Ивашкин клинические варианты метаболического синдрома

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Ольга Николаевна Корнеева, «Клинические варианты метаболического синдрома».

Ольга Николаевна Корнеева, кандидат медицинских наук:

– Добрый день, уважаемые коллеги. Мы поговорим о метаболическом синдроме.

Что же мы имеем сейчас, какие приобретения совершило человечество за последние десятилетия? Они колоссальные: это эпидемия ожирения и метаболического синдрома. Естественно, приобретения научного мира несравнимо меньше. Мы можем сравнить их, как снежный ком и снежок в ладони.

Проблемой метаболического синдрома стали заниматься достаточно давно. Еще Гиппократ говорил, что «толстые умирают внезапно чаще по сравнению с худыми». И наши соотечественники: и Сергей Петрович Боткин, и Мясников, и Ланг – все выявляли взаимосвязь артериальной гипертензии, нарушений липидного обмена, пуринового обмена. Термин инсулинорезистентности и метаболического синдрома, конечно же, принадлежит Джеральду Ривену, который в 1988-м году озвучил свою теорию инсулинорезистентности.

Напомню, что метаболический синдром или синдром инсулинорезистентности включает пять компонентов. Во главу угла поставлено абдоминальное ожирение, и последние рекомендации все больше суживают нам обхваты талии, поэтому соответствовать критериям метаболического синдрома все проще. При наличии абдоминального ожирения, нарушении липидного обмена, высокого давления и повышенном уровне глюкозы мы можем говорить, что у пациентов имеется метаболический синдром. Данные параметры легли в основу нашего собственного исследования, целью которого было выделить клинические варианты метаболического синдрома. Основная идея изначально была следующая: выявить какие-то особенности у тучных пациентов по сравнению с худыми гипертониками.

Здесь представлена характеристика основной группы и группы контроля. Под руководством профессора Драпкиной Оксаны Михайловны, академика Ивашкина Владимира Трофимовича мы выделили клинические варианты. Скажу сразу, что они достаточно условные по преобладанию того или иного ассоциированного заболевания, и, естественно, преобладает смешанный вариант метаболического синдрома, когда мы у одного пациента видим и повышение артериального давления, и нарушение толерантности к глюкозе, и, например, неалкогольную жировую болезнь печени.

Что же скрывает пациент с метаболическим синдромом? На наш взгляд и по данным различных литературных источников, казалось бы, на первое место должны выходить нарушения углеводного обмена и сердечно-сосудистые заболевания. Но наша достаточно узкая когорта пациентов демонстрировала, что в 100% случаев выявляется стеатоз печени. Артериальная гипертензия стоит на втором месте – 88%. Половина (52%) – атерогенная дислипидемия. В 40% случаев – неалгокольный стеатогепатит.

Есть ли какие-то особенности и актуальна ли проблема артериальной гипертензии у тучных пациентов в нашей стране? Конечно же, да. Учитывая, что население России составляет 143 миллиона, 43% страдает артериальной гипертензией, 60% трудоспособного населения имеет избыточный вес и ожирение, становится понятно, что достаточно большое количество пациентов имеют проблему артериальной гипертензии при ожирении.

Естественно, подходы к лечению тучного гипертоника имеют свои особенности. Более агрессивное течение артериальной гипертонии связано с тем, что висцеральная жировая ткань имеет свои особенности, в отличие от подкожной жировой клетчатки. Она богаче иннервирована, богаче кровоснабжается, имеет высокую плотность бета-адренорецепторов, низкую плотность рецепторов к инсулину, и выделяет большое количество различных адипокинов. В частности, и «героев», которые участвуют в системе ренин-ангиотензин-альдостеронового обмена – это и секреция ангиотензиногена, и ангиотензина-II.

