Кетоконазол при синдроме кушинга у собак

Эндокринная система организма представлена совокупностью желез внутренней секреции, расположенным в различных тканевых структурах организма. Это сложный механизм, осуществляющий биологическую регуляцию работы организма.

Гормональные вещества – высокоактивные биологические компоненты, выделяющиеся в кровь для стимуляции или же подавления определенных функций организма.

Гормоны влияют на обменные и энергетически процессы, рост, развитие, размножение и возможность адаптации к определенным условиям.

Любое нарушение в работе эндокринной системы приводит к серьезным отклонениям от физиологических норм, вызывая опасные последствия, а порой даже необратимые процессы, угрожающие не только здоровью, но и жизни животного.

Одним из часто диагностируемых в ветеринарии эндокринных нарушений, является синдром Кушинга. Причина развития патологического процесса – повышенная выработка гормона кортизола.

Важно знать, какие факторы могут влиять на чрезмерное продуцирование гормона, и какие симптомы характеризуют заболевание. Это позволит своевременно обнаружить болезнь и предпринять меры по ликвидации опасных последствий.

Причины развития синдрома Кушинга

Основная причина развития синдрома Кушинга у собак – повышенное продуцирование кортизола и выброс его в системный кровоток. В нормальных условиях кортизол постоянно регулирует процессы свертываемости крови, приводит в норму давление в артериях, а также оказывает противовоспалительный эффект.

В стрессовых ситуациях, повышенная выработка и выброс в кровь кортизола позволяет мобилизовать силы организма. Продуцированием кортизола или гидрокортизона, занимаются эндокринные железы – кора надпочечников.

Вся работа эндокринной системы регулируется центральной нервной системой, а в частности гипофизов. Гипофиз также относиться к эндокринной системе и является железой.

Правильная работа коры надпочечников обеспечивается адренокортикотропным гормоном, которые вырабатывает гипофиз. Это позволяет сдерживать выработку кортизола, удерживая концентрацию на физиологически нормальном уровне.

При нарушения в системе гипофиз – кора надпочечников, происходит сбой, провоцирующий развитие такой эндокринопатии, как синдром Кушинга. Заболевание имеет ряд синонимов – болезнь Иценко-Кушинга, гиперадренокортицизм. Основными причинами развития патологии являются:

• Генетические аномалии;
• Гиперплазия тканей гипофиза или же аденома гипофиза, провоцирует спонтанную гиперкортизонемию;
• Аденома или же рак коры надпочечников – глюкостерома;
• Ятрогенный синдром Кушинга, спровоцированный чрезмерным поступлением гормональных веществ из окружающей среды вместе с лекарственными препаратами (возникает при длительной терапии глюкокортикостероидными препаратами).

В результате большого количества гормона кортизола, циркулирующего в кровяном русле, организм находиться в состоянии к неблагоприятным условиям. На фоне хронического стресса, системы организма изнашиваются в разы быстрее, происходит истощение запасов энергии.

Существует группа риска животных, предрасположенных к развитию синдрома Кушинга. Чаще всего гиперадренокортицизм диагностируют у животных старше 7 лет.

Встречаются и молодые собаки с синдромом Кушинга, но это скорее исключение и правил. Склонны к развитию патологического процесса в эндокринной системе немецкие овчарки, бигли, пудели и все виды терьеров.

Симптомы заболевания у собак

Симптомы синдрома Иценко-Кушинга у собак проявляются постепенно. Одним из самых первых признаков патологии является повышение аппетита, изменение обмена веществ с дальнейшим ожирением.

С развитием заболевания у собак отмечаются учащения позывов к акту мочеиспускания, возникает недержание урины. Жир, набираем питомцем, откалывается в области шейного отдела, живота и грудины.

Ухудшается общее состояние шерстного покрова, возникают участки облысений или алопеции. Как правило, место локализации залысин – область расположения почек.

В последствие облысение затрагивает и другие части тела – грудь, спину, шейный отдел, хвост и конечности. При внимательном осмотре отмечаются участки повышенной пигментации.

У больного питомца наблюдаются следующие характерные симптомы синдрома Кушинга:

• слабость мышц брюшины, что провоцирует отвисание живота;
• нарушение цикла течки у сук, с возможным полным исчезновением половой охоты;
• бесплодие и атрофия тестикул у самцов;
• повышенная апатия и сонливость питомца;
• нарушения в поведении животного;
• депрессивные состояния;
• нарушение координации движений.

