z¥7%”Òà)%X5¬¹òlPl^lèÓÁ`Åµ³ìXrÅ³eå×ÊiÌDLºBðÊÿñÓÄ¯ùTÊOY+)½*ÄVË~Sod#&×J,&bfLºlauJvõ|qáÂÁ0vÏº×æümcÝé’Úe7paxCmïxúÔÏO×7¿1rüÇC§Ï4
6!ÑàÎ§zc7¹FY0¸]¶ægrÏZ)§}Ú¡>RÐ/LáR+.qÄ#hqÇå.#ø]é³Gv%
±_Öcýí.ðp»{èéÌ°hFc .hMxÎÜÌj:ÕQy³e6>ùn¡uÐnF uþßÝY®xçô©·NÖÖM¼=vË»Þæã{Úýîjm”»Â÷ÎõÌxÆãÇ3¶;I;±ã@l’$ÎÇ²Zv fI-5¬ºOÂJeÑ®ÚJT ýÃþhµ¢¨Vm²áQuùA«ª¢þµÕª¢ZÑÐÓs¯í ªDö½3g¬9ß=çû¾Sè¹}÷ñßø`tà½Ù×á{¾¾éÚ}t|äèd¦k×QÞ©òGä& ×úÐg½_år8«
&WîYéÉU|ä9¼W]m6
IFo·Q`Ú(vrÉ©î_3ùó¡½hÛeªjjfµ¨QÞ©^y,DÏ[y§.DNÍ¬@)¼BâªÅçª¸Ün¢Ýíf¸ÝLî9¹+RèÏ7c¯Ó¥+btl|Kìånu%_È7fóáÂ¡õÙÒõøÞÛß²»ÊY#è~ÜLFB&éÝÖlÔ5vìÜ[¾?µÎ]ßYþxëë¦/-Õ,’ TÊRÍMÁ~í«^öÛØ¾ª¡9ÀC!Øßá¡N4è%z>3Êýó¢~¶)Á N/ÄýÎ¡Sß+Ì?Åçç¡[)¿béâiÔ2W®6!Ýb½Ì¼EBQpÖ
;Ù·±ïÀ’¯&ÔÖÞ¾µÃÜow
Ùi+ßº#j#ÏM$’OìêIï,´#XÏ¾2ÒÿÊæG×ñ½ï^üpdèÇ>ñ½¯~þf!ÚT/wl
ú^E& QqëÙM;»2WÿÁ3oH» ClîÒÏô$wãbÓ©¥oÈar5¢Ê¢ãLÛº¢ðmdA|{Ö¯ëêÈâo»Ob´%¿H?$q&oéìN&ùÐ5÷Hï5~UmCåMV¥°ÉÌÛæVùüÉ¶«%Ì’9ï]+¹GøÞk%xV[a
V)ûòø:%ºÝ+àÅR+óV§Sû~òj ÛñFB-¡úµÙàäñ]±-öLýNKoËÆ7êgöî÷{ûv÷â÷ïèóbïÐk£aLok%b´Ý K®1»½w¬¤ºâ¡@W³ÂòÝñòéH_ÄY¾BáÔöÐ×©¥ÿpÓäsTº(~§”Ìá×°yQÿÎ¨¹èU°ô2µµ,O[Mæ¡OÊ¿¬5®á«Ð3’l|ôÀh¢í´Çï:0Z3l÷£4z¾ÉeäÄ Òøáy’ü:.áã(âøøÉoMÍaã£Ía~3}QøO$ nÁÁeâ`ólô½güÖ8®+ÑpOçB=@SÿDòp¬¿²W ávÁ ÁÇòÍ X8-Øë.Ý.ÚÔ|K>ÝáàÄ:`Ão4ýKì^³Þ.>ºÉí/ÿÕKöøñÝòEI0IÄ’|jQë>ÿcÍS~mùf¾óñd°BÕ_ +ø0½8ûÅÊDv%å#Ä?ß,ò£þ´[Å×ÁÇö~ÄÌ óÅíë