Естественно, есть и взаимосвязи между ангиотензином-II и инсулином. Ангиотензин-II блокирует фосфатидилинозитол-3-киназный путь, который способствует тому, что инсулин, активируя этот путь, с помощью переносчика глюкозы, ГЛЮТ-4, заставляет глюкозу входить внутрь клетки. Понятно, что, если этот путь блокируется избытком ангиотензина на фоне инсулинорезистентности, у пациентов наблюдается гипергликемия. В том числе и данный путь отвечает в нормальных условиях за продукцию оксида азота путем активации NO-синтазы, и инсулинозависимая вазодилатация также блокируется при ожирении и метаболическом синдроме. Кроме того, инсулин и ангиотензин-II влияют на митоген-активируемая протеинкиназу. Этот сигнальный путь ответственен за пролиферацию гладкомышечных клеток, миграцию факторов роста. Также доказано, что данный путь участвует и в продукции коллагена первого типа, и ангиотензин-II выступает одним из «главных героев» процессов фиброза, за счет данного сигнального пути и за счет вовлечения других ростовых факторов, таких как трансформирующий фактор роста бета-1.

Понятно, что сосуды у тучного гипертоника более жесткие, за счет того что процессы фиброза прогрессируют с большей скоростью, так как и уровень инсулина, и инсулинорезистентность, и уровень ангиотензина-II – все данные факторы вовлечены в патогенетическую модель. Понятно, что применение препаратов, которые блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в частности ингибиторы АПФ, показано тучным гипертоникам.

В частности, данные по Лизиноприлу. Мы видим, что на фоне применения Лизиноприла снижается соотношение толщины медиа к просвету сосуда. Таким образом, можно сказать, вспять поворачиваются процессы ремоделирования. То же самое мы можем сказать и о жесткости сосудистой стенки: напряжение сосудистой стенки также снижается на фоне применения Лизиноприла и приближается к пациентам с нормальным артериальным давлением.

Хочу обратиться к вам и задать такой вопрос: как же продлить жизнь пациентам с метаболическим синдромом, и вообще пациентам, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями? Наверное, наши ответы будут таковы, что надо воздействовать на фиброз, так как фиброз и процессы старения – это взаимосвязанные процессы. И уже существуют лекарства-кандидаты для продления жизни – это и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и антагонисты рецепторов к ангиотензину за счет влияния на процессы фиброза. Доказан данный антифибротический эффект и у статинов – Розувастатин при метаболическом синдроме снижает фиброз, уровень TGF бета-1 и уровень других ферментов, которые задействованы в каскаде фиброгенеза. Возможно, будут и новые какие-то открытия.

Нами были выявлены особенности клинического течения артериальной гипертензии при метаболическом синдроме. Логично, что чем выше давление, тем более тучный пациент и более выражена инсулинорезистентность. Кроме того, пациенты с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией по сравнению с худыми гипертониками имели более выраженную гипертрофию миокарда левого желудочка.

Также как показывают наши собственные данные, которые были озвучены на последнем Европейском конгрессе по сердечной недостаточности, у пациентов с метаболическим синдромом по данным эхокардиографии более толстый слой эпикардиального жира – 5 мм против 2,7 мм. Конечно же, это не столь хорошо для наших пациентов, потому что эпикардиальный жир – это висцеральный жир. Представьте, что сердце тучного гипертоника окружено слоем висцерального жира – все это непосредственно идет и в коронарные артерии и в толщу миокарда, так как висцеральный жир, эпикардиальный жир, окружающий сердце, лежит непосредственно на миокарде, и не отделен никакой анатомической структурой.

Итак, мы можем говорить, что будущее тучного гипертоника – это путь к сердечной недостаточности и к сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. То есть это пожилые пациенты, чаще женщины, которые приходят к нам с симптомами сердечной недостаточности, основные из них: одышка, слабость, отеки. И при измерении фракции выброса при эхокардиографии мы видим нормальную, сохраненную фракцию выброса. Именно эти патогенетические механизмы: более выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка, более агрессивное течение фиброза, слой эпикардиального жира – все те моменты, которые и определяют судьбу тучного гипертоника, приводя к развитию сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

Понятно, что, наверное, и лечить сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, возможно, надо как-то по-особенному. Сейчас последние рекомендации не дают нам разграничений по лечению сохраненной или сниженной сердечной недостаточности. Однако с учетом воздействия и на фиброз, и на показатели факторов фиброза, мы можем говорить, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, конечно же, занимают одно из лидирующих мест и в терапии сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

И препарат Диротон доказал, что он влияет на миокардиальный фиброз у пациентов с артериальной гипертензией по сравнению с гидрохлортиазидом. Мы видим, синие столбцы в сравнении с бирюзовыми до и после лечения: значительно снижается объемная фракция коллагена в миокарде. Наши собственные данные, исследование-дирижер – главным исследователем являлась профессор Драпкина Оксана Михайловна – уже через три месяца терапии по данным эхокардиографии пациенты с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией демонстрировали статистически значимое снижение массы миокарда левого желудочка.

