Инсулиновый аутоиммунный синдром с гипогликемией

Следует также остановиться на аутоиммунном инсулиновом синдроме (АИС) — довольно редкой патологии (в мировой литературе описано несколько сотен наблюдений), которая характеризуется сочетанием рецидивирующих гипогликемических состояний различной степени тяжести с выраженной гиперинсулинемией и высоким титром аутоантител к инсулину при отсутствии в анамнезе экзогенного введения инсулина. Патогенез гипогликемии при АИС определяется обратимым связыванием антителами циркулирующего в плазме инсулина с потерей его биологической активности, вследствие чего, несмотря на постоянно повышенный уровень инсулина в плазме (часто в десятки раз по сравнению с нормой), лабораторные и клинические проявления гипогликемии появляются лишь периодически. Г. А. Мельниченко и соавт. сообщают о случае сочетания АИС с инсулиномой.
Развитие гипогликемических состояний возможно при почечной глюкозурии, диарее, повышении потребности в углеводах во время лактации и беременности (Service F.J.).
Спонтанные гипогликемические состояния — нередкое явление в дебюте развития СД-2, обусловлены функциональным гиперинсулинизмом. Причиной их развития становится снижение чувствительности периферических инсулинзависимых тканей к эндогенному инсулину. Накопление в плазме крови невостребованной тканями глюкозы приводит к гипергликемии (главному стимулу выработки инсулина в ПЖ), которая по механизму обратной связи приводит к выработке b-клетками ПЖ дополнительных порций инсулина и поступлению его в общую систему кровообращения.
В подобной ситуации в плазме крови больного обнаруживаются одновременно избыток и углеводов и С-пептида.
У больных сахарным диабетом необходимо помнить о возможности развития ятрогенных гипогликемии при передозировке инсулина и нероральных сахароснижающих средств, особенно – сульфанилмочевины. Для дифференциации ятрогенной и эндогенной гиперинсулинемии используют исследование в плазме крови уровня С-пептида, который отсутствует в препаратах экзогенного инсулина и является естественной активной формой эндогенного инсулина. Избыток С-пептида определяется при инсулиноме, диффузной гиперплазии островковой ткани, низидиобластозе (перерождение протокового эпителия в инсулинпродуцирующие клетки с явлениями гиперплазии). Избыток сульфанилмочевины определяется но ее концентрации в моче.
Развитие гипогликемических состояний возможно при длительном дефиците питания и кахексии.
Поражения печени различного генеза могут сопровождаться снижением активности процесса гликогенолиза и дефицитом поступления углеводов в плазму крови из печеночных депо с развитием гипогликемических состояний в условиях повышенной потребности в углеводах, например во время нагрузки.
Гипогликемические состояния могут входить в клиническую картину заболеваний и состояний, проявляющихся снижением секреции контринсулярных гормонов — АКТГ и кортизола (надпочечниковая недостаточность различного генеза, болезнь Аддисопа, гипопитуитаризм, гипотиреоз, дефицит соматотропина) (Service F.J.).
Одной из частых причин развития внепанкреатической гипогликемии служит избыточное употребление алкоголя, особенно в сочетании с дефицитом питания. Основные причины гипогликемических состояний представлены ниже.
Причины гипогликемии (Кузин Н.М., Егоров А.В.):
1. Гиперинсулинемия в сочетании с высоким уровнем С-пептида:
— инсулинома;
— островково-клеточная гиперплазия;
— низидиобластоз.
2. Гииеринсулинемия в сочетании с низким уровнем С-пептида:
— эндогенный инсулин;
— ипсулиновый аутоиммунный синдром.
3. Лекарственная сульфанилурия.
4. Лекарственная гиперинсулинемия:
— салицилаты;
— b-блокаторы;
— кинины.
5. Алкоголь (с предшествующим голоданием).
6. Антитела к инсулиновым рецепторам.
7. Опухоли (инсулиноиодобная активность в плазме):
— мезенхимальные опухоли (ретроперитонеальные саркомы);
— гепатомы.
8. Метаболические причины:
— болезни печени;
— болезнь Аддисона;
— болезнь накопления гликогена;
— галактоземия;
— гипопитуитаризм;
— голодание;
— недостаточность СТГ;
— непереносимость фруктозы;
— почечная недостаточность.
Автор – Татьяна Петрова.
