Инсулиновый аутоиммунный синдром с гипогликемией

Инсулиновый аутоиммунный синдром с гипогликемией thumbnail

Следует также остановиться на аутоиммунном инсулиновом синдроме (АИС) — довольно редкой патологии (в мировой литературе описано несколько сотен наблюдений), которая характеризуется сочетанием рецидивирующих гипогликемических состояний различной степени тяжести с выраженной гиперинсулинемией и высоким титром аутоантител к инсулину при отсутствии в анамнезе экзогенного введения инсулина. Патогенез гипогликемии при АИС определяется обратимым связыванием антителами циркулирующего в плазме инсулина с потерей его биологической активности, вследствие чего, несмотря на постоянно повышенный уровень инсулина в плазме (часто в десятки раз по сравнению с нормой), лабораторные и клинические проявления гипогликемии появляются лишь периодически. Г. А. Мельниченко и соавт. сообщают о случае сочетания АИС с инсулиномой.

Развитие гипогликемических состояний возможно при почечной глюкозурии, диарее, повышении потребности в углеводах во время лактации и беременности (Service F.J.).

Спонтанные гипогликемические состояния — нередкое явление в дебюте развития СД-2, обусловлены функциональным гиперинсулинизмом. Причиной их развития становится снижение чувствительности периферических инсулинзависимых тканей к эндогенному инсулину. Накопление в плазме крови невостребованной тканями глюкозы приводит к гипергликемии (главному стимулу выработки инсулина в ПЖ), которая по механизму обратной связи приводит к выработке b-клетками ПЖ дополнительных порций инсулина и поступлению его в общую систему кровообращения.

В подобной ситуации в плазме крови больного обнаруживаются одновременно избыток и углеводов и С-пептида.

У больных сахарным диабетом необходимо помнить о возможности развития ятрогенных гипогликемии при передозировке инсулина и нероральных сахароснижающих средств, особенно – сульфанилмочевины. Для дифференциации ятрогенной и эндогенной гиперинсулинемии используют исследование в плазме крови уровня С-пептида, который отсутствует в препаратах экзогенного инсулина и является естественной активной формой эндогенного инсулина. Избыток С-пептида определяется при инсулиноме, диффузной гиперплазии островковой ткани, низидиобластозе (перерождение протокового эпителия в инсулинпродуцирующие клетки с явлениями гиперплазии). Избыток сульфанилмочевины определяется но ее концентрации в моче.

Развитие гипогликемических состояний возможно при длительном дефиците питания и кахексии.

Поражения печени различного генеза могут сопровождаться снижением активности процесса гликогенолиза и дефицитом поступления углеводов в плазму крови из печеночных депо с развитием гипогликемических состояний в условиях повышенной потребности в углеводах, например во время нагрузки.

гипогликемия

Гипогликемические состояния могут входить в клиническую картину заболеваний и состояний, проявляющихся снижением секреции контринсулярных гормонов — АКТГ и кортизола (надпочечниковая недостаточность различного генеза, болезнь Аддисопа, гипопитуитаризм, гипотиреоз, дефицит соматотропина) (Service F.J.).

Одной из частых причин развития внепанкреатической гипогликемии служит избыточное употребление алкоголя, особенно в сочетании с дефицитом питания. Основные причины гипогликемических состояний представлены ниже.

Причины гипогликемии (Кузин Н.М., Егоров А.В.):

1. Гиперинсулинемия в сочетании с высоким уровнем С-пептида:

— инсулинома;

— островково-клеточная гиперплазия;

— низидиобластоз.

2. Гииеринсулинемия в сочетании с низким уровнем С-пептида:

— эндогенный инсулин;

— ипсулиновый аутоиммунный синдром.

3. Лекарственная сульфанилурия.

4. Лекарственная гиперинсулинемия:

— салицилаты;

— b-блокаторы;

— кинины.

5. Алкоголь (с предшествующим голоданием).

6. Антитела к инсулиновым рецепторам.

7. Опухоли (инсулиноиодобная активность в плазме):

— мезенхимальные опухоли (ретроперитонеальные саркомы);

— гепатомы.

8. Метаболические причины:

— болезни печени;

— болезнь Аддисона;

— болезнь накопления гликогена;

— галактоземия;

— гипопитуитаризм;

— голодание;

— недостаточность СТГ;

— непереносимость фруктозы;

— почечная недостаточность.

Автор – Татьяна Петрова.

