Лечение метаболического синдрома у мужчин метформином
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ, Москва
РГМУ имени Н.И. Пирогова
Метаболический синдром Х представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обменов, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия, в основе развития которых лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность (ИР). Больные с метаболическим синдромом, как правило, обращаются за медицинской помощью по поводу артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа или ишемической болезни сердца, и поэтому оказываются в поле зрения врачей различных специальностей: терапевтов, кардиологов, эндокринологов.
Современные представления о патогенезе метаболического синдрома
В развитии ИР имеют значение как фактор генетической предрасположенности (нарушение рецепторных и пострецепторных механизмов передачи сигнала инсулина), так и определенные особенности образа жизни: избыточное питание, снижение физической активности.
В результате снижения чувствительности клеток-мишеней к действию инсулина нарушается усвоение глюкозы инсулинзависимыми тканями (печенью, мышцами и жировой тканью) и создаются предпосылки к развитию гипергликемии. Однако благодаря компенсаторному увеличению секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы концентрация глюкозы в сыворотке крови в течение длительного времени может оставаться нормальной. Таким образом, гиперинсулинемия (ГИ) является наиболее ранним и постоянным маркером ИР.
Обладая мощным липотропным действием, ГИ способствует увеличению массы тела вследствие накопления жировой ткани преимущественно в области верхней половины туловища и в брюшной полости (в сальнике и брызжейке). Абдоминальное ожирение является одним из ключевых моментов развития метаболического синдрома. Свободные жирные кислоты (СЖК), в большом количестве высвобождающиеся из жировой ткани брюшной полости, поступают по воротной вене в печень, а затем – в системный кровоток. В печени СЖК активируют процессы глюконеогенеза, что приводит к увеличению продукции глюкозы печенью и развитию гипергликемии натощак. СЖК, поступающие в системный кровоток, нарушают функцию инсулиновых рецепторов и усугубляют ИР (эффект липотоксичности). В этих условиях секретируемое b-клетками количество инсулина может оказаться недостаточным для преодоления барьера ИР и развивается относительный дефицит инсулина.
Неспособность b-клеток обеспечивать необходимый уровень гиперсекреции инсулина приводит к развитию нарушений углеводного обмена: от умеренного повышения концентрации глюкозы в плазме крови сначала натощак, затем – после пищевой нагрузки, и, наконец – к сахарному диабету 2 типа. В свою очередь, гипергликемия вызывает ухудшение функции b-клеток поджелудочной железы (эффект глюкозотоксичности), замыкая порочный круг.
Избыточное поступление в печень СЖК, являющихся субстратами для синтеза триглицеридов, приводит к увеличению продукции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В то же время элиминация ЛПОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) при ИР снижена вследствие уменьшения активности липопротеидлипазы. Уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), напротив, снижается, так как для их образования необходимы апопротеины и фосфолипиды, высвобождающихся из ЛПОНП и ЛПНП в процессе их липолиза. Кроме того, при ИР происходят изменения в составе ЛПНП, в которых повышается содержание белка и уменьшается количество эфиров холестерина. В результате формируются более мелкие и плотные ЛПНП, характеризующихся высокой степенью атерогенности.
Таким образом, основными характеристиками дислипидемии при метаболическом синдроме являются: гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛПОНП и ЛПНП, изменение структуры ЛПНП и снижение уровня ЛПВП.
Установлено, что ИР и компенсаторная ГИ затрагивают ряд механизмов регуляции АД. ГИ оказывает прогипертензивное действие через увеличение реабсорбции натрия и воды почками, стимуляцию центров симпатической нервной системы и активацию Na+/H+-обмена в гладко-мышечных клетках сосудов, что способствует накоплению в них ионов Na+ и Ca2+ и повышению чувствительности к прессорным влияниям катехоламинов и ангиотензина II. Через локальную ренин-ангиотензиновую систему сосудов инсулин стимулирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и способствует развитию процессов ремоделирования (гипертрофия мышечной оболочки сосудов, уменьшение внутреннего диаметра), что является фактором стабилизации повышенного уровня АД.