– Рекомендуем ознакомиться со статьей “Гипогликемии детского возраста. Синдромы Видемана-Беквита и Кохрейна”
Оглавление темы “Инсулинома и ее проявления”:
- Инсулинома. Причины и морфология
- Патофизиология инсулиномы. Гипогликемия при инсулиноме
- Неврологические нарушения при инсулиноме. Дифференциация
- Аутоиммунный инсулиновый синдром (АИС). Причины гипогликемии
- Гипогликемии детского возраста. Синдромы Видемана-Беквита и Кохрейна
- Гликогеновые болезни у детей. Гликогенозы
- Нервная система при инсулиноме. Поражение
- Гипогликемическая энцефалопатия (ГЭП). Очаговые нарушения
- Когнитивные расстройства, внимание при инсулиноме
- Электрофизиологические нарушения головного мозга при инсулиноме
Источник
Гипогликемический синдром связан с нарушением равновесия глюкозы в организме человека. Он может возникнуть не только у пациентов, больных сахарным диабетом, но и у здоровых людей. Особенно часто это явление возникает после больших физических нагрузок и длительного голодания, а также у беременных женщин.
Описание
Гипогликемический синдром представляет собой состояние, для которого характерен уровень глюкозы в крови < 2,75 ммоль/л. При этом возникают различные расстройства вегетативной нервной системы. Данный синдром связывают прежде всего с сахарным диабетом, с осложнениями в процессе сахаропонижающей терапии.
В организме здорового человека уровень глюкозы поддерживается на постоянном уровне (с небольшими отклонениями) при помощи гликорегулирующих гормонов. Если ее содержание находится в интервале 2,75-3,5 ммоль/л, то симптомы гипогликемического синдрома могут быть минимальны или полностью отсутствовать. Падение концентрации связано с нарушением между притоком глюкозы в кровь и ее потреблением различными тканями.
По международной классификации болезней МКБ-10 гипогликемический синдром относится к 4 классу патологий, связанных с заболеваниями эндокринной системы и нарушением обмена веществ.
Причины
В патогенезе развития гипогликемии выделяют 2 большие группы факторов:
- Физиологические. Синдром наблюдается у здоровых людей после голодания и самостоятельно исчезает после употребления еды.
- Патологические. Эта категория обусловлена патологиями эндокринной системы и других органов.
В современной медицине насчитывается более 50 видов гипогликемии. Патологическими причинами гипогликемического синдрома являются:
- Внутренние факторы – надпочечниковая недостаточность; опухоли, развивающиеся в эндокринных клетках поджелудочной железы; крайнее истощение организма, длительная лихорадка; крупные злокачественные новообразования в печени и коре надпочечников; инфекционно-токсический шок; инсулинпродуцирующие опухоли (инсулиномы); аутоиммунный инсулиновый синдром (при отсутствии сахарного диабета); злокачественные заболевания крови (лейкемия, лимфома, миелома); состояния, связанные с избыточной выработкой инсулина (послеоперационное осложнение после удаления части желудка, начальная стадия сахарного диабета, повышенная чувствительность к лейцину у детей); патологии печени (цирроз, токсические поражения); гипофизарная недостаточность, уменьшение выработки гормона роста и кортизола; наличие антител к рецепторам инсулина; врожденные метаболические нарушения в печени (гликогеноз и агликогеноз, недостаточность фермента альдолазы, галактоземия).
- Внешние факторы – употребление алкоголя (в результате уменьшается поступление глюкозы из печени); прием некоторых лекарств (перечислены ниже); нарушение питания, недостаточное потребление углеводов вместе с пищей; передозировка инсулина при терапии сахарного диабета; повышение чувствительности к инсулину, длительное лечение сахаропонижающими препаратами.
Лекарственные препараты, вызывающие гипогликемию
Из лекарств данное состояние может спровоцировать прием таких средств:
- препараты сульфонилмочевины;
- салицилаты (“Аспирин”, “Аскофен”, салицилат натрия, “Асфен”, “Алка-Зельтцер”, “Цитрамон” и другие);
- инсулин и сахароснижающие препараты;
- антидепрессанты;
- сульфаниламидные антибиотики (“Стрептоцид”, “Сульфазин”, “Сульфасалазин”, “Сульфадиметоксин”, “Фталазол” и другие);
- антигистаминные средства (для устранения аллергических реакций);
- препараты лития (“Микалит”, “Литарекс”, “Седалит”, “Приадел”, “Литонит”, ГОМК и другие);
- бета-адреноблокаторы (“Атенолол”, “Бетаксолол”, “Бисопролол”, “Медроксалол” и другие);
- НПВП.