На поздних стадиях патологического процесса диагностируются резкие перепады давления в артериях, развивается сахарный диабет вторичного типа, возникает пиодермия и возможна закупорка артерий тромбами. Достаточно часто у собак при гиперкортицизме отмечаются инфекционные поражения мочевыделительной и половой системы.

Синдром Кушинга провоцирует изменения во всем организме, нарушая работу сердечно-сосудистой системы, пищеварительного тракта и костных структур.

Диагностика заболевания не осложнена особыми тестами. Квалифицированный ветеринарный врач на основании биохимического анализа крови и клинического осмотра, может поставить точный диагноз.

Для того чтобы подтвердить предположение, а также определить форму заболевания, стадию патологического процесса и нарушения во всех внутренних системах, назначаются следующие исследования в условиях стационара лечебницы:

• Общий клинический анализ крови – дает возможность определить количество красных кровяных телец, повышенное содержание лейкоцитов и гемоглобина, а также концентрацию сахара в крови.
• Биохимическая панель проводиться для определения уровня холестерина (при синдроме Иценко-Кушинга он повышен), щелочной фосфатазы и протеинов. Базовым признаком, указывающим на гиперкортицизм, является повышенная концентрация кортизола в крови.
• Анализ урины – необходимо для обнаружения дисфункций мочевыводящей системы (при синдроме Кушинга диагностируется большое количество белковых компонентов в моче у собаки).
• Рентгенография. Исследование дает возможность визуализировать степень повреждения внутренних органов при запущенных стадиях патологического процесса. Диагностируют умеренную гепатомегалию, снижение общей плотности костных структур, изменение паренхимы надпочечников и стенок бронхиального дерева.
• Ультразвуковая диагностика – позволяет выявить причину развития синдрома. Проводиться ультразвуковое исследование внутренних органов для обнаружения возможных доброкачественных или злокачественных опухолей. Особое внимание уделяют исследования надпочечников.

Функциональные тесты проводят в случаях, если синдром выражен не ярко. Исследование заключается во введение в организм собаки маленьких доз адренокортикотропного гормона и кортикостероидных веществ. Это даст возможность оценить реакцию надпочечников на введенные препараты.

На основании полученных лабораторных и инструментальных данных, ветеринарный специалист разрабатывает дальнейшую схему терапии.

Лечение синдрома Кушинга

Лечение патологии подразумевает комплексный подход. Хорошие результаты на начальных этапах патологии дает консервативное лечение. Более запущенные патологические процессы, требуют проведения хирургических манипуляций.

Лечение синдрома Кушинга у собак, спровоцированное развитие опухоли в организме с метастазированием, проводиться хирургическое иссечение пораженной части надпочечника или же полностью удаляют железу. Удаление двух желез надпочечников, требует животного на постоянную пожизненную терапию заместительного типа.

Животное должно на протяжении всей жизни получать обозначенные ветеринаром дозы минералкортикоидных и глюкокортикоидных веществ.

Доброкачественное новообразование в гипофизе требует введения лекарственных препаратов.

Широко используются в консервативных методиках назначаемые лекарственные средства – Лизодрен, Кетоконазол, Митотан. Дозировку и длительность курса терапии определяют исключительно лечащий специалист, ознакомленный с историей болезни.

Наиболее часто используемым при синдроме Кушинга препаратом является Митотан. Гормональный препарат Митотан, позволяет снизить концентрацию кортизола в кровяном русле. Терапия в среднем длиться 14 дней, после чего проводятся повторные лабораторные анализы. При изменении показателей в лучшую строну, дозировку препарата оставляют прежней, но количество инъекций снижают.

В зависимости от формы патологии, лечение будет отличатся. Гиперкортицизм, спровоцированный ятрогенным фактором, лечат путем полной отмены гормональных веществ. Гипофизарная форма, включат в себя использование лекарственных препаратов на основе Трилостана, подавляющего выработку гормона корой надпочечников.

Первичная форма патологии, возникающая в результате поражения самих надпочечников опухолью, тяжело поддается консервативным методикам лечения. Рекомендуется проведение оперативного вмешательства с предварительным применением Митотана.