Кроме того, возможны и такие пути предотвращения развития диастолической недостаточности на фоне применения Диротона. Улучшались показатели про трансмитральному потоку. Увеличение соотношения пика Е к пику А. И кроме того снижалась жесткость и напряжение непосредственно самой стенки левого желудочка. Мы видим, что по соотношению Е к Е’ трансмитрального потока и тканевого допплера, также у нас были значимые снижения на фоне терапии препаратами Диротона.

Кроме того, по данным мониторирования артериального давления были выявлены особенности гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом. У пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией выявлялись более высокие цифры артериального давления, систоло-диастолическая гипертензия в дневные часы, систолическая гипертензия в ночные часы. Были повышены индексы гипертонической нагрузки. Кроме того, более выражено было повышение пульсового артериального давления по сравнению с худыми гипертониками. Также вспомним, что 88% пациентов имели артериальную гипертензию и метаболический синдром, 12% артериальной гипертензии не имели, имелись другие компоненты метаболического синдрома. И у тех пациентов, которые не имели еще диагноза артериальной гипертензии, мы выявляли нарушение суточного профиля артериального давления с недостаточным снижением его в ночные часы, то есть нон-дипперы преобладали и у пациентов с абдоминальным ожирением еще до фазы развития артериальной гипертензии, то есть это будущие гипертоники. И, конечно же, это связано и с тем, что высокий уровень инсулина и инсулинорезистентность извращают нормальную работу вегетативной нервной системы. И ночью парасимпатическая нервная система не актина у тучных гипертоников и преобладает симпатическая нервная система. Кроме того, как я уже сказала, более высокие цифры артериального давления выявлялись у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией, поэтому понятно, что у данной группы пациентов мы должны применять препараты, которые более эффективно снижают давление. Понятно, что и Периндоприл, и Диротон обладают равным органопротективным эффектом, но будем откровенны: естественно, препараты на основе Диротона более значимо и более быстро снижают и систолическое, и диастолическое давление. Как мы видим по таблице, это 15мм и 9мм ртутного столба против группы Периндоприла – 7мм и 6 мм ртутного столба соответственно.

В 100% случаев у пациентов с метаболическим синдромом мы выявили неалкогольную жировую болезнь печени, причем у 40% – это были проявления неалкогольного стеатогепатита, когда отмечалось умеренное повышение уровня АСТ/АЛТ, в нашей стране это не редкость. Данные собственного российского исследования, главный исследователь академик Ивашкин: каждый третий, который приходил на прием к терапевту имел проявления неалкогольной жировой болезни печени. Понятно, что в группе пациентов с метаболическим синдромом данный показатель выше – это 100%, и неалкогольный стеатогепатит – 40%. Естественно, надо включить и дополнительный диагностический критерий в метаболический синдром, так как неалкогольная жировая болезнь печени выявлялась у 100% обследованных больных. Нельзя не учитывать, что неалкогольная жировая болезнь печени и артериальная гипертония часто сочетаются, и выбирать лекарственный препарат для снижения давления необходимо также достаточно взвешенно.

Здесь Лизиноприл опять приходит на помощь, потому что это молекула, которая в активной форме поступает в организм и не требует метаболизма в печени. Этот препарат гидрофилен – нет метаболизма в жировой ткани, а у тучных пациентов избыток жировой ткани, и мы можем ожидать достаточно быстрый антигипертензивный эффект. Также этот препарат является препаратом выбора у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом. Данный препарат эффективно снижает артериальное давление у пациентов с метаболическим синдромом и сопутствующей неалкогольной жировой болезнью печени. Мы видим, что препараты, и Диротон и и Ко-Диротон – это опять же наше исследование-дирижер – значимо снижали систолическое и диастолическое давление на фоне трехмесячной терапии.