– Рекомендуем ознакомиться со статьей “Гипогликемии детского возраста. Синдромы Видемана-Беквита и Кохрейна”

Оглавление темы “Инсулинома и ее проявления”:

  1. Инсулинома. Причины и морфология
  2. Патофизиология инсулиномы. Гипогликемия при инсулиноме
  3. Неврологические нарушения при инсулиноме. Дифференциация
  4. Аутоиммунный инсулиновый синдром (АИС). Причины гипогликемии
  5. Гипогликемии детского возраста. Синдромы Видемана-Беквита и Кохрейна
  6. Гликогеновые болезни у детей. Гликогенозы
  7. Нервная система при инсулиноме. Поражение
  8. Гипогликемическая энцефалопатия (ГЭП). Очаговые нарушения
  9. Когнитивные расстройства, внимание при инсулиноме
  10. Электрофизиологические нарушения головного мозга при инсулиноме

Источник

Гипогликемический синдром связан с нарушением равновесия глюкозы в организме человека. Он может возникнуть не только у пациентов, больных сахарным диабетом, но и у здоровых людей. Особенно часто это явление возникает после больших физических нагрузок и длительного голодания, а также у беременных женщин.

Описание

Гипогликемический синдром представляет собой состояние, для которого характерен уровень глюкозы в крови < 2,75 ммоль/л. При этом возникают различные расстройства вегетативной нервной системы. Данный синдром связывают прежде всего с сахарным диабетом, с осложнениями в процессе сахаропонижающей терапии.

В организме здорового человека уровень глюкозы поддерживается на постоянном уровне (с небольшими отклонениями) при помощи гликорегулирующих гормонов. Если ее содержание находится в интервале 2,75-3,5 ммоль/л, то симптомы гипогликемического синдрома могут быть минимальны или полностью отсутствовать. Падение концентрации связано с нарушением между притоком глюкозы в кровь и ее потреблением различными тканями.

По международной классификации болезней МКБ-10 гипогликемический синдром относится к 4 классу патологий, связанных с заболеваниями эндокринной системы и нарушением обмена веществ.

Причины

Гипогликемический синдром - причины и лечение

В патогенезе развития гипогликемии выделяют 2 большие группы факторов:

  • Физиологические. Синдром наблюдается у здоровых людей после голодания и самостоятельно исчезает после употребления еды.
  • Патологические. Эта категория обусловлена патологиями эндокринной системы и других органов.

В современной медицине насчитывается более 50 видов гипогликемии. Патологическими причинами гипогликемического синдрома являются:

  • Внутренние факторы – надпочечниковая недостаточность; опухоли, развивающиеся в эндокринных клетках поджелудочной железы; крайнее истощение организма, длительная лихорадка; крупные злокачественные новообразования в печени и коре надпочечников; инфекционно-токсический шок; инсулинпродуцирующие опухоли (инсулиномы); аутоиммунный инсулиновый синдром (при отсутствии сахарного диабета); злокачественные заболевания крови (лейкемия, лимфома, миелома); состояния, связанные с избыточной выработкой инсулина (послеоперационное осложнение после удаления части желудка, начальная стадия сахарного диабета, повышенная чувствительность к лейцину у детей); патологии печени (цирроз, токсические поражения); гипофизарная недостаточность, уменьшение выработки гормона роста и кортизола; наличие антител к рецепторам инсулина; врожденные метаболические нарушения в печени (гликогеноз и агликогеноз, недостаточность фермента альдолазы, галактоземия).
  • Внешние факторы – употребление алкоголя (в результате уменьшается поступление глюкозы из печени); прием некоторых лекарств (перечислены ниже); нарушение питания, недостаточное потребление углеводов вместе с пищей; передозировка инсулина при терапии сахарного диабета; повышение чувствительности к инсулину, длительное лечение сахаропонижающими препаратами.

Лекарственные препараты, вызывающие гипогликемию

Из лекарств данное состояние может спровоцировать прием таких средств:

  • препараты сульфонилмочевины;
  • салицилаты (“Аспирин”, “Аскофен”, салицилат натрия, “Асфен”, “Алка-Зельтцер”, “Цитрамон” и другие);
  • инсулин и сахароснижающие препараты;
  • антидепрессанты;
  • сульфаниламидные антибиотики (“Стрептоцид”, “Сульфазин”, “Сульфасалазин”, “Сульфадиметоксин”, “Фталазол” и другие);
  • антигистаминные средства (для устранения аллергических реакций);
  • препараты лития (“Микалит”, “Литарекс”, “Седалит”, “Приадел”, “Литонит”, ГОМК и другие);
  • бета-адреноблокаторы (“Атенолол”, “Бетаксолол”, “Бисопролол”, “Медроксалол” и другие);
  • НПВП.