Кроме того, при ИР нарушаются синтез и секреция оксида азота (NO) сосудистой стенкой. Учитывая, что NO, помимо вазодилатирующего действия, обладает также антиатерогенными свойствами, нарушение этого механизма может способствовать развитию не только АГ, но и атеросклероза.
Диагностика
Для диагностики метаболического синдрома достаточно наличия двух из трех основных его проявлений: абдоминальное ожирение (наиболее ранний клинический маркер ИР), дислипидемия, нарушение углеводного обмена (табл. 1).
Артериальная гипертония не является обязательным компонентом метаболического синдрома, однако часто выявляется у больных с ИР. Так, при сахарном диабете 2 типа АГ регистрируется в 50% случаев.
С другой стороны, у больных гипертонической болезнью (ГБ) проявления метаболического синдрома имеются более чем в 80% случаев. Было также установлено, что повышенные концентрации инсулина предрасполагают к развитию ГБ. Результаты длительного наблюдения за лицами, имеющими ГИ, показали, что у них чаще, чем у лиц с нормальным содержанием инсулина в плазме крови, в последующем развивается АГ. При этом параллельно формировались и другие проявления ИР (дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа). Является ли ИР самостоятельной причиной развития ГБ или способствует реализации генетической предрасположенности, в настоящее время окончательно не установлено.
В дальнейшем значение ИР в патогенезе ГБ может отступать на второй план. Активация ренин-ангиотензиновой системы, развитие процессов ремоделирования сосудов, перестройка функции почек и барорецепторного аппарата способствуют “закреплению” повышенного уровня АД. Однако ИР может вносить свой вклад в течение ГБ и на более поздних этапах ее развития. Активация симпато-адреналовой системы под действием ГИ и повышенного уровня СЖК приводит к нарушению суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы, т.е. к развитию ночной гипертензии. Кроме того, ИР способствует формированию комплекса дополнительных факторов риска (гипергликемия, дислипидемия, нарушения системы фибринолиза), которые значительно увеличивают суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Даже тогда, когда единственным проявлением ИР является компенсаторная ГИ, риск развития сердечно-сосудистых осложнений уже значительно повышен. Появление НТГ сопровождается резким скачком частоты макрососудистых осложнений, а к моменту развития хронической гипергликемии, удовлетворяющей критериям диагностики СД, у многих пациентов уже имеются клинические проявления ИБС, в том числе – перенесенный инфаркт миокарда. Данное обстоятельство подчеркивает необходимость своевременной диагностики метаболического синдрома Х и коррекции связанных с ним метаболических нарушений.
Лечение
Обязательным условием успешного лечения пациентов с МС являются мероприятия по изменению образа жизни, направленные на снижение массы тела (табл. 2). Учитывая, что немедикаментозные подходы оказываются невыполнимыми для большинства пациентов, определенный интерес представляет использование в лечении этих больных препаратов, способствующих снижению массы тела, и препаратов, восстанавливающих чувствительность тканей к инсулину.
Тиазолидиндионы – относительно новый класс противодиабетических препаратов, основным механизмом действия которых является снижение ИР тканей, главным образом, миоцитов и адипоцитов. Однако широкое применение препаратов этой группы в настоящее время ограничивается наличием гепатотоксического эффекта.
Другую группу препаратов, способных увеличивать чувствительность тканей к инсулину, представляют бигуаниды (фенформин, буформин и метформин). В связи с высоким риском развития лактацидоза на фоне применения фенформина и буформина единственным используемым в настоящее время бигуанидом является метформин (Сиофор®, “Берлин-Хеми”).
Метформин
Влияние метформина на метаболизм глюкозы опосредован тремя основными механизмами: улучшением утилизации глюкозы тканями, уменьшением продукции глюкозы печенью и торможением всасывания глюкозы в тонком кишечнике. В результате метформин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после пищевой нагрузки.
В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском развития гипогликемических состояний и увеличением массы тела. Напротив, метформин способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных с ожирением (табл. 3).
Сведения о влиянии метформина на уровень АД достаточно противоречивы. Giugliano D. et al. (1993) отметили значимый гипотензивный эффект метформина у больных АГ с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Однако Snorgaard O. et al. (1997) не обнаружили влияния метформина на уровень АД у больных как с нормальной, так и с избыточной массой тела.