Помимо основных лекарственных препаратов, направленных на снижение уровня кортизола в крови, назначаются второстепенные медикаментозные средства. Животному с синдромом Иценко-Кушинга требуется регулярный контроль анализов крови (общего клинического и биохимического), а также проведение ультразвуковой диагностики.

Результат терапии зависит от множества различных сопутствующих факторов, в том числе и от правильного ухода за больным питомцем.

Гиперкортицизм является опасной патологией, связанной с нарушением работы эндокринной системы. Заболевание оказывает серьезное негативное воздействие на работу всех систем организма, снижая реакцию иммунной системы на внешние раздражители, а также приводит к быстрому истощению организма.

Срок жизни питомца зависит от возраста и условий содержания. В среднем собаки с диагностированным синдромом Кушинга при правильно назначенной терапии живут от 2 до 3 лет. 

Профилактика

Меры профилактики синдрома Кушинга у собак сводятся к внимательным наблюдениям со стороны владельца за своим питомцем. Важно организовать правильный рацион для любимца, тщательно заниматься его физической активностью и отмечать своевременно любые изменения в состоянии здоровья животного.

Самостоятельно назначать собаке гормональные препараты запрещено, так как это может резко негативно сказаться на состоянии всего организма.

Не стоит пренебрегать профилактическими осмотрами у ветеринарного врача. Особенно это актуально для хозяев пород собак, входящих в потенциальную группу риска по возникновению заболевания. Такими породами являются таксы, пудели, терьеры и боксеры.

На ранних стадиях патологического процесса, консервативное лечение дает положительные результаты. Полностью выздороветь питомец не сможет, но качество жизни его значительно улучшиться при правильно организованном лечении и уходе.

Гиперадренокортицизм (синдром Иценко — Кушинга ) подразделяется на болезнь Иценко — Кушинга и синдром Иценко — Кушинга.

Болезнь Иценко — Кушинга (гипофиззависимый гиперкортизолизм) — заболевание, обусловленное первичным поражением подкорковых и стволовых образований (лимбическая зона мозга, гипоталамус) с последующим вовлечением гипофиза, коры надпочечников и развитием в конечном итоге гиперкортицизма.

Синдром Иценко — Кушинга (глюкостерома, гипофизнезависимый гиперкортизолизм) — гормонально-активная опухоль коры надпочечников, исходящая в основном из ее пучковой зоны, избыточно выделяющая преимущественно глюкокортикоиды.

При болезни Иценко — Кушинга имеется базофильная аденома гипофиза, продуцирующая АКТГ, что приводит к двусторонней диффузной гиперплазии коры надпочечников и повышенному образованию кортизола. При синдроме Иценко — Кушинга отмечается усиленная секреция кортизола, вызываемая чаще всего гиперплазией (80%), аденомой (15%) или раком (5%) коры надпочечников. За счет первичного усиления секреции кортизола выделение АКТГ подавляется по механизму обратной связи.
Клинические симптомы одинаковы при болезни и синдроме Кушинга.

Общая слабость; боли в костях и суставах; избыточная масса тела; ожирение с преимущественным отложением жира в области живота, груди, шеи; появление красно-фиолетовых полос растяжения на коже брюшной стенки; атрофия и снижение мышечной массы; выпадение шерсти в области спины, брюшной стенки, грудной клетки; гипертрофия левого желудочка, повышение АД; хронический гастрит с повышением секреции, реже — «стероидные язвы»; булимия и полидепсия.

По степени тяжести болезнь или синдром Иценко — Кушинга может быть легкой, средней и тяжелой. При легкой форме симптомы заболевания выражены умеренно, остеопороз может отсутствовать.

Средняя степень тяжести характеризуется выраженностью всех симптомов заболевания без осложнений. При тяжелой форме наряду с яркой клинической картиной заболевания имеются осложнения: прогрессирующая мышечная слабость, патологические переломы костей, сердечно-легочная недостаточность, гипертоническая почка.

В зависимости от течения синдром или болезнь Иценко — Кушинга может быть прогрессирующей или торпидной. При прогрессирующем течении симптомы заболевания и осложнения нарастают быстро (в течение нескольких месяцев), при торпидном — в течение нескольких лет.

Лабораторные данные также являются схожими при болезни и синдроме Кушинга.

Общий анализ крови: увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, нейтрофильный лейкоцитоз, эозинопения, лимфоцито-пения. Биохимический анализ крови: повышение кортизола, печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, изменение белковых фракций.