Реактивная тощаковая гипогликемия

гипогликемический синдром причины

Одной из разновидностей гипогликемиии является поздний демпинг-синдром. Гипогликемический синдром развивается по истечении 2-3 ч после употребления пищи (ранняя стадия, быстрое всасывание глюкозы в кишечнике при избыточной выработке инсулина) или спустя 4-5 ч (поздняя стадия). В последнем случае поздняя гипогликемия может сигнализировать о развитии начальной стадии сахарного диабета 2 типа. У таких пациентов в течение 1-2 ч после употребления еды концентрация глюкозы превышает нормальное значение, а затем падает ниже допустимой границы.

Читайте также:  Синдром ранней реполяризации желудочков изменение миокарда

Поздняя гипогликемия наблюдается также у людей, употребляющих крепкие спиртные напитки вместе с пивом или соками. Основными причинами гипогликемии являются следующие наследственные метаболические нарушения:

  • выработки ферментов в печени;
  • окисления жирных кислот;
  • обмена карнитина;
  • синтеза кетоновых тел.

Гипогликемический синдром после еды в таких случаях наблюдается с детства, преобладают реакции со стороны нервной системы. Приступы не зависят от вида пищевых продуктов, а употребление сладостей облегчает состояние больного. Механизм развития такой гипогликемии недостаточно хорошо изучен. Часто возникает гликемический синдром после тренировки или других видов физической нагрузки в сочетании с несвоевременным приемом еды.

Специалисты считают, что ускоренная эвакуация пищи из желудка в тонкую кишку вызывает повышенную продукцию инсулина в поджелудочной железе, что и приводит к развитию такого состояния.

Постхирургическая гипогликемия

Гипогликемический синдром по хирургии наблюдается у пациентов после операций на органах желудочно-кишечного тракта. В зоне риска находятся те больные, которым производились следующие хирургические вмешательства:

  1. Резекция части желудка или кишечника.
  2. Пересечение блуждающего нерва с целью сокращения выработки соляной кислоты в желудке.
  3. Рассечение привратника с последующим ушиванием дефекта.
  4. Соединение тощей кишки с отверстием, сделанным в желудке.

Гипогликемический синдром после резекции желудка может возникнуть спустя 1,5-2 ч после еды. Это явление связано с нарушением резервуарной функции данного органа и быстрым проникновением глюкозы в тонкий кишечник.

Новорожденные дети

Гипогликемический синдром у детей

Сразу после рождения уровень глюкозы в крови пуповины ребенка находится в пределах 60-80% от концентрации в материнской крови. Спустя 1-2 ч происходит снижение уровня этого вещества. Через 2-3 ч он начинает стабилизироваться, так как благодаря деятельности печени активируется процесс расщепления гликогена до глюкозы. В медицинских исследованиях отмечается, что если ребенок не получил питание в течение первых суток жизни, то гипогликемия развивается почти у половины всех новорожденных.

Многие патологические процессы и факторы риска могут нарушать нормальный механизм адаптации и вызывать гипогликемический синдром у детей:

  • наличие сахарного диабета и гипертонии у будущей матери, употребление ею наркотических средств, некоторых лекарств (фторхинолоны, хинин, бета-блокаторы, противоэпилептические препараты);
  • недоношенность;
  • кислородное голодание;
  • переохлаждение;
  • многоплодная беременность у матери;
  • заболевания крови (полицитемия и другие);
  • инфекционные болезни;
  • поражения нервной системы;
  • дефицит гормонов;
  • введение “Индометацина” (при открытом артериальном протоке) и Гепарина;
  • патологии, связанные с нарушением выработки аминокислот и другие заболевания.

Неблагоприятным фактором является также то, что во время родов женщины не получают питание и им часто внутривенно вводят глюкозу. Наибольший риск возникновения гипогликемии фиксируется в первые 24 ч после рождения, но у некоторых детей – до 3 суток.

