Клиническая классификация паранеопластических синдромов по мухину

Паранеопластические синдромы – это симптомы, проявляющиеся в местах, отдаленных от опухоли или ее метастазов ([XRef]).

• Злокачественные опухоли нервной системы

У больных онкологическими заболеваниями часто отмечаются жар, ночная потливость, анорексия и кахексия. Это может быть обусловлено выбросом цитокинов, вовлеченных в воспалительную или иммунную реакции, или медиаторами, вовлеченными в опухолевую клеточную смерть, как, например, фактор некроза опухоли-α. В развитии этих симптомов также могут участвовать нарушения функции печени и стероидогенеза.

У пациентов могут развиваться различные кожные симптомы.

Зуд – самый частый кожный симптом у онкологических больных (например, у больных лейкозами, лимфомами), чаще всего его причиной является гиперэозинофилия.

Приливы иногда развиваются в связи с производимыми опухолью циркулирующими вазоактивными веществами (например, простагландинами).

Пигментные поражения кожи, или кератозы, встречающиеся при злокачественных опухолях, включают черный акантоз (рак желудочно-кишечного тракта), генерализованный кожный меланоз (лимфома, меланома, гепатоцеллюлярная карцинома), болезнь Боуэна (рак легкого, рак желудочно-кишечного тракта, опухоли мочеполовых путей) и большие множественные себорейные кератозы, т. е. признаки Лезера–Трела (лимфома, рак желудочно-кишечного тракта).

Опоясывающий лишай может проявляться при реактивации латентного вируса у пациентов со снижением общего иммунитета или нарушением функции иммунной системы.

Эндокринная система часто затрагивается паранеопластическими синдромами.

Синдром Кушинга (избыток кортизола, ведущий к гипергликемии, гипокалиемии, гипертензии, центральному ожирению, появлению лунообразного лица) может возникать при эктопической выработке АКТГ или схожих с ним молекул, часто при мелкоклеточном раке легких.

Аномалии водно-электролитного баланса, включая гипонатриемию, могут проявляться при выработке АДГ и гормонов, схожих с гормонами щитовидной железы, при мелкоклеточном или немелкоклеточном раке легких.

Гипогликемия может возникать при продукции инсулиноподобных факторов роста или при продукции инсулина клетками островков поджелудочной железы, при гемангиоперицитомах или больших ретроперитонеальных опухолях.

Стойкая гипергликемия может быть связана с наличием опухоли поджелудочной железы, синтезирующей глюкагон.

Гипертензия может возникать при аномальной секреции эпинефрина и норэпинефрина (при феохромоцитомах) или при избытке кортизола (АКТГ-продуцирующие опухоли).

Другие эктопически продуцируемые гормоны включают паратгормон-связанный белок (PTHRP; при плоскоклеточном раке легкого, раке головы и шеи, раке мочевого пузыря), кальцитонин (при раке молочной железы, мелкоклеточном раке легкого и медуллярной карциноме щитовидной железы) и тиреотропный гормон (при гестационной хорионкариноме). PTHRP вызывает гиперкальциемию и связанные с ней симптомы (полиурия, дегидратация, запор, мышечная слабость); кальцитонин вызывает падение уровня сывороточного кальция, что ведет к мышечным подергиваниям и аритмиям сердца.

Выраженная диарея с последующей дегидратацией и нарушениями электролитного баланса может возникать при опухолевой секреции простагландинов или вазоактивного интестинального пептида. Подобные нарушения встречаются при опухолях островков поджелудочной железы (гастринома) и других.

Карциноидные опухоли вырабатывают продукты разрушения серотонина, которые вызывают приливы, диарею и одышку. Энтеропатии с потерей белков могут возникать при воспалении опухолевой ткани, особенно при лимфомах.

У онкологических пациентов может развиться красноклеточная аплазия, анемия хронических заболеваний, лейкоцитоз (лейкемоидная реакция), тромбоцитоз, эозинофилия, базофилия и диссеминированное внутрисосудистое свертывание. В добавление к этому иммунная тромбоцитопения и Кумбс-положительная гемолитическая анемия могут осложнить развитие опухолей лимфоидного происхождения. Эритроцитоз может развиваться при различных онкологических заболеваниях, особенно при раке почки и печени, из-за эктопической продукции эритропоэтина и эритропоэтиноподобных веществ, в отдельных случаях наблюдаются моноклональные гаммапатии.

Известные механизмы гематологических нарушений включают продукцию опухолями веществ, которые имитируют или блокируют нормальные эндокринные сигналы для развития гематологических клеточных линий, и выработку антител, перекрестно реагирующих с рецепторами нормальных клеточных линий.

При паранеопластических синдромах встречается несколько вариантов периферической нейропатии. Также могут развиваться мозжечковые синдромы и другие центральные неврологические паранеопластические синдромы.

Периферическая нейропатия – самый распространенный неврологический паранеопластический синдром. Обычно это дистальная сенсомоторная полинейропатия, которая вызывает умеренную двигательную слабость, потерю чувствительности и отсутствие дистальных рефлексов.

Подострая сенсорная нейропатия – более специфичная, но редкая периферическая нейропатия. Развивается дегенерация ганглиев задних корешков и прогрессирующая потеря чувствительности с атаксией, однако нарушение проводимости моторных нейронов выражено слабо. Расстройство может приводить к инвалидности. Аутоантитело Anti-Hu выявляется в сыворотке у некоторых пациентов, больных раком легких. Лечения не существует.

Синдромом Гийена-Барре, другим вариантом восходящей периферической нейропатии, редко болеют в общей популяции, но он чаще наблюдается у пациентов с болезнью Ходжкина.