Реактивная тощаковая гипогликемия
Одной из разновидностей гипогликемиии является поздний демпинг-синдром. Гипогликемический синдром развивается по истечении 2-3 ч после употребления пищи (ранняя стадия, быстрое всасывание глюкозы в кишечнике при избыточной выработке инсулина) или спустя 4-5 ч (поздняя стадия). В последнем случае поздняя гипогликемия может сигнализировать о развитии начальной стадии сахарного диабета 2 типа. У таких пациентов в течение 1-2 ч после употребления еды концентрация глюкозы превышает нормальное значение, а затем падает ниже допустимой границы.
Поздняя гипогликемия наблюдается также у людей, употребляющих крепкие спиртные напитки вместе с пивом или соками. Основными причинами гипогликемии являются следующие наследственные метаболические нарушения:
- выработки ферментов в печени;
- окисления жирных кислот;
- обмена карнитина;
- синтеза кетоновых тел.
Гипогликемический синдром после еды в таких случаях наблюдается с детства, преобладают реакции со стороны нервной системы. Приступы не зависят от вида пищевых продуктов, а употребление сладостей облегчает состояние больного. Механизм развития такой гипогликемии недостаточно хорошо изучен. Часто возникает гликемический синдром после тренировки или других видов физической нагрузки в сочетании с несвоевременным приемом еды.
Специалисты считают, что ускоренная эвакуация пищи из желудка в тонкую кишку вызывает повышенную продукцию инсулина в поджелудочной железе, что и приводит к развитию такого состояния.
Постхирургическая гипогликемия
Гипогликемический синдром по хирургии наблюдается у пациентов после операций на органах желудочно-кишечного тракта. В зоне риска находятся те больные, которым производились следующие хирургические вмешательства:
- Резекция части желудка или кишечника.
- Пересечение блуждающего нерва с целью сокращения выработки соляной кислоты в желудке.
- Рассечение привратника с последующим ушиванием дефекта.
- Соединение тощей кишки с отверстием, сделанным в желудке.
Гипогликемический синдром после резекции желудка может возникнуть спустя 1,5-2 ч после еды. Это явление связано с нарушением резервуарной функции данного органа и быстрым проникновением глюкозы в тонкий кишечник.
Новорожденные дети
Сразу после рождения уровень глюкозы в крови пуповины ребенка находится в пределах 60-80% от концентрации в материнской крови. Спустя 1-2 ч происходит снижение уровня этого вещества. Через 2-3 ч он начинает стабилизироваться, так как благодаря деятельности печени активируется процесс расщепления гликогена до глюкозы. В медицинских исследованиях отмечается, что если ребенок не получил питание в течение первых суток жизни, то гипогликемия развивается почти у половины всех новорожденных.
Многие патологические процессы и факторы риска могут нарушать нормальный механизм адаптации и вызывать гипогликемический синдром у детей:
- наличие сахарного диабета и гипертонии у будущей матери, употребление ею наркотических средств, некоторых лекарств (фторхинолоны, хинин, бета-блокаторы, противоэпилептические препараты);
- недоношенность;
- кислородное голодание;
- переохлаждение;
- многоплодная беременность у матери;
- заболевания крови (полицитемия и другие);
- инфекционные болезни;
- поражения нервной системы;
- дефицит гормонов;
- введение “Индометацина” (при открытом артериальном протоке) и Гепарина;
- патологии, связанные с нарушением выработки аминокислот и другие заболевания.
Неблагоприятным фактором является также то, что во время родов женщины не получают питание и им часто внутривенно вводят глюкозу. Наибольший риск возникновения гипогликемии фиксируется в первые 24 ч после рождения, но у некоторых детей – до 3 суток.
Новорожденные более подвержены этому состоянию, чем взрослые, так как у них больше соотношение массы мозга и тела. Половину всей энергетической потребности ребенка обеспечивает именно глюкоза (остальное – в основном аминокислоты и молочная кислота). Клетки мозга потребляют значительное количество глюкозы. Опасность данного состояния заключается в том, что даже кратковременное «голодание» мозга приводит к повреждению его клеток. Эти последствия могут иметь отдаленный характер и выражаться в последующем в виде отставания в умственном развитии и нарушении зрения у ребенка.