Новорожденные более подвержены этому состоянию, чем взрослые, так как у них больше соотношение массы мозга и тела. Половину всей энергетической потребности ребенка обеспечивает именно глюкоза (остальное – в основном аминокислоты и молочная кислота). Клетки мозга потребляют значительное количество глюкозы. Опасность данного состояния заключается в том, что даже кратковременное «голодание» мозга приводит к повреждению его клеток. Эти последствия могут иметь отдаленный характер и выражаться в последующем в виде отставания в умственном развитии и нарушении зрения у ребенка.

По МКБ-10, гипогликемический синдром у новорожденных относится к группе Р-70. Он может развиться и у здоровых детей, если их масса при рождении составляет меньше 2,5 кг, так как у них снижены запасы гликогена и еще недостаточно развита ферментативная система. Фактором риска является неполноценное питание беременной матери (голодание). Суточная потребность глюкозы для малышей составляет около 7 г.

Признаки

ГИпогликемический синдром - симптомы

Симптомами гипогликемического синдрома являются:

  • мучительное чувство голода;
  • боль в брюшной полости, тошнота, рвота;
  • общая слабость;
  • дрожь в конечностях;
  • потоотделение;
  • ощущение жара, покраснение или бледность лица;
  • сильное сердцебиение, тахикардия, падение артериального давления.

Со стороны ЦНС отмечаются следующие симптомы:

  • головокружение;
  • сонливость;
  • чувство жжения, ползания мурашек;
  • головная боль;
  • потемнение в глазах;
  • нарушения зрения (раздвоение объектов);
  • психическая заторможенность;
  • конвульсии;
  • амнезия;
  • потеря сознания, кома.

Степень проявления этих признаков может быть различной – от легкой, при которой приступ длится несколько минут и общее состояние пациента удовлетворительное, до тяжелой, когда больные полностью теряют работоспособность. У тех людей, которые имеют инсулиному, единственной жалобой могут быть частые внезапные потери сознания между приемами еды, ночью или после физических нагрузок.

Симптомы у новорожденных и грудных детей

У новорожденных нет специфических признаков гипогликемического синдрома. Многие проявления могут совпадать и с другими патологиями. Поэтому единственно надежным диагностическим критерием служит уровень глюкозы в крови. У больных новорожденных детей могут отмечаться следующие явления:

  • нарушения со стороны зрения – круговые движения глазных яблок, их колебания высокой частоты;
  • слабый пронзительный крик;
  • тремор конечностей, вялость или повышенная возбудимость;
  • слабость, частые срыгивания, отказ от еды;
  • повышенная потливость;
  • бледность кожных покровов.

Гипогликемическая кома

Гипогликемический синдром - кома

На последней стадии гипогликемического синдрома наступает кома (потеря сознания, нарушение дыхательной функции и сердцебиения). Причиной этого является тяжелая недостаточность глюкозы в нервных клетках головного мозга, что приводит к их отеку и повреждению клеточных оболочек.

Отличительными признаками такого состояния являются:

  • острое начало;
  • обильное выделение пота на коже;
  • отсутствие ацетонового запаха изо рта;
  • двигательная активность, судороги.

Гипогликемическая кома способна привести к необратимым патологическим изменениям в ЦНС, к отеку головного мозга. Если дефицит глюкозы сохраняется длительное время, то наступает летальный исход. Частые эпизоды гипогликемии в тяжелой форме в дальнейшем проявляются в виде изменений личности, потери памяти, психозов, задержки умственного развития.

Диагностика

Выявление гипогликемического синдрома производится по схеме, приведенной ниже.

Гипогликемический синдром - диагностика

Выраженные нервно-психические нарушения часто приводят к тому, что пациентам устанавливают неверный диагноз. Такое наблюдается у 75% пациентов с инсулиномой, которым ошибочно проводят терапию от эпилепсии, вегетососудистой дистонии, неврастении.

Больным гипогликемическим синдромом, так же как и пациентам с сахарным диабетом, требуется регулярный самоконтроль с помощью глюкометров.

Лечение

Гипогликемический синдром - лечение

Тактика лечения синдрома зависит от его стадии (степени тяжести). В легких случаях достаточно принять небольшое количество пищи, состоящей из легко усваиваемых углеводов (чай с сахаром, сироп или компот на основе сладких фруктов, конфеты, шоколад, варенье).