На рентгенограмме — остеопороз костей. При ультразвуковом сканировании — гепатомегалия, спленомегалия, иногда обнаруживаются увеличенные надпочечники.

Диагноз ставят комплексно с учетом лабораторных данных, но наиболее показательным является содержание кортизола в сыворотке крови (11 — 113 нмоль/л) и щелочной фосфатазы в сыворотке крови (8 — 21 МЕ/л).

Однако необходимо учитывать, что пульсирующая секреция АКТГ обуславливает неустойчивый уровень кортизола в плазме, который время от времени может возвращаться в нормальные пределы.
Для наиболее полной и точной диагностики проводят изучение чувствительности гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы к супрессии по принципу обратной связи. С этой целью используют дексаметазон-скрининговый тест: в/в вводят дексамета-зон в дозе 0,01 мг/кг, взятие крови для исследования уровня кортизола проводят 8 часов спустя. У здоровых животных уровень кортизола в плазме в это время все еще понижен (< 40 нмоль/л), в то время как у больных остается высоким или повышающимся после первоначальной супрессии.

Также данный тест можно использовать и для дифференциальной диагностики болезни и синдрома Кушинга: определяют уровень кортизола не только через 8 часов, но и через 3 часа после в/в введения дексаметазона. Если происходит понижение уровня кортизола через 3 часа и его повышение через 8 часов, то можно говорить о гипофизарно-обусловленном гиперадренокортицизме.

Лечение кетоконазолом.
Кетоконазол — противогрибковый препарат из группы имидазола, является сильным и неселективным ингибитором синтеза надпочечниковых и половых стероидов. Он тормозит отщепление боковой цепи холестерина и угнетает активность Р-450 — цитохрома, необходимого для синтеза глюкортикоидов.

Используется кетоконазол для лечения синдрома Кушинга различной этиологии, однако дозы существенно выше, чем при лечении грибковых заболеваний и составляют в среднем 30 мг/кг в день per os.

Схема лечения следующая: вначале по 10мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней; необходимо наблюдать за активностью и аппетитом животного. При появлении побочных эффектов прием препарата прекращают на 24 — 48 часов. Через 7 дней с момента приема необходимо повторно проверить уровень кортизола в сыворотке крови. При наличии неадекватной ответной реакции, дозу препарата увеличивают до 15 мг/кг 2 раза в день и через 7 дней уровень кортизола исследуют вновь. Как только состояние удается взять под контроль, переходят на долгосрочное лечение.

Кетоконазол имеет и другие эндокринные эффекты. Он вытесняет эстрадиол и дигидротестостерон из их связи с белками, связывающие половые гормоны in vitro, и повышает отношение эстрадиол/тестостерон в плазме in vivo. Последнее, возможно, является причиной развития гинекомастии, которая иногда появляется при длительной терапии кетоконазолом.

Плюсы терапии: относительно мало побочных эффектов, они менее выражены, легче устраняются, по сравнению с другими препаратами.

Минусы терапии: сравнительно не высокая эффективность в отношении синдрома Кушинга (глюкостеромы).

Лечение митотаном.
Митотан (Лизодрен) — дихлордифенилдихлорэтан (ДДД), структурно сходен с инсектицидом ДДТ, имеющим плохую репутацию. Считается цитотоксическим препаратом, действующим на надпочечники и, помимо этого, может подавлять функцию коры надпочечников и без разрушения клеток. Точный механизм действия недостаточно хорошо изучен.

У собак с болезнью Кушинга (гипофизарно-обусловленный гиперадренокортицизм) митотан вызывает прогрессирующий некроз zona fasiculata (пучковая зона) и zona reticularis (сетчатая зона), который возникает достаточно быстро (в течение нескольких дней с начала лечения). Митотан почти не влияет на zona glomerulosa (клубочковая зона), поэтому синтез альдостерона не затрагивается. Также следует отметить относительно низкую системную биодоступность препарата при пероральном приеме (примерно 50%).

Существуют две схемы использования митотана: для лечения болезни Кушинга (гипофизарно-обусловленный гиперадренокортицизм) и для лечения синдрома Кушинга (аденома или аденокарцинома коры надпочечников).