По МКБ-10, гипогликемический синдром у новорожденных относится к группе Р-70. Он может развиться и у здоровых детей, если их масса при рождении составляет меньше 2,5 кг, так как у них снижены запасы гликогена и еще недостаточно развита ферментативная система. Фактором риска является неполноценное питание беременной матери (голодание). Суточная потребность глюкозы для малышей составляет около 7 г.
Признаки
Симптомами гипогликемического синдрома являются:
- мучительное чувство голода;
- боль в брюшной полости, тошнота, рвота;
- общая слабость;
- дрожь в конечностях;
- потоотделение;
- ощущение жара, покраснение или бледность лица;
- сильное сердцебиение, тахикардия, падение артериального давления.
Со стороны ЦНС отмечаются следующие симптомы:
- головокружение;
- сонливость;
- чувство жжения, ползания мурашек;
- головная боль;
- потемнение в глазах;
- нарушения зрения (раздвоение объектов);
- психическая заторможенность;
- конвульсии;
- амнезия;
- потеря сознания, кома.
Степень проявления этих признаков может быть различной – от легкой, при которой приступ длится несколько минут и общее состояние пациента удовлетворительное, до тяжелой, когда больные полностью теряют работоспособность. У тех людей, которые имеют инсулиному, единственной жалобой могут быть частые внезапные потери сознания между приемами еды, ночью или после физических нагрузок.
Симптомы у новорожденных и грудных детей
У новорожденных нет специфических признаков гипогликемического синдрома. Многие проявления могут совпадать и с другими патологиями. Поэтому единственно надежным диагностическим критерием служит уровень глюкозы в крови. У больных новорожденных детей могут отмечаться следующие явления:
- нарушения со стороны зрения – круговые движения глазных яблок, их колебания высокой частоты;
- слабый пронзительный крик;
- тремор конечностей, вялость или повышенная возбудимость;
- слабость, частые срыгивания, отказ от еды;
- повышенная потливость;
- бледность кожных покровов.
Гипогликемическая кома
На последней стадии гипогликемического синдрома наступает кома (потеря сознания, нарушение дыхательной функции и сердцебиения). Причиной этого является тяжелая недостаточность глюкозы в нервных клетках головного мозга, что приводит к их отеку и повреждению клеточных оболочек.
Отличительными признаками такого состояния являются:
- острое начало;
- обильное выделение пота на коже;
- отсутствие ацетонового запаха изо рта;
- двигательная активность, судороги.
Гипогликемическая кома способна привести к необратимым патологическим изменениям в ЦНС, к отеку головного мозга. Если дефицит глюкозы сохраняется длительное время, то наступает летальный исход. Частые эпизоды гипогликемии в тяжелой форме в дальнейшем проявляются в виде изменений личности, потери памяти, психозов, задержки умственного развития.
Диагностика
Выявление гипогликемического синдрома производится по схеме, приведенной ниже.
Выраженные нервно-психические нарушения часто приводят к тому, что пациентам устанавливают неверный диагноз. Такое наблюдается у 75% пациентов с инсулиномой, которым ошибочно проводят терапию от эпилепсии, вегетососудистой дистонии, неврастении.
Больным гипогликемическим синдромом, так же как и пациентам с сахарным диабетом, требуется регулярный самоконтроль с помощью глюкометров.
Лечение
Тактика лечения синдрома зависит от его стадии (степени тяжести). В легких случаях достаточно принять небольшое количество пищи, состоящей из легко усваиваемых углеводов (чай с сахаром, сироп или компот на основе сладких фруктов, конфеты, шоколад, варенье).
При тяжелой гипогликемии требуется госпитализация в стационар для предупреждения осложнений. В больнице внутривенно вводят 40% раствор глюкозы. Лечение гипогликемической комы проводится в реанимационном отделении. Если раствор глюкозы не помогает, то применяют адреналин или глюкагон, после чего больной приходит в сознание в течение 15-20 минут. Используют также другие препараты и методики лечения:
- “Гидрокортизон” (в случае неэффективности предыдущих лекарственных средств);
- раствор глюкозы с кокарбоксилазой, инсулином, препаратами калия (для улучшения обмена веществ);
- раствор аскорбиновой кислоты;
- раствор сернокислой магнезии, “Маннитол” (для предотвращения отека головного мозга);
- оксигенотерапия;
- переливание донорской крови.