При тяжелой гипогликемии требуется госпитализация в стационар для предупреждения осложнений. В больнице внутривенно вводят 40% раствор глюкозы. Лечение гипогликемической комы проводится в реанимационном отделении. Если раствор глюкозы не помогает, то применяют адреналин или глюкагон, после чего больной приходит в сознание в течение 15-20 минут. Используют также другие препараты и методики лечения:

  • “Гидрокортизон” (в случае неэффективности предыдущих лекарственных средств);
  • раствор глюкозы с кокарбоксилазой, инсулином, препаратами калия (для улучшения обмена веществ);
  • раствор аскорбиновой кислоты;
  • раствор сернокислой магнезии, “Маннитол” (для предотвращения отека головного мозга);
  • оксигенотерапия;
  • переливание донорской крови.
Читайте также:  Синдром старой ведьмы что это

После выведения из коматозного состояния пациенту назначают препараты, улучшающие микроциркуляцию крови и метаболические процессы в организме:

  • глутаминовая кислота;
  • “Аминалон”;
  • “Кавинтон”;
  • “Церебролизин” и другие.

В случае наличия инсулиномы самым радикальным способом лечения является хирургический – удаление опухоли.

Для профилактики такого состояния пациентам рекомендуется диетотерапия и дробное питание (не меньше 5-6 приемов пищи в день). Больным назначают также физиотерапевтического лечение (электротерапия, гидропроцедуры).

Источник

Введение

Аутоиммунная гипогликемия – это не такая редкая патология, как представлялось ранее. Данное состояние характеризуется повышением уровня инсулина в присутствии антител к инсулину (инсулиновый аутоиммунный синдром, болезнь Хирата) или антител к рецептору инсулина. Аутоиммунную гипогликемию следует рассматривать у любого пациента с симптомами гипогликемии. Наличие необычайно высокой концентрации инсулина и умеренно повышенных уровней проинсулина и С-пептида, с одновременным соотношением инсулина к С-пептиду более 1 на фоне гипогликемии, подозрительно относительно аутоиммунной природы заболевания. Неправильный диагноз может привести к необоснованной медикаментозной терапии пациентов и неоправданным хирургическим вмешательствам.

Инсулиновый аутоиммунный синдром

Первый случай инсулинового аутоиммунного синдрома (ИАС) у 47-летнего японца с тяжелой спонтанной гипогликемией был описан в журнале Tohoku Journal of Experimental Medicine в 1972 г. [1] Юкимаса Хиратой. В настоящее время ИАС является третьей по распространенности причиной гипогликемии в Японии после инсулиномы и экстрапанкреатических новообразований (описано 380 пациентов с данной патологией [2]). В других странах Восточной Азии, а также в Европе и Америке зафиксировано меньшее количество случаев: 20 [3] и 70 [4] сообщений соответственно. Однако вследствие того, что заболевание в легкой форме часто вовсе не диагностируется, предполагается, что распространенность данной нозологии гораздо выше.

ИАС (также известный как болезнь Хирата) – аутоиммунное расстройство, вызванное наличием существенно повышенного титра эндогенных антител, связывающих инсулин/проинсулин. Для данного синдрома характерна ассоциация с определенными генами HLA класса II (в основном с DRB1*0406, иногда с DRB1*0403 и DRB1*0407 [5]), которые в 10–30 раз чаще встречаются именно у японцев и корейцев. В частности, при HLA-типировании 50 японцев с ИАС у 48 выявлен антиген DR4. У 12 пациентов, в том числе у 2 DR4-отрицательных, обнаружен DR9, однако при сравнении распространенности антигена со здоровыми лицами разница была статистически недостоверной. Среди DR4-положительных пациентов 42 имели антиген DRB1*0406, 5 – DRB1*0403 и 1 – DRB1*0407. Все 48 больных, независимо от варианта DR4, имели антигены DQA1*0301/DQB1*0302. Более того, данные антигены также обнаружены у DR4-положительных корейцев (2 пациента) и китайца. Схожим фенотипом (DRB1*0407/DQA1*0301/DQB1*0301) обладал и американский больной. Учитывая наличие у пациентов разных аллелей, кодирующих β-цепь белка DQ, авторами было предположено, что развитие ИАС не зависит от варианта этого протеина. Для проверки этой гипотезы Т-клетки больных ИАС с фенотипом DRB1*0406/DQA1*0301/DQB1*0302 были инкубированы с антигенпрезентирующими клетками, которые экспонировали инсулин. При этом, вне зависимости от наличия в среде блокирующих анти-HLA-DQ моноклональных антител, отмечалась пролиферация Т-лимфоцитов, тогда как инкубация с анти-HLA-DR приводила к прекращению деления Т-клеток [3]. Таким образом, полученные результаты подтверждают предположение авторов.