Схема лечения гипофизарно-обусловленного гиперадренокортицизма: начинают прием препарата с суточной дозы 50 мг/кг per os в два приема. Прием препарата продолжают до появления соответствующих признаков: у собак с полидепсией — уменьшение потребление жидкости, у собак с булемией — увеличение времени потребления пищи. Если у собаки на 3 — 4 день после начала терапии появляется расстройство ЖКТ, следует оценить ситуацию и временно прекратить прием препарата.

Через 7дней после начала терапии необходимо провести повторное обследование крови пациента: определяют уровень кортизола, Щ.Ф. и креатинина. Если уровень кортизола повышен, то лечение продолжают еще 3 — 7 дней, затем исследования повторяют. У большинства животных ответная реакция наблюдается в первые 7 — 10 дней и практически у всех животных — на 16 — 20-й день лечения. Поддерживающая доза: собакам, у которых ответная реакция наблюдалась в течение первых 7 дней лечения — 25 мг/кг раз в 7дней; тем животным, у которых ответная реакция наблюдалась более чем через 10 дней, следует назначать препарат в дозе 50 мг/кг раз в 7 дней. Контроль показателей крови необходимо поводить 1 раз в 14 дней первый месяц, затем 1 раз в месяц.

Схема консервативного лечения аденом и карцином надпочечников: вначале назначают митотан в дозе 50 — 75 мг/кг per os ежедневно в два приема в течение 14 дней. Дополнительно назначают преднизолон в дозе 0,2 мг/кг/сутки для уменьшения симптомов острой эндогенной отмены стероидов. Через 7 дней проводят мониторинг биохимических показателей (кортизол, Щ.Ф., креатинин). Если уровень кортизона остается высоким, то дозу митотана увеличивают до 100 мг/кг в сутки, повторяют анализы через 7 дней. Если кортизол продолжает оставаться на высоком уровне, дозу препарата увеличивают по 50 мг/кг/сутки раз в 7 дней до тех пор, пока не будет установлена ответная реакция или разовьется непереносимость препарата.

Как только будет достигнута ответная реакция на препарат, митотан продолжают давать в дозе 100 — 200 мг/кг в неделю разделенными дозами с глюкортикоидами (преднизолон 0,2 мг/кг). Контроль показателей сыворотки крови проводят 1 раз месяц. При повышении уровня кортизола до 110 нмоль/л поддерживающую дозу митотана рекомендуется увеличить на 50%.

Плюсы терапии: высокая эффективность препарата.

Минусы: большая вероятность развития тяжелых побочных явлений, связанных с симптомами острой эндогенной отмены стероидов или с токсическим действием митотана на организм (лимфоцитопения, тромбоцитопения, острая почечная и печеночная недостаточность).

Лечение трилостаном.
С 1997 года для лечения гиперадренокортицизма у собак успешно приемняется препарат Трилостан (Веторил). Трилостан — синтетический стероид, не обладающий гормональной активностью. Он блокирует синтез глюкокортикоидов, половых гормонов в надпочечниках и снижает секрецию минералкортикоидов.

Рекомендуемые дозы трилостана — 2,5 мг/кг per os 1 раз в день. Доступны только капсулы по 30 и 60 мг, что создает неудобства при лечении мелких собак.

При лечении трилостаном необходим тщательный мониторинг. Зачастую уменьшение полиурии/полидепсии/полифагии и повышение активности отмечается владельцами уже через 7-14 дней. Улучшение состояния кожи происходит несколько позже. Изменение дозировки зависит от улучшения клинической картины, измерения уровня электролитов и изучения адренального резерва. В большинстве случаев в начальных сроках лечения требуется корректировка дозы. Чаще всего это выражается в увеличении ее на 10 — 30 мг/голову. После достижения целей лечения контроль состояния проводится каждые 3 месяца. К возможным побочным эффектам относятся рвота, диарея, вялость. Они могут вынудить приостановить лечение. Очень редко развивается гипоадренокортицизм.
N.B. Владельцы должны быть проинформированы о развитии побочных эффектов и симптомов острого гипоадренокортицизма.

Summary
Karpenko L.Yu., Ershova O.N. Treatment of dogs with Cushing’s syndrome. Saint-Petersburg’s State Academy of Veterinary Medicine, Saint-Petersburg, Russia.
In this article some shims of treating the dogs with Cushing’s syndrome are being discus and also using different accompanying drags.

Карпенко Л.Ю.,Ершова О.Н.,
Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины

                                           Все статьи