Лейкоз у детей с синдромом дауна
Распространенность онкологических заболеваний при синдроме Дауна существенно выше по сравнению с распространенностью их в общей популяции. Это касается в основном риска развития острой лейкемии, в то время как солидные опухоли, такие как нейробластома или нефробластома, у детей с синдромом Дауна встречаются крайне редко. Также не часто встречаются хронический миелоидный лейкоз и хронический лимфолейкоз. Эти особенности, безусловно, связаны с наличием дополнительного генетического материала 21-й хромосомы. При синдроме Дауна частота лейкозов приблизительно в 18 раз выше, чем в населении в целом.
Лейкозы (лейкемии) — злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией их в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях. Различают острый и хронический лейкоз. Острый лейкоз – это быстро прогрессирующая форма лейкоза, характеризующаяся