Как известно, генами HLA (Human Leukocyte Antigens; Человеческие лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости) кодируются антигенпредставляющие белки, расположенные на поверхности клетки. Гены HLA расположены на 6-й хромосоме, которая содержит большое количество и других генов, связанных с иммунной системой человека. Выделяют антигенпредставляющие белки (или молекулы главного комплекса гистосовместимости) I (A, B, C) и II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) (рисунок 1). Белки II класса представляют антигены на поверхности клеток (дендритные клетки, макрофаги, B-лимфоциты) T-лимфоцитам, а некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов, которые затем способствуют производству антител к данному антигену B-клетками.

Инсулиновый аутоиммунный синдром с гипогликемией

Рис. 1. Локализация генов HLA в 6-й хромосоме.

Гипогликемия при ИАС обычно развивается через 3–4 ч после еды, сменяя раннюю постпрандиальную гипергликемию. Повышение уровня глюкозы после приема пищи обусловлено «неэффективным» первоначальным ответом поджелудочной железы вследствие связывания инсулина с эндогенными антителами. Это, в свою очередь, приводит к увеличению длительности секреции инсулина и С-пептида в эквимолярных количествах, пока связывающая способность эндогенных антител не будет превышена. Только тогда свободный активный инсулин сможет снизить уровень гликемии в крови, а при концентрации глюкозы около 4,5 ммоль/л секреция гормона начинает уменьшаться. У пациентов с ИАС период полувыведения инсулина может увеличиваться во много раз (до нескольких часов), тогда как в норме он составляет всего 4 мин. Однако период элиминации С-пептида, который не связывается с антителами, остается неизменным – приблизительно 25 мин. Инсулин, связанный с эндогенными антителами в крови, представляет собой некий комплекс, его последующее отделение (диссоциация) от этих антител зависит от внутренней константы скорости диссоциации (K1). Высокая К1 способствует постоянному высвобождению биологически активного инсулина в количестве, достаточном для манифестации гипогликемии различной степени тяжести, обычно в течение 2–6 ч и иногда дольше. Гиперинсулинемия, в свою очередь, подавляет контррегуляторные механизмы гомеостаза глюкозы (гликогенолиз, глюконеогенез и кетогенез). Тяжесть гипер- и гипогликемии, а также продолжительность этих фаз зависят от титра и валентности антител. Могут определяться три класса антител (иммуноглобулины): IgG, IgA и IgM, наиболее распространенным из которых является IgG [6].

Гипогликемия при ИАС наиболее распространена среди больных, получающих тиамазол (по поводу болезни Грейвса), а также при применении других препаратов, содержащих сульфгидрильную группу: каптоприл, пеницилламин, гидралазин, изониазид, прокаинамид, альфа-липоевая кислота, глутатион, дилтиазем, клопидогрел, имипенем [7]. Сульфгидрильные группы, путем расщепления дисульфидных связей в молекуле инсулина, превращают гормон в антиген.

При ряде вирусных инфекций, таких как грипп, коксаки В, паротит и краснуха, образуются, как известно, антитела к островковым клеткам поджелудочной железы, что приводит к сахарному диабету 1 типа. Однако эти вирусы также вызывают повышение концентрации эндогенных антител к инсулину [8], этим свойством обладает и вирус гепатита С [9]. Повышенная концентрация эндогенных антител у асимптоматических лиц, не болеющих сахарным диабетом, рассматривается как фактор риска возникновения заболевания [8].

Кроме того, ИАС наблюдается у больных аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и полимиозитом [10, 11]), множественной миеломой и другими нарушениями функции плазматических клеток, когда появляются парапротеины и антитела, перекрестно реагирующие с инсулином.

F. Waldron-Lynch и соавт. выявили у пациента формирование моноклональных антител к инсулину на фоне лечения гепатита С. При дополнительном обследовании выявлена доброкачественная множественная гаммапатия, которая впоследствии прогрессировала до множественной миеломы (ММ). При диагностике ММ у пациента в основном определялись IgG3/κ, но выявлялись также и IgG3/λ. При клонировании кодирующих последовательностей антител из миеломной клетки и создании рекомбинантных антител было доказано, что антитела к инсулину происходили из λ-компонента ММ. Лечение ММ привело к ремиссии не только новообразования, но и ИАС [12].