Синдром Итона – Ламберта – это иммуноопосредованный, похожий на миастению синдром, характеризующийся слабостью, обычно поражающий конечности и не затрагивающий глазные и глазничные мышцы. Синдром обусловлен пресинаптическим поражением, возникающим при нарушении освобождения ацетилхолина из нервных окончаний. Вовлечен IgG. Синдром может диагностироваться до или после выявления рака. Он наблюдается чаще у мужчин с интраторакальными опухолями (70% имеют мелко- или овсяноклеточный рак легкого). Симптомы и признаки включают жажду, слабость, боль в проксимальных мышцах конечностей, периферические парестезии, сухость во рту, эректильную дисфункцию и птоз. Глубокие сухожильные рефлексы снижены или потеряны. Диагноз подтверждается при выявлении возрастания ответа на повторяющуюся нервную стимуляцию: Амплитуда составного мышечного потенциала увеличивается более, чем на 200% при частоте > 10 Гц. Терапия в первую очередь направлена на злокачественное ново­образование и иногда приводит к ремиссии. Гуанидин (сначала 125 мг 4 раза в день перорально, постепенно увеличивая до максимума 35 мг/кг) (в РФ не зарегистрирован) облегчает выброс ацетилхолина и часто снижает выраженность симптомов, но может угнетать функцию костного мозга и печени. Иногда бывает эффективно применение кортикостероидов и обменное переливание плазмы.

Подострая мозжечковая дегенерация вызывает прогрессирующую билатеральную атаксию рук и ног, дизартрию, иногда головокружение и диплопию. Неврологические симптомы могут включать деменцию с признаками поражения ствола мозга или без них, офтальмоплегию, нистагм, признаки поражения подошвенных разгибателей, выраженную дизартрию с вовлечением в процесс рук. Мозжечковая дегенерация обычно прогрессирует в течение недель или месяцев, часто вызывая глубокую инвалидность. Мозжечковая дегенерация может предшествовать выявлению опухоли на несколько недель, месяцев или даже лет. Циркулирующее аутоантитело Anti-Yo обнаруживается в сыворотке или спинномозговой жидкости у некоторых пациентов, особенно у женщин, больных раком молочной железы или раком яичников. МРТ или КТ могут выявить мозжечковую атрофию, особенно на поздних стадиях. Характерные патологические изменения включают обширную потерю клеток Пуркинье и образование скоплений лейкоцитов вокруг глубоких кровеносных сосудов. В спинномозговой жидкости иногда обнаруживается умеренный лимфоцитарный плеоцитоз. Терапия неспецифичная, но может наступить улучшение состояния при успешной терапии рака.

Опсоклонус (спонтанное хаотичное движение глаз) – редкий мозжечковый синдром, который может сопровождать нейробластому у детей. Он связан с мозжечковой атаксией и миоклонусом тела и конечностей. Может выявляться циркулирующее антитело Anti-Ri. Синдром часто бывает вызван кортикостероидами и терапией рака.

Подострая моторная нейропатия – редкое расстройство, вызывающее безболезненную слабость нижнего мотонейрона верхних и нижних конечностей, обычно отмечается у пациентов с лимфомой Ходжкина и другими лимфомами. Клетки переднего рога дегенерируют. Часто случается спонтанное улучшение состояния.

Подострая некротизирующая миелопатия – редкий синдром, при котором в сером и белом веществах головного мозга быстро развиваются потеря чувствительности и двигательные расстройства, что ведет к параплегии. МРТ помогает отличить эпидуральную компрессию от метастатической опухоли – более частой причины быстро прогрессирующей дисфункции спинного мозга у онкологических пациентов. МРТ может выявить некроз спинного мозга.

Энцефалит может возникать как паранеопластический синдром, принимая несколько разных форм в зависимости от вовлеченной зоны мозга. Предполагается, что энцефалит объясняет энцефалопатию, которая часто возникает при мелкоклеточном раке легкого. Лимбический энцефалит характеризуется тревогой и депрессией, приводя к потере памяти, ажитации, спутанному сознанию, галлюцинациям и аномалиям поведения. Антитела Anti-Hu, направленные против РНК-связывающих белков, могут присутствовать в сыворотке крови или спинномозговой жидкости. МРТ позволяет выявить зоны повышенного скопления контраста и отек.

Мембранозный гломерулонефрит может развиваться у пациентов, больных раком толстой кишки, раком яичников и лимфомами, как результат поражения циркулирующими иммунными комплексами.

Ревматологические расстройства, опосредованные аутоиммунными реакциями, также могут быть манифестацией паранеопластических синдромов.

Артропатии (ревматоидный полиартрит, полимиалгия) или системный склероз могут развиться у пациентов с онкогематологическими заболеваниями или опухолями толстой кишки, поджелудочной железы или простаты. Системный склероз или системная красная волчанка могут также возникнуть у больных раком легкого и опухолями женской репродуктивной системы.

Гипертрофическая остеоартропатия выражена при определенных видах рака легких и начинается как болезненная отечность суставов (коленей, лодыжек, запястий, локтей и метакарпофалангеальных суставов) с выпотом и иногда с пальцами в виде барабанных палочек.

Вторичный амилоидоз может возникать при миеломе, лимфомах или почечноклеточном раке.

Дерматомиозит и, в меньшей степени, полимиозит считаются более распространенными у онкологических больных, особенно > 50 лет. Обычно проксимальная мышечная слабость прогрессирует, вызывая патологическое мышечное воспаление и некроз. Темная эритематозная сыпь в виде бабочки может развиться на щеках и сопровождаться окологлазничным отеком. Эффективной может быть терапия кортикостероидами.