Конечно же, метаболический синдром, неслучайно было создано такое понятие, как раз для того, чтобы выявлять пациентов, которые и находятся в группе риска по развитию сахарного диабета второго типа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, как показал мета-анализ 2007-го года, достаточно значимо влияют на новые случаи сахарного диабета, предотвращая его возникновение.

Достаточно известное исследование TROPHY: Применение Лизиноприла у больных с артериальной гипертензией и ожирением. Мы видим, что на фоне применения Лизиноприла снижается уровень глюкозы крови всего лишь через 12 недель наблюдения, по сравнению с группой гидрохлортиазида.

Конечно же, сейчас, в 2012-м году, по сравнению с 2007-м годом, когда прошло пять лет, мы можем выделить какие-то новые варианты, как клинического, так и патофизиологического течения метаболического синдрома. Актуальны следующие вопросы. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Быстрые темпы фиброза при метаболическом синдроме. Проблемы нарушения диастолы: фиброз, эпикардиальный жир, который позиционируется как новый маркер высокого сердечно-сосудистого риска. Общие, уникальные механизмы фиброза в печени и в сердце. Фиброз и старение организма. Фиброз в сосудах – здесь на первый план выходят статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Метаболический синдром расширяет границы, выходит за рамки сердечно-сосудистой патологии. Это и особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при ожирении. Более часто у тучных мы наблюдаем тяжелое течение эрозивного эзофагита. И, естественно, больше обращают внимание на немедикаментозные методы лечения – это и повышение физической активности при ожирении. Здесь главная роль отводится бурому жиру и его функционированию.

Несколько слов о новых аспектах кишечной микрофлоры и ожирения. Кишечная микрофлора при ожирении имеет свои особенности. Увеличивается количество Firmicutes, условно-патогенной флоры, и снижается количество бифидо- и лактобактерий. Снижение бифидо- и лактобактерий инициирует инсулинорезистентность и дислипидемию. Доказано, что бифидобактерии и адекватное потребление клетчатки способствует тому, что моносахариды влияют на различные регуляторные протеины в печени, повышают их активность, тем самым снижается и концентрация холестерина, и концентрация глюкозы. Кроме того короткоцепочечные жирные кислоты, которые выделяются в процессе метаболизма клетчатки за счет высокого содержания бифидобактерий, влияют на фактор роста адипоцитов через рецептор к G-протеину, тем самым у нас уменьшается размер жировых клеток. Поэтому сейчас одним из перспективных направлений является добавление к диетическим мероприятиям препаратов, содержащих бифидобактерии и лактобактерии.

Мы будем откровенны, и практикующим врачам приходится сталкиваться с проблемой полипрагмазии при метаболическом синдроме. Минимум, который получает наш пациент – это три-четыре лекарственных препарата, это комбинированная терапия артериальной гипертензии: и статины, и метформин, и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Поэтому понятно, что проблема лекарственных взаимодействий крайне актуальна у тучных пациентов.

Как же нам решить данные проблемы? Естественно, учитывая избыток жировой ткани, мы выбираем более гидрофильные препараты – препарат Диротона гидрофилен, не проникает в жировую ткань. Как избежать гепатотоксичности у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени? Мы выбираем препараты с минимумом метаболизма в печени – активная форма препарата, которая поступает в организм, минимальное взаимодействие с системой CYP 450 – это и Диротон, из статинов мы можем выбрать Розувастатин. И естественно, данной группе пациентов с учетом высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и с тем, что диктуют нам рекомендации, мы должны немедленно начать антигипертензивную терапию. Мы выбираем более высокоэффективные препараты, так как можем достичь эффекта, не прибегая к максимальным дозам.

И заключительный вопрос к аудитории: есть ли будущее у метаболического синдрома? Мы думаем, что будущее есть, так как метаболический синдром – это необъятная проблема. Спасибо за внимание.