OÔqÆö;C
À®qö C^(±*öÜ*m
vg°áµ¯kLR«ø6ö;+XE¨ikfxãÚ§í1¥ÑôúöÉ]£I¥,ESx`r(±¹§ÁÍ2&s}>o¼îÛ½¡]â%HÚº-»ÅCÛÖh±[×Bi

íÅf÷q0YMÀpÿÈ*¼óyvßHfK,½w`Ñ7=óz@Z5}ù|Î««#|Ãd2Ë8áó=µ³xtX¬U2áï@&´fÒoB&¼vÝÀDàÿ|H§iEW±;¢Ó¤Ì£¯WÎ1³¿I3ë,9É£¡+ýòÿOpu®”[´{°òßõè¢26¤;!*
Ö «h?Rù HþÇx¹ÀFqqüÛÝ½ó¹mî|ç³}ç×L_ØæiB ¼Á6â^ nhÒ@´9¥&uÀT
1MCj¥J”·´@hUhT%ÊCEæ¡ïúÙ=?ÎTñJ?}3ßÎÎìÌ|;ß5*üÿÙ]DaÁCô’¾o¦¦ÛNÙtl¥7
ä·¡DÇl’½£P(p8]yÝäuxåãÞ3Þ/½ìWúWòzÕ9®îZa+Ä¡ðßvK×ÅBeaéÎÞ;Å0áþaü±a*òºÃÞÀ0y! Dßª«;N@ú× Q¦+²r¾â\”ô«ßeEãÃ’6®* ÊöDkn¨vÖÎý¦ÈDÃaº´üµ’.-XrÂQT½nâÊ£=$}µëÜN¯?91ÉæÏõ¿üJz ^ÙX=*lÞd§Ûaµü©S~x*uH$gì¾ìÄóS§ªåú2ß-úÄT!.){jâù0_ôç¾üéüWÌdÈêåø¹0Îír4ååñFâgÿGù½üX3yFù*5ÑíMNO±X³}ÇÕn+ÛØZ:eÚwFÆ«9sýÓW»ÓÊÔ[5îÌGU«ÙZåJÚY7ucUPVTåùJTæ.SIX!b¿oªÄq2G×ñÐñ5ÿvÈjÉ~Ú.Ù=çÕüÙ4å£Þ®UÅb=øBØ³ívÉÁìªç|X
á~êïå.ÄFñà_UýóJ K½.É7³æ¶ÑÇFéüýß°º}äxÿ=«¬!Sï{ß36&¶åÉ}/²M³¹ÍêdbÇ”){©9^OÛúÓÌÒï~ÇsÙdDàk¼;ÍïÐ4«¶Ö³°SøG|Ôß¤ª[Ò%r¤¨¤ò×ÂY¨!WZ¬S]®x¿Ëbbë5{¦ÇíK²hÿ´Ù¯ªÖ$Ëi´kCW4iD×dU?aÿ ÷ÒÖn±YTI3’HF]RÉªIªÕn´ÉýçMÖ,f©ÖïV-¨%:¬X9èÃÎÎuÖØ’Ý&øõ»ÏtÛ¿k;ïÝíÝÐc.C5³DÎ$”$uYß»{÷xBð¸¿&ýHi§ìá¢¥E/qåÔ¡L§ÚÒ{=tDRuSaØõ`
xÆðw°ÓÔ¡&Òxûè¨!òË
uÈJtl>l(À|°þT£ÝA2É£’|Ø*Á3¬Î(o&²:´kè{ô0¹TÿÌ×Ñ¾ z%cµå¥(ë,âóe0¤öÕ¯} j.ÊeÊ âQT¾2ðhàö?ä.êÊè§E¡vv}ÊzjÊN*æ°Ýh»ï¢[¿Á0
TþvÈvåÇBüMt@i£ÔCíROt)¬v6Å`!Ø¿¤*iÔ.OÆá99zý}ùcÁ>ùºQþïvÚ5