Читайте также:  Неотложная помощь при синдроме длительного сдавливания конечностей

D. J. Halsall и соавт. представили клинический случай пациента с ММ и гипогликемическим синдромом, причиной которого являлось связывание антител IgA/κ (парапротеины) к инсулину. При лабораторном обследовании гипогликемия сопровождалась высоким уровнем инсулина плазмы и относительно низким уровнем С-пептида. Антитела к инсулину присутствовали в плазме пациента в высокой концентрации, но имели относительно низкое сродство. Вероятным механизмом гипогликемии являлась задержка клиренса инсулина, который из-за относительно слабой аффинности IgA доступен для связывания со своим рецептором [13].

Гипогликемия при ИАС в большинстве случаев транзиторна и самопроизвольно исчезает через 3–6 мес после установления диагноза, особенно при отмене индуцирующих ее лекарственных средств и лечении основного заболевания. Для лечения этого синдрома наиболее эффективно частое дробное высокоуглеводное питание и назначение преднизолона [14, 15].

Аутоантитела к рецептору инсулина

Еще одним редким (точная распространенность неизвестна [16]) синдромом является инсулинорезистентность типа В, при которой гипогликемия обусловлена стимуляцией инсулиновых рецепторов антителами. Заболевание в большинстве случаев наблюдается у женщин (особенно у афроамериканских) с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, такими как первичный билиарный цирроз, миеломная болезнь, склеродермия, дерматомиозит, болезнь Ходжкина, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена и аутоиммунная тромбоцитопения [17]. Почти у всех таких больных в начале заболевания диагностируют инсулинорезистентный сахарный диабет с acanthosis nigricans (черный акантоз) и гиперандрогению (у женщин). Однако у некоторых пациентов первоначально могут присутствовать симптомы гипогликемии без эпизодов повышения глюкозы или гипогликемии могут чередоваться с гипергликемиями. У пациентов с гипогликемией, как правило, определяется более высокий ИМТ, чем у больных с гипергликемией. По данным исследователей было выявлено, что 62% пациентов с гипергликемией имели ИМТ <25 кг/м2 и только 19% – ИМТ >30 кг/м2. Напротив, 33% больных с гипогликемическим синдромом имели ИМТ <25 кг/м2, а 67% –ИМТ >30 кг/м2 [17].

Развитие либо инсулинорезистентного сахарного диабета, либо гипогликемии зависит от соотношения антител, стимулирующих или блокирующих рецепторы инсулина. Аутоантитела к рецептору инсулина преимущественно поликлональные, относятся к классу IgG. Предполагается, что в низком титре данные антитела являются частичными агонистами рецептора инсулина, а в высоком титре проявляется их антагонистическое свойство. Этот механизм объясняет разнообразие клинических состояний: гипергликемии с последующей гипогликемией [18].

Гипогликемия в этих случаях купируется иммуносупрессивной терапией. Обычно назначается преднизолон в высокой начальной дозе с постепенным снижением до поддерживающей. Также возможно применение циклоспорина А и азатиоприна. Кроме того, в некоторых случаях проводится лечение плазмаферезом [17, 18].

Клинические различия между формами аутоиммунной гипогликемии

И при инсулиновом аутоиммунном синдроме, и при инсулинорезистентности типа В могут наблюдаться гипогликемия натощак, постпрандиальная гипогликемия или оба варианта. Дифференциальная диагностика между этими двумя синдромами, как правило, основана на клинической и биохимической оценке (табл. 1) [19].

Таблица 1. Дифференциальная диагностика форм аутоиммунной гипогликемии

Характеристики

Инсулиновый аутоиммунный синдром

Инсулинорезистентность типа В

Тип гипогликемии

Натощак, постпрандиальная, обе

Натощак, реже постпрандиальная

Гипергликемия

Непостоянно

Часто

Уровень инсулина

Очень высокий

Высокий

Уровень С-пептида

Очень высокий

Высокий

Уровень проинсулина

Очень высокий

Высокий

Пол

Мужчины и женщины

В основном женщины

Возраст, лет

40–80

40–50

Раса

В основном европеоиды

Афроамериканцы

Черный акантоз

Редко

Часто

Гиперандрогения

Нет

Часто

Сопутствующие ревматологические заболевания

Да

Часто

Сопутствующие гематологические заболевания

Да

Часто

Провоцируется лекарственными препаратами

Да

Нет

Антитела к инсулину

Повышены

Обычно нет

Антитела к рецептору инсулина

Обычно нет

Повышены

Ответ на терапию

Обычно хороший

Слабый

Адаптировано из Lupsa B.C., Chong A.Y., Cochran E.K., Soos M.A., Semple R.K., Gorden P. Autoimmune Forms of Hypoglycemia Medicine. May 2009; 88 (3): 141–153

При ИАС уровни инсулина, C-пептида и проинсулина чрезвычайно высоки [20, 21], значительно выше, чем при инсулинорезистентности типа В. Все пациенты с ИАС имеют высокие титры специфических для инсулина аутоантител, и эти антитела вызывают ложное повышение уровня инсулина. При инсулинорезистентности типа В повышены антитела к инсулиновым рецепторам [19].