Мы изучили влияние метформина на показатели суточного профиля АД у больных ГБ с избыточной массой тела. У 11 пациентов было абдоминальное ожирение в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе, у 15 пациентов – абдоминальное ожирение и нормальная толерантность к глюкозе и у 12 пациентов было периферическое ожирение без признаков нарушения углеводного обмена. После 6 недель лечения метформином в суточной дозе 1500–1700 мг снижение уровня АД по результатам суточного мониторирования было отмечено только у больных с нарушением толерантности к глюкозе. В этой группе пациентов было отмечено снижение уровня систолического АД (АДс) на 8,4 (1,1–13,6) мм рт. ст. днем и на 10,7 (2,2–15,5) мм рт. ст. ночью, а также уменьшение показателей нагрузки как АДс, так и диастолическим АД (АДд) в ночные часы. Индекс времени АДс снизился на 16,7 (4,0–54,6)%, индекс времени АДд – на 68,2 (42,3–92,3)%, индекс площади АДс – на 66,2 (49,1–71,1)%, индекс площади АДд – на 88,6 (1,3–100,0)%. Изменение показателей суточного профиля АД на фоне лечения метформином происходило параллельно с динамикой других проявлений ИР (массы тела, уровня гликемии, концентрации инсулина и мочевой кислоты в плазме крови).
Метформин противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью, гипоксическими состояниями различной этиологии (анемия, сердечная или дыхательная недостаточность, инфекционные состояния), а также при злоупотреблении алкоголем и нарушении функции печени (повышение АЛТ и АСТ более чем в 2 раза). Частота развития лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, составляет 5–9 случаев на 100 тысяч человек в год, что почти в 20 раз меньше, чем при лечении буформином и фенформином.
Результаты завершившегося в 1998 году многоцентрового проспективного исследования по первичной профилактике осложнений СД (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) продемонстрировали эффективность и безопасность длительного лечения метформином. У больных СД 2 типа с ожирением было отмечено снижение смертности от всех причин на 36%, снижение частоты всех осложнений СД на 32% и уменьшение частоты макрососудистых осложнений СД на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда – на 39%. При этом среди 342 больных, принимавших метформин в суточной дозе 1700–2550 мг/сут в течение в среднем 10,7 лет, ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было. Результаты этого исследования доказали целесообразность применения метформина для лечения больных СД 2 типа с ожирением. По нашим данным и по результатам ряда других исследований, представляется перспективным назначение метформина (сиофора) и на более ранних этапах развития метаболического синдрома: у больных с нарушением толерантности к глюкозе и у больных мягкой АГ с проявлениями ИР (в комплексе с мероприятиями по изменению образа жизни).
Литература:
1. Reaven G.M. Role of Insulin Resistance in Human Disease. Diabetes 1988; 37(12): 1595–1600.
2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Терапевтический архив 1999; 10: 18–22.
3. Моисеев В.С., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз – клинические проявления метаболического синдрома Х. Вестник Российской академии медицинских наук 1995; 5: 15–8.
4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия 1995; 4(3): 50–1.
5. Crofford O.B. Metformin. N Engl J Med 1995; 333(9): 588–9.
Метформин –
Сиофор (торговое название)
Источник
Кондратьева Л. В., И. Л. Павловна
ФГБОУ ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования” Минздрава России, Москва
МКБ-10:
IV.E10-E14.E11
Инсулиннезависимый сахарный диабет
Представлен обзор современной научной литературы, посвященной различным клиническим эффектам и точкам приложения действия метформина. Приводятся доводы в пользу возможности включения препарата в комплексное лечение метаболического синдрома, неалкогольной жировой болезни печени и синдрома поликистозных яичников.
сахарный диабет, метформин, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром поликистозных яичников
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 22-27.
В качестве сахароснижающего средства метформин используется в клинической практике около 60 лет, однако для клиницистов значительный интерес представляет применение данного препарата для коррекции других компонентов метаболического синдрома, а также в терапии ассоциированных с ним состояний.
Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина
В настоящее время известно, что сахароснижающее действие метформина связано преимущественно с высокоспецифичным ингибированием комплекса-1 митохондриальной дыхательной цепи [1], однако плейотропные эффекты препарата обусловлены другим механизмом: активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК). Активация АМФК переключает клетки из анаболического состояния в катаболическое путем закрытия синтетических путей потребления АТФ и восстановления энергетического баланса.
Этот механизм регуляции включает фосфорилирование АМФК ключевых ферментов метаболизма и факторов транскрипции активаторов модуляции экспрессии генов. В результате подавляются синтез глюкозы, липидов и белков, а также клеточный рост и одновременно стимулируется окисление глюкозы и жирных кислот [1].
Наибольшую активность метформин проявляет в гепатоцитах, взаимодействуя с транспортером органического кати-она-1, благодаря чему метформин накапливается в печени в больших количествах, чем в других тканях, – его уровень превышает 100 ммоль/кг в околопортальной зоне. По всей видимости, именно этим обусловлено позитивное влияние препарата на функциональное состояние печени у больных с неалкогольным стеатогепатитом [2].
Метформин в терапии неалкогольной жировой болезни печени
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время является глобальной проблемой для мировой системы здравоохранения. В развитых странах признаки неалкогольного стеатогепатита выявляются у 20-30% взрослого населения [3]. При этом следует подчеркнуть, что понятие НАЖБП включает широкий спектр гистологических аномалий от жировой дистрофии печени до гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 1) [4].
Развитие НАЖБП тесно ассоциировано с целым рядом заболеваний обмена веществ. Ожирение и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) у пациентов с жировым гепатозом встречаются соответственно в 5,3 и 3,6 раза чаще, чем в общей популяции [5]. Поскольку инсулинорезистентность играет ключевую роль в патогенезе НАЖБП, использование инсулинсенситайзеров, в частности метформина, в составе комплексной терапии данной патологии представляется весьма перспективным. В гепатоцитах метформин подавляет липогенез и стимулирует окисление жирных кислот, подавляя продукцию пальмитата. Это приводит к снижению выраженности жирового гепатоза и, как правило, уменьшает противовоспалительную активацию макрофагов, обусловленную избыточным отложением жира. И в гепатоцитах, и в макрофагах метформин ингибирует вялотекущее воспаление, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов (рис. 2).
Недавний метаанализ 9 исследований, включивший 417 пациентов c НАЖБП показал, что у пациентов, получавших метформин, отмечается улучшение показателей аланин- и аспартатаминотрансферазы: -8,12 Ед/л (р=0,03) и -4,52 Ед/л (р=0,04), что достоверно указывает на улучшение функционального состояния печени [6]. Таким образом, добавление метформина в комплексную терапию НАЖБП потенциально способно улучшить течение заболевания.
Метформин в терапии снижения массы тела
В настоящее время известно, что наиболее значимое снижение массы тела на фоне приема метформина отмечается у пациентов с выраженной инсулинорезистентностью. По всей видимости, в основе снижения массы тела на фоне терапии метформином, помимо улучшения чувствительности к инсулину, лежат уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике и снижение сывороточных уровней лептина [7]. Кроме того, способность метформина снижать массу тела отчасти обусловлена анорексигенным эффектом препарата, который связан с влиянием на инкретиновую систему. Недавно опубликованные А. Maida и соавт. данные подтверждают, что метформин значительно увеличивает плазменные уровни глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и индуцирует экспрессию гена рецепторов островковых клеток поджелудочной железы к инкретинам посредством механизма с участием рецептора – активатора пролиферации пероксисом альфа (PPARa) [8]. С. Kappe и соавт. показали, что метформин улучшает секрецию ГПП-1 в ГПП-продуцирующих клетках invitro[9], поэтому в плазме пациентов, длительно получающих метформин, отмечаются повышенные уровни ГПП-1.