ýê£4r8E
ßÊÛ:è§ýcå×(ßBYg°ó©J’z|ÓW_F>¶,Ñ-âñ ¿0ì°Ý(õR@Låñ°KTÆÅÅ³¦½B+ãÈxO ÕQJ©ßÏryàXÝô-×>Ú®UFPJµìòÊÕR®ù
å*¯¡ü²QÇü8¿¶#æ8ÿ ö cÚ¾í¿§ÜÒQ)×O¹¬ÆÅ#æ:V¥4zZ½#]¥½ÒÕè&X;ìrà[ÁR°~’heçh¯AÏK7£WêÙ/á7àmÀhÙ’lµt|r/µjëøX’ìh°ã±?Ä7IG»$ö.ÖÏZùµêDïÀnbúâ6íÕÕ×uÐW«ôÚ¿N¹pû{ÊS®S@Ù>S5âûá÷l?1ìs 4å°6ÊR;i

¹8Ú vq®¼ù5ÀA¬ËTÃ¾Ø¦|%vàùeØÿÌCLYL/-V’ÒbÌ;I=I-êaZÇÅ^Z°N|¯Ëdô¸Ò&ØÏ:-ös³ÁìQØ íX«}c jë+C.àZ¯Oo}FL»®éºÑÄúurGßg®ScÚóÔéÄ¹Ð¢ïµêCÛ`+=®}>2PþìZ*lÔÑ*¥êLf·@ßEñü×Ðnlÿ¦B’¥±ß»É6@QwÓ#J3î5ÓÏÀKÆYÌõæÚÎÁÞJ”^Mr4±ÂuWLG´!fÛþGzYQ]qøtßî÷B¡3À%¬C”8vdÆa×° BMI(kYÂRÄ¤pØbSjXK$JCUh * ¦Ô8Lç;·»ª¨ò¯n÷éî»{úßAs·`UÃxñVðÍÞûLJü ½Óû”©å/Àv >æ3ôK.×ù½H¾ïþ@r¸cíä¯~ÑØ:Ë¹~8â¬æ `(:¯æôNÿÐý¼b¯ MU@NsàTÍkæUâ
¼,©p¥?A¼^ä±¦Q®zrlþYÒg²¥ªæºèl®mÎH¯;g7±¸Þ{ÈæÐGüwd½_Á}_©ê?í,%¶3·£¶^Aðµæfö»¶ÌÚ”Õß*îF§ª»Qö+f¯OXþMlËØcÆÈlrAq£1
¯k|ûd-¶ej[öè9h·¹ûªLqëe£ù²ù¢ÖÔÇ=ONØå,1åÎNî¿ÇýÜiä0åèIHv5é`ûÚËÁÔ?7IÙîtÖ4]»e0Ìp»p®vÁÞWvÃ¸Û½G_/ÀLO{»e¢×=P.OBGç°,5e©ONòÉMÉ/¼ì¶²K¡þëoÎ~ôg½Â·½W¤ö®ÐªvÊõ /÷´ðEs®[ÏÉÕùÿLý¸÷6£Óî>qVs¾¿Oß#õ¼ÕRää¾,£` ñÑÀü¶Ì1@³µá

÷}©ãõà¬ØKßKá5ÉGc^W¼ HÇTÈ/Õh«¥ZWkÅ ú¨¢¸Ûe~Ä:da-äWÌl½´Rò^Ç 5l½1µÎÒúÉæcØÖ^”5[Ec~RÑ9äú!%7þÐfÁ*ÅlpòÂïÃuóÖZKÛ}Ñ³2#ãôÒÞÜíú.¾8úLívÜc¹&Çâçq½}Ù£s