Большинство пациентов с ИАС хорошо отвечают на терапию глюкокортикоидами, при этом эпизоды гипогликемии либо становятся более редкими, либо ликвидируются. У пациентов с инсулинорезистентностью типа В реакция на терапию вариабельна, они хуже отвечают на терапию [19, 20].

Дифференциальная диагностика аутоиммунной гипогликемии и других причин гиперинсулинемической гипогликемии

Наиболее распространенной причиной гиперинсулинемической гипогликемии является инсулинома. Однако другие причины, в том числе ИАС и инсулинорезистентность типа В, должны быть приняты во внимание [21, 22]. Эти синдромы, как правило, могут быть дифференцированы с помощью измерений в плазме С-пептида, проинсулина, антител к инсулину и антител к рецептору инсулина (табл. 2). При подтверждении гиперинсулинемической гипогликемии, согласно стандартному обследованию для исключения инсулиномы, выполняется визуализирующее обследование поджелудочной железы (КТ с контрастированием, МРТ, УЗИ, эндоскопическое УЗИ, сцинтиграфия с радиоактивным [111In-DTA-D-Phe1] октреотидом, ПЭТ-КТ с мечеными аналогами соматостатина или 68Ga-NOTA-exendin-4). При отсутствии визуализации опухоли и несомненном биохимическом диагнозе проводится селективная ангиография поджелудочной железы в условиях стимуляции кальцием [23, 24].

Таблица 2. Дифференциальная диагностика аутоиммунной гипогликемии и инсулиномы

Характеристики

Аутоиммунная гипогликемия

Инсулинома

Гипогликемия

Натощак, постпрандиальная, обе

Натощак1

Проба с 72-часовым голоданием

Вариабельно

Положительная

Уровень инсулина

Очень высокий

Высокий

Уровень С-пептида

Очень высокий

Высокий

Уровень проинсулина

Очень высокий

Высокий

Антитела к инсулину и рецептору инсулина

Положительные

Отрицательные

Производные сульфонилмочевины

Отрицательно

Отрицательно

Визуализация опухоли

Отрицательно

Положительно

Селективная ангиография в условиях стимуляции кальцием

Отрицательно

Положительно

Ассоциация

С гематологическими и ревматологическими заболеваниями, провоцируется медикаментами

МЭН 12

1В очень редких случаях постпрандиальная

2МЭН 1 – множественная эндокринная неоплазия 1 типа

Адаптировано из Lupsa B.C., Chong A.Y., Cochran E.K., Soos M.A., Semple R.K., Gorden P. Autoimmune Forms of Hypoglycemia Medicine. May 2009; 88 (3): 141–153

При дифференциальной диагностике необходимо учитывать, что известны случаи выявления антител к инсулину у больных с инсулиномой [25, 26]. С другой стороны, Narla и соавт. описали казуистический случай ИАС у пациента с гиперинсулинемической гипогликемией и объемным образованием поджелудочной железы, по данным визуализирующих исследований. Только после получения результатов патоморфологического исследования удаленной опухоли (глюкагонома!) у пациента на фоне гипогликемии были исследованы уровни антител к инсулину и верифицирован диагноз ИАС [22]. Таким образом, при проведении дифференциальной диагностики необходим тщательный анализ клинической картины и данных лабораторно-инструментального обследования [25, 26].

Заключение

Аутоиммунные формы гипогликемии – не такая редкая патология, как представлялось ранее, поэтому их следует исключать у любого пациента с гиперинсулинемической гипогликемией. Своевременная диагностика аутоиммунной гипогликемии с помощью определения антител к инсулину и рецептору инсулина, подробного опроса о применении определенных лекарственных препаратов, а также о сопутствующих заболеваниях поможет предотвратить неоправданное хирургическое вмешательство у пациентов, которые благополучно могут лечиться консервативно.

Источн