Согласно результатам метаанализа 31 исследования, проведенных с 1966 по 2006 г., прием метформина сопровождается снижением массы тела в среднем на 5,3% при средней продолжительности исследования 1,8 года [10]. При этом метформин способствует здоровому распределению жировой клетчатки в организме. Так, в исследовании с использованием радионуклидного сканирования было показано, что спустя 6 мес лечения метформином масса тела уменьшилась на 4%, масса жировой ткани – на 9%, объем висцерального жира – на 15%, масса подкожной жировой клетчатки снизилась на 7%, при этом не зафиксировано снижения мышечной массы [11].
Метформин в профилактике сахарного диабета типа 2
Впервые предположение о том, что сахарный диабет типа 2 (СД2) можно предотвратить или замедлить его развитие у лиц, имеющих высокую степень риска, получило подтверждение в рамках программы профилактики СД2 Diabetes Prevention Study (DPP, 2002) [12].
В контексте данного исследования была убедительно показана значимость малоподвижного образа жизни и избыточной массы тела в развитии инсулинорезистентности и ранних нарушений углеводного обмена с последующей прогрессией в СД2. В исследовании DPP было показано, что лечение метформином в дозе 850 мг 2 раза в сутки может замедлить или предотвратить развитие СД2 на 31% у людей с НТГ, особенно при наличии избыточной массы тела [13]. Последующее 10-летнее наблюдение (DPPOS) после рандомизации в DPP показало, что у участников группы изменения образа жизни вначале наблюдалось снижение массы тела, затем ее увеличение, а у большинства пациентов группы метформина снижение массы тела удерживалось. Наиболее часто развитие СД2 в последующие годы наблюдалось в группе активного изменения образа жизни – 5,9 на 100 пациенто-лет. В группе метформина частота развития СД2 в среднем составила 4,9, в группе плацебо -5,6 на 100 пациенто-лет (рис. 3) [14].
В другом исследовании у пациентов с метаболическим синдромом и высоким риском развития СД2 (средний 3-летний риск – 60%) метформин в дозе 850 мг 2 раза в день снижал абсолютный риск на 20% за 3 года наблюдения [15].
Метформин в терапии синдрома поликистозных яичников
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) также является распространенной эндокринной патологией и одной из частых причин ановуляторного бесплодия женщин. В большинстве случаев СПКЯ ассоциируется с выраженными метаболическими нарушениями. В настоящее время признано, что в основе его развития лежит нарушение чувствительности к инсулину. Хотя молекулярные механизмы инсулинорезистентности при СПКЯ до конца неясны, у части пациенток было обнаружено избыточное инсулиннезависимое фосфорилирование серина β-субъединицы рецептора к инсулину, в связи с чем для лечения таких вариантов СПКЯ были предложены инсулиносенситайзеры.
Позитивное влияние метформина преимущественно обусловлено снижением сывороточных уровней инсулина, который стимулирует ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе: CYP17, 3β-HSD и StAR-белок. Улучшая чувствительность к инсулину, метформин снижает активность CYP17. Кроме того, метформин подавляет продукцию андростендиона в тека-клетках яичников и снижает ФСГ-стимулированную активность ферментов 3β-HSD, StAR, CYP11A1 [16].
В качестве терапевтической опции для лечения СПКЯ метформин используется с 1994 г. С тех пор было проведено более 100 рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности его применения. Метаанализ 31 клинического исследования показал, что лечение метформином пациенток с СПКЯ стимулирует овуляцию, улучшает менструальный цикл, снижает сывороточные уровни андрогенов, а также уменьшает выраженность гирсутизма [17]. В другом исследовании терапия метформином была ассоциирована с клинически значимыми изменениями уровней фолликулостимулирующего (р>0,01) и лютеинизирующего гормонов (р>0,001), а также вистафина (р>0,001) [18]. По результатам недавнего метаанализа, включившего данные 433 женщин с СПКЯ, метформин достоверно снижал уровни С-реактивного белка [19].
Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, прием метформина чаще всего существенно улучшает клинические исходы у больных с СПКЯ, но не всегда приводит к нормализации лабораторных метаболических и гормональных показателей [20].