¿OÉÚ¦#§@áÚDtqÎKKËEÉUä+é®¸IrREògïl²¶Kd7NQÄ ©mùÔ´ì’FÿLß¿lÞ$Nêà¥¦8:pÄMGÇP?°nëþ½»líÒEêÛ`õX uý9ÖÇyúßÚì1¿#ø»_±¸Í§niV§&MVálÌáçj¢ßÀ·Ô1¶>¡õ:Ûzô.[{r¶zpvRçj-¤ýûÇg¼,eYRÐZ§}îLþ[Î{ê£vöÌÏæ4â¼¨üÕ¯æ4->çé?#cMØ·>K2_ï®s´ïàÓ0ï±ÎÉ®W¡µXßµ·µÖÐ`?ëÌ8-t,¯Öcz¦0çþæSiç£ÊùEóý¿ëu.Ç¥®ù°ZÆxñmü¶F2în©$©uFSãÔá¯k×C±^ë´yøÛ®QçFSmYW¢û±yAk(7cÔ?7Qi}¶mÕ«!3S{^Ãý¹å>.!? ujGEkXÅæÙýeãEQ_
6R’ÕÕñì^LaÜìEwrÚôÐ^lOJ»À3¯ØüXLý÷¸;%¸èfíëÍÔ]¥ù#gHõV’fíÔié÷ÛQÎxÍèScµh§ú¼{VS±¹¹ÌçÒ!¯â¡
ÿÆH//¸`ãó¥]çéûjÊbÛ/ÏìÎûCÍÀûVTb±è+ú{“æ»½VäYÐÞo±NÕÒyÌ9ÒÑ8¦ÆC¸e÷ ëgURx±G×µFÕõ«|ÛÁí|©¨ÿÜ _]@GLµµÎT}×ùú®çÇo1êM3ò»²Hë^ëûJ¤i!%_[w4×1j¨®aíõ#ë¾EL$/Æ64bXbû>KèâçøQYUñk`}pcãagîÎàÂw¡~ýíZ7
Ðîªß[ÒÌ¢Ú«ÏÔ¯äT}>Úwô>s®IÅ³Ògk½Ñ¬ïtçCÒ?¶w¯JM¶gÜ)a®ÊVÈ4’¥·/gJ®÷¶µ Ç¦zÛ¤Ä,ñ&ý8_¢î¬áæ¢Y.æ¸&re¥·gè2ÿyÌ?a® åûÄûîÑHÞPQ’Þm¨cÌ¯Ñ·«d¢Y’ÉSRQÈ8J©aÊÒäxþGô”ãô²o¹¬õ]L¬=ýÁßqêÀH;2Ä}ë³D!ÚmlñV2¿/#¡EsÏþÎåÓõS¾«g¿½lccGìXÌ×Fÿ#Ì}kôlV
Ç]iâÒ3 |b~Lëq,çþ:gÂtB’ú^ªca[ Õ£Pßã(cËìÿP,W´/¾-L¿¼±ÌÚ5Ì%CWèkòy¦¾E²îÓkÖºso)4{¡~»Êë>b}Sj÷?¤¬$ú¤!¶%&”jCv´§?ÚÖçê’HtÿO{¹ÀfUÝüï9÷~P2¬”è
-BiyÊ QaaÓ®Â+NYQª#®48YÈ6Ð!ºÉÄ¸l
Gf§H{÷;çÞ¯ö~É/ÿóþÎ9÷ü_u7l¨´oÈ³ïhqtÖH±câ»·÷>üâ0½è}ùÌóÖ³±Õ´’ãö 1ÉúVâùd}ýeýùIøï´
ºûTlß”ÿÎªg¿°Ö×S],ýmíÙXËTú¶Iõ1ÄH×Ev
ûû®r-úg¸Ã½hÚè_Í/UkûÂWí¼éóðèøoäbç4″²³æãÄ2[eÅØöÃnfø_+7°c
Ä®dè|@®`?öËëGªd®ÙKH÷TÍóòùnÕfmly±möâ9þ2üÒ[2/Ñ;ùû=$ý¼Rîº3ßìW]Ì$7Á÷¾’én¬ùº,!.¨ÖyÄw0~är_kÏ