После выведения из коматозного состояния пациенту назначают препараты, улучшающие микроциркуляцию крови и метаболические процессы в организме:
- глутаминовая кислота;
- “Аминалон”;
- “Кавинтон”;
- “Церебролизин” и другие.
В случае наличия инсулиномы самым радикальным способом лечения является хирургический – удаление опухоли.
Для профилактики такого состояния пациентам рекомендуется диетотерапия и дробное питание (не меньше 5-6 приемов пищи в день). Больным назначают также физиотерапевтического лечение (электротерапия, гидропроцедуры).
Источник
Введение
Аутоиммунная гипогликемия – это не такая редкая патология, как представлялось ранее. Данное состояние характеризуется повышением уровня инсулина в присутствии антител к инсулину (инсулиновый аутоиммунный синдром, болезнь Хирата) или антител к рецептору инсулина. Аутоиммунную гипогликемию следует рассматривать у любого пациента с симптомами гипогликемии. Наличие необычайно высокой концентрации инсулина и умеренно повышенных уровней проинсулина и С-пептида, с одновременным соотношением инсулина к С-пептиду более 1 на фоне гипогликемии, подозрительно относительно аутоиммунной природы заболевания. Неправильный диагноз может привести к необоснованной медикаментозной терапии пациентов и неоправданным хирургическим вмешательствам.
Инсулиновый аутоиммунный синдром
Первый случай инсулинового аутоиммунного синдрома (ИАС) у 47-летнего японца с тяжелой спонтанной гипогликемией был описан в журнале Tohoku Journal of Experimental Medicine в 1972 г. [1] Юкимаса Хиратой. В настоящее время ИАС является третьей по распространенности причиной гипогликемии в Японии после инсулиномы и экстрапанкреатических новообразований (описано 380 пациентов с данной патологией [2]). В других странах Восточной Азии, а также в Европе и Америке зафиксировано меньшее количество случаев: 20 [3] и 70 [4] сообщений соответственно. Однако вследствие того, что заболевание в легкой форме часто вовсе не диагностируется, предполагается, что распространенность данной нозологии гораздо выше.
ИАС (также известный как болезнь Хирата) – аутоиммунное расстройство, вызванное наличием существенно повышенного титра эндогенных антител, связывающих инсулин/проинсулин. Для данного синдрома характерна ассоциация с определенными генами HLA класса II (в основном с DRB1*0406, иногда с DRB1*0403 и DRB1*0407 [5]), которые в 10–30 раз чаще встречаются именно у японцев и корейцев. В частности, при HLA-типировании 50 японцев с ИАС у 48 выявлен антиген DR4. У 12 пациентов, в том числе у 2 DR4-отрицательных, обнаружен DR9, однако при сравнении распространенности антигена со здоровыми лицами разница была статистически недостоверной. Среди DR4-положительных пациентов 42 имели антиген DRB1*0406, 5 – DRB1*0403 и 1 – DRB1*0407. Все 48 больных, независимо от варианта DR4, имели антигены DQA1*0301/DQB1*0302. Более того, данные антигены также обнаружены у DR4-положительных корейцев (2 пациента) и китайца. Схожим фенотипом (DRB1*0407/DQA1*0301/DQB1*0301) обладал и американский больной. Учитывая наличие у пациентов разных аллелей, кодирующих β-цепь белка DQ, авторами было предположено, что развитие ИАС не зависит от варианта этого протеина. Для проверки этой гипотезы Т-клетки больных ИАС с фенотипом DRB1*0406/DQA1*0301/DQB1*0302 были инкубированы с антигенпрезентирующими клетками, которые экспонировали инсулин. При этом, вне зависимости от наличия в среде блокирующих анти-HLA-DQ моноклональных антител, отмечалась пролиферация Т-лимфоцитов, тогда как инкубация с анти-HLA-DR приводила к прекращению деления Т-клеток [3]. Таким образом, полученные результаты подтверждают предположение авторов.
Как известно, генами HLA (Human Leukocyte Antigens; Человеческие лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости) кодируются антигенпредставляющие белки, расположенные на поверхности клетки. Гены HLA расположены на 6-й хромосоме, которая содержит большое количество и других генов, связанных с иммунной системой человека. Выделяют антигенпредставляющие белки (или молекулы главного комплекса гистосовместимости) I (A, B, C) и II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) (рисунок 1). Белки II класса представляют антигены на поверхности клеток (дендритные клетки, макрофаги, B-лимфоциты) T-лимфоцитам, а некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов, которые затем способствуют производству антител к данному антигену B-клетками.
Рис. 1. Локализация генов HLA в 6-й хромосоме.
Гипогликемия при ИАС обычно развивается через 3–4 ч после еды, сменяя раннюю постпрандиальную гипергликемию. Повышение уровня глюкозы после приема пищи обусловлено «неэффективным» первоначальным ответом поджелудочной железы вследствие связывания инсулина с эндогенными антителами. Это, в свою очередь, приводит к увеличению длительности секреции инсулина и С-пептида в эквимолярных количествах, пока связывающая способность эндогенных антител не будет превышена. Только тогда свободный активный инсулин сможет снизить уровень гликемии в крови, а при концентрации глюкозы около 4,5 ммоль/л секреция гормона начинает уменьшаться. У пациентов с ИАС период полувыведения инсулина может увеличиваться во много раз (до нескольких часов), тогда как в норме он составляет всего 4 мин. Однако период элиминации С-пептида, который не связывается с антителами, остается неизменным – приблизительно 25 мин. Инсулин, связанный с эндогенными антителами в крови, представляет собой некий комплекс, его последующее отделение (диссоциация) от этих антител зависит от внутренней константы скорости диссоциации (K1). Высокая К1 способствует постоянному высвобождению биологически активного инсулина в количестве, достаточном для манифестации гипогликемии различной степени тяжести, обычно в течение 2–6 ч и иногда дольше. Гиперинсулинемия, в свою очередь, подавляет контррегуляторные механизмы гомеостаза глюкозы (гликогенолиз, глюконеогенез и кетогенез). Тяжесть гипер- и гипогликемии, а также продолжительность этих фаз зависят от титра и валентности антител. Могут определяться три класса антител (иммуноглобулины): IgG, IgA и IgM, наиболее распространенным из которых является IgG [6].
Гипогликемия при ИАС наиболее распространена среди больных, получающих тиамазол (по поводу болезни Грейвса), а также при применении других препаратов, содержащих сульфгидрильную группу: каптоприл, пеницилламин, гидралазин, изониазид, прокаинамид, альфа-липоевая кислота, глутатион, дилтиазем, клопидогрел, имипенем [7]. Сульфгидрильные группы, путем расщепления дисульфидных связей в молекуле инсулина, превращают гормон в антиген.
При ряде вирусных инфекций, таких как грипп, коксаки В, паротит и краснуха, образуются, как известно, антитела к островковым клеткам поджелудочной железы, что приводит к сахарному диабету 1 типа. Однако эти вирусы также вызывают повышение концентрации эндогенных антител к инсулину [8], этим свойством обладает и вирус гепатита С [9]. Повышенная концентрация эндогенных антител у асимптоматических лиц, не болеющих сахарным диабетом, рассматривается как фактор риска возникновения заболевания [8].
Кроме того, ИАС наблюдается у больных аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и полимиозитом [10, 11]), множественной миеломой и другими нарушениями функции плазматических клеток, когда появляются парапротеины и антитела, перекрестно реагирующие с инсулином.
F. Waldron-Lynch и соавт. выявили у пациента формирование моноклональных антител к инсулину на фоне лечения гепатита С. При дополнительном обследовании выявлена доброкачественная множественная гаммапатия, которая впоследствии прогрессировала до множественной миеломы (ММ). При диагностике ММ у пациента в основном определялись IgG3/κ, но выявлялись также и IgG3/λ. При клонировании кодирующих последовательностей антител из миеломной клетки и создании рекомбинантных антител было доказано, что антитела к инсулину происходили из λ-компонента ММ. Лечение ММ привело к ремиссии не только новообразования, но и ИАС [12].
D. J. Halsall и соавт. представили клинический случай пациента с ММ и гипогликемическим синдромом, причиной которого являлось связывание антител IgA/κ (парапротеины) к инсулину. При лабораторном обследовании гипогликемия сопровождалась высоким уровнем инсулина плазмы и относительно низким уровнем С-пептида. Антитела к инсулину присутствовали в плазме пациента в высокой концентрации, но имели относительно низкое сродство. Вероятным механизмом гипогликемии являлась задержка клиренса инсулина, который из-за относительно слабой аффинности IgA доступен для связывания со своим рецептором [13].
Гипогликемия при ИАС в большинстве случаев транзиторна и самопроизвольно исчезает через 3–6 мес после установления диагноза, особенно при отмене индуцирующих ее лекарственных средств и лечении основного заболевания. Для лечения этого синдрома наиболее эффективно частое дробное высокоуглеводное питание и назначение преднизолона [14, 15].
Аутоантитела к рецептору инсулина
Еще одним редким (точная распространенность неизвестна [16]) синдромом является инсулинорезистентность типа В, при которой гипогликемия обусловлена стимуляцией инсулиновых рецепторов антителами. Заболевание в большинстве случаев наблюдается у женщин (особенно у афроамериканских) с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, такими как первичный билиарный цирроз, миеломная болезнь, склеродермия, дерматомиозит, болезнь Ходжкина, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена и аутоиммунная тромбоцитопения [17]. Почти у всех таких больных в начале заболевания диагностируют инсулинорезистентный сахарный диабет с acanthosis nigricans (черный акантоз) и гиперандрогению (у женщин). Однако у некоторых пациентов первоначально могут присутствовать симптомы гипогликемии без эпизодов повышения глюкозы или гипогликемии могут чередоваться с гипергликемиями. У пациентов с гипогликемией, как правило, определяется более высокий ИМТ, чем у больных с гипергликемией. По данным исследователей было выявлено, что 62% пациентов с гипергликемией имели ИМТ <25 кг/м2 и только 19% – ИМТ >30 кг/м2. Напротив, 33% больных с гипогликемическим синдромом имели ИМТ <25 кг/м2, а 67% –ИМТ >30 кг/м2 [17].
Развитие либо инсулинорезистентного сахарного диабета, либо гипогликемии зависит от соотношения антител, стимулирующих или блокирующих рецепторы инсулина. Аутоантитела к рецептору инсулина преимущественно поликлональные, относятся к классу IgG. Предполагается, что в низком титре данные антитела являются частичными агонистами рецептора инсулина, а в высоком титре проявляется их антагонистическое свойство. Этот механизм объясняет разнообразие клинических состояний: гипергликемии с последующей гипогликемией [18].
Гипогликемия в этих случаях купируется иммуносупрессивной терапией. Обычно назначается преднизолон в высокой начальной дозе с постепенным снижением до поддерживающей. Также возможно применение циклоспорина А и азатиоприна. Кроме того, в некоторых случаях проводится лечение плазмаферезом [17, 18].
Клинические различия между формами аутоиммунной гипогликемии
И при инсулиновом аутоиммунном синдроме, и при инсулинорезистентности типа В могут наблюдаться гипогликемия натощак, постпрандиальная гипогликемия или оба варианта. Дифференциальная диагностика между этими двумя синдромами, как правило, основана на клинической и биохимической оценке (табл. 1) [19].
Таблица 1. Дифференциальная диагностика форм аутоиммунной гипогликемии
Характеристики | Инсулиновый аутоиммунный синдром | Инсулинорезистентность типа В |
Тип гипогликемии | Натощак, постпрандиальная, обе | Натощак, реже постпрандиальная |
Гипергликемия | Непостоянно | Часто |
Уровень инсулина | Очень высокий | Высокий |
Уровень С-пептида | Очень высокий | Высокий |
Уровень проинсулина | Очень высокий | Высокий |
Пол | Мужчины и женщины | В основном женщины |
Возраст, лет | 40–80 | 40–50 |
Раса | В основном европеоиды | Афроамериканцы |
Черный акантоз | Редко | Часто |
Гиперандрогения | Нет | Часто |
Сопутствующие ревматологические заболевания | Да | Часто |
Сопутствующие гематологические заболевания | Да | Часто |
Провоцируется лекарственными препаратами | Да | Нет |
Антитела к инсулину | Повышены | Обычно нет |
Антитела к рецептору инсулина | Обычно нет | Повышены |
Ответ на терапию | Обычно хороший | Слабый |
Адаптировано из Lupsa B.C., Chong A.Y., Cochran E.K., Soos M.A., Semple R.K., Gorden P. Autoimmune Forms of Hypoglycemia Medicine. May 2009; 88 (3): 141–153
При ИАС уровни инсулина, C-пептида и проинсулина чрезвычайно высоки [20, 21], значительно выше, чем при инсулинорезистентности типа В. Все пациенты с ИАС имеют высокие титры специфических для инсулина аутоантител, и эти антитела вызывают ложное повышение уровня инсулина. При инсулинорезистентности типа В повышены антитела к инсулиновым рецепторам [19].
Большинство пациентов с ИАС хорошо отвечают на терапию глюкокортикоидами, при этом эпизоды гипогликемии либо становятся более редкими, либо ликвидируются. У пациентов с инсулинорезистентностью типа В реакция на терапию вариабельна, они хуже отвечают на терапию [19, 20].
Дифференциальная диагностика аутоиммунной гипогликемии и других причин гиперинсулинемической гипогликемии
Наиболее распространенной причиной гиперинсулинемической гипогликемии является инсулинома. Однако другие причины, в том числе ИАС и инсулинорезистентность типа В, должны быть приняты во внимание [21, 22]. Эти синдромы, как правило, могут быть дифференцированы с помощью измерений в плазме С-пептида, проинсулина, антител к инсулину и антител к рецептору инсулина (табл. 2). При подтверждении гиперинсулинемической гипогликемии, согласно стандартному обследованию для исключения инсулиномы, выполняется визуализирующее обследование поджелудочной железы (КТ с контрастированием, МРТ, УЗИ, эндоскопическое УЗИ, сцинтиграфия с радиоактивным [111In-DTA-D-Phe1] октреотидом, ПЭТ-КТ с мечеными аналогами соматостатина или 68Ga-NOTA-exendin-4). При отсутствии визуализации опухоли и несомненном биохимическом диагнозе проводится селективная ангиография поджелудочной железы в условиях стимуляции кальцием [23, 24].
Таблица 2. Дифференциальная диагностика аутоиммунной гипогликемии и инсулиномы
Характеристики | Аутоиммунная гипогликемия | Инсулинома |
Гипогликемия | Натощак, постпрандиальная, обе | Натощак1 |
Проба с 72-часовым голоданием | Вариабельно | Положительная |
Уровень инсулина | Очень высокий | Высокий |
Уровень С-пептида | Очень высокий | Высокий |
Уровень проинсулина | Очень высокий | Высокий |
Антитела к инсулину и рецептору инсулина | Положительные | Отрицательные |
Производные сульфонилмочевины | Отрицательно | Отрицательно |
Визуализация опухоли | Отрицательно | Положительно |
Селективная ангиография в условиях стимуляции кальцием | Отрицательно | Положительно |
Ассоциация | С гематологическими и ревматологическими заболеваниями, провоцируется медикаментами | МЭН 12 |
1В очень редких случаях постпрандиальная
2МЭН 1 – множественная эндокринная неоплазия 1 типа
Адаптировано из Lupsa B.C., Chong A.Y., Cochran E.K., Soos M.A., Semple R.K., Gorden P. Autoimmune Forms of Hypoglycemia Medicine. May 2009; 88 (3): 141–153
При дифференциальной диагностике необходимо учитывать, что известны случаи выявления антител к инсулину у больных с инсулиномой [25, 26]. С другой стороны, Narla и соавт. описали казуистический случай ИАС у пациента с гиперинсулинемической гипогликемией и объемным образованием поджелудочной железы, по данным визуализирующих исследований. Только после получения результатов патоморфологического исследования удаленной опухоли (глюкагонома!) у пациента на фоне гипогликемии были исследованы уровни антител к инсулину и верифицирован диагноз ИАС [22]. Таким образом, при проведении дифференциальной диагностики необходим тщательный анализ клинической картины и данных лабораторно-инструментального обследования [25, 26].
Заключение
Аутоиммунные формы гипогликемии – не такая редкая патология, как представлялось ранее, поэтому их следует исключать у любого пациента с гиперинсулинемической гипогликемией. Своевременная диагностика аутоиммунной гипогликемии с помощью определения антител к инсулину и рецептору инсулина, подробного опроса о применении определенных лекарственных препаратов, а также о сопутствующих заболеваниях поможет предотвратить неоправданное хирургическое вмешательство у пациентов, которые благополучно могут лечиться консервативно.
Источн