В частности у женщин с ожирением и СПКЯ использование метформина в комплексе с изменением образа жизни и назначением кломифена достоверно приводит к уменьшению объема яичников, восстановлению менструальной функции, овуляции и фертильности. Интересно, что при приеме метформина достоверно снижается риск преждевременного прерывания беременности у женщин с высоким риском интра- и неонатальных осложнений. Кроме того, метформин влияет на факторы, увеличивающие риск аборта: экспрессию рецептора андрогенов в эндометрии, ИАП-1 и плазменного эндотелина-1 [21].
Согласно рекомендациям Androgen Excess Society, всем женщинам с СПКЯ, независимо от их массы тела, проводят глюкозотолерантный тест сразу после установления диагноза и каждые последующие 2 года для своевременного выявления ранних нарушений углеводного обмена. По рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists) метформин при лечении СПКЯ следует использовать в качестве препарата выбора [22].
Метформин: антиоксидантные свойства и сосудистые эффекты
Метаболическому синдрому неизменно сопутствует целый ряд различных системных нарушений и патофизиологических дефектов, в число которых традиционно входят окислительный стресс, хроническое неспецифическое воспаление, атерогенная дислипидемия и нарушения гемокоагуляции. Метформин обладает способностью нивелировать или существенно снижать выраженность указанных нарушений, в первую очередь уменьшая неблагоприятное влияние окислительного стресса на развитие сосудистых осложнений. Метформин может непосредственно перехватывать свободные радикалы либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала кислорода, основным источником которого являются окисление НАДФН, активация системы АМФК и ускорение метаболизма жирных кислот [23].
Существует предположение, что, ингибируя NF-kB, метформин потенциально способен подавлять воспалительный ответ. Отчасти этим может быть обусловлено улучшение сердечно-сосудистых исходов на фоне приема препарата [24]. Кроме того, метформин уменьшает апоптоз панкреатических β-клеток посредством устранения глюкозо- и липотоксичности [25]. Метформин снижает системную продукцию тканевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена [26]. Более того, метформин достоверно улучшает состояние эндотелия даже у пациентов без сахарного диабета [27].
Еще одним давно известным свойством препарата, является его гиполипидемическое действие. Согласно данным метаанализа 2004 г., метформин снижает уровень общего холестерина в среднем на 0,26 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности -на 0,22 ммоль/л, триглицеридов – на 0,13 ммоль/л [28].
Сегодня, несмотря на значительное число новых противодиабетических препаратов, метформин занимает центральное место в терапии метаболических нарушений. Сфера его применения не ограничивается лечением СД2 на долгосрочной основе, но предполагает его использование для коррекции ранних нарушений углеводного обмена. Кроме того, метформин потенциально способен улучшить течение различных патологических состояний, ассоциированных с инсулинорезистентностью, в том числе НАЖБП и СПКЯ, что, возможно, в скором времени приведет к расширению показаний к его применению.
Сведения об авторах
Кондратьева Лариса Васильевна
Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук
Должность: доцент кафедры эндокринологии
Место работы: ФГБОУ ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования” Минздрава России, Москва
e-mail: kondratieva88@mail.ru
Иванова Людмила Павловна
Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук
Должность: доцент кафедры эндокринологии
Место работы: ФГБОУ ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования” Минздрава России, Москва
e-mail: lp.ivanova.rmapo@yandex.ru
МНН:  ТН:  
IV.E10-E14.E11
Инсулиннезависимый сахарный диабет
ЛИТЕРАТУРА
1. Benoit V., Bruno G., Nieves S.G. et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin. Sci. (Lond.). 2012. Vol. 122, N 6. P. 253-270.
2. Shu Y., Sheardown S.A., Brown C. et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 1422-1431.
3. Cohen J.C., Horton J.D., Hobbs H.H. Human fatty liver disease: old questions and new insights // Science. 2011. Vol. 332. P. 1519-1523.
4. Mendez-Sanchez N., Arrese M., Zamora-Valdes D., Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // Liver Int. 2007. Vol. 4, N 27. P. 424-433.
5. Del Ben M., Polimeni L., Baratta F., Pastori D. et al. Modern approach to the clinical management of non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 26. P. 8341-8350.
6. Li Y., Liu L., Wang B., Wang J., Chen D. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis // Biomed. Rep. 2013. Vol. 1, N 1. P. 57-64.
7. Lily M., Godwin M. Treating prediabetes with metformin: systematic review and meta-analysis // Can. Fam. Physician. 2009. Vol. 55, N 4. P. 363-369.
8. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in ice // Diabetologia. 2011. Vol. 54. P. 339-349.
9. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells // J. Gastroenterol. 2012 Aug 2.
10. Salpeter S.R., Buckley N.S., Kahn J.A., Salpeter E.E. Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus // Am. J. Med. 2008. Vol. 121, N 2. P. 149-157.e2. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.09.016.
11. Kurukulasuriya R., Banerji M.A., Chaiken R., Lebovitz H. Selective decrease in visceral fat is associated with weight loss during metformin treatment in African Americans with type 2 diabetes // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. A315.
12. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 393-403.
13. Eriksson J., Lindstrom J., Valle T. et al. Prevention of type 2 diabetes in subjects with impaired glucose tolerance: the Diabetes Prevantion Study (DPS) in Finland // Diabetologia. 1999. Vol. 42. P. 793-801.
14. Perreault L., Pan Q., Mather K.J. et al. For the Diabetes Prevention Program Research Group. DPPOS: Effect of regression from prediabetes to NGR on long-term diabetes risk reduction // Lancet. 2012. Vol. 379, N 9833. P. 2243-2251.
15. Stover L., Chi J., Kelsberg G., Safranek S. Clinical Inquiry: Which patients with metabolic syndrome benefit from metformin? // J. Fam. Pract. 2016. Vol. 65, N 11. P. 832-834.
16. Palomba S., Falbo A., Zullo F., Orio F. Jr. Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review // Endocr. Rev. 2009. Vol. 30, N 1. P. 1-50.
17. Tang T., Lord J.M., Norman R.J. et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Vol. 1. CD003053.
18. Zahra M., Shah M., Ali A., Rahim R. Effects of metformin on endocrine and metabolic parameters in patients with polycystic ovary syndrome // Horm. Metab. Res. 2017. Vol. 49, N 2. P. 103-108.
19. Chen Y., Li M., Deng H., Wang S. et al. Impact of metformin on C-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome: a metaanalysis // Oncotarget. 2017. Vo. 8, N 21. P. 35 425-35 434.
20. Patel R., Shah G. Effect of metformin on clinical, metabolic and endocrine outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials // Curr. Med. Res. Opin. 2017 Feb 3. P. 1-13.
21. Zhang J., Si Q., Li J. Therapeutic effects of metformin and clomiphene in combination with lifestyle intervention on infertility in women with obese polycystic ovary syndrome // Pak. J. Med. Sci. 2017. Vol. 33, N 1. P. 8-12.
22. Nestler J.E. Метформин в лечении синдрома поликистозных яичников // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2008. Т. 3, № 12.
23. Anedda A., Rial E., Gonzalez-Barroso M.M. Metformin induces oxidative stress in white adipocytes and raises uncoupling protein 2 levels // J. Endocrinol. 2008. Vol. 199, N 1. P. 33-40.
24. Isoda K., Young J.L., Zirlik A., MacFarlane L.A. et al. Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-kappa B in human vascular wall cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26, N 3. P. 611-617.
25. Moon J.S., Karunakaran U., Elumalai S., Lee I.K. et al. Metformin prevents glucotoxicity by alleviating oxidative and ER stress-induced CD36 expression in pancreatic beta cells // J. Diabetes Complications. 2017. Vol. 31, N 1. P. 21-30.
26. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man // Diabetes Metab. 2003. Vol. 29, N 4. Pt 2. P. 6S44-6S52.
27. Charles M.A., Morange P., Eschwege E., Andre P. et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study. Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity // Diabetes Care. 1998. Vol. 21, N 11. P. 1967-1972.
28. Zheng J., Woo S.-L., Hu X. et al. Metformin and metabolic diseases: a focus on hepatic aspects // Front. Med. 2015. Vol. 9, N 2. P. 173-186.
29. Wulffele M.G., Kooy A., de Zeeuw D., Stehouwer C.D.et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J. Intern. Med. 2004. Vol. 256. P. 1-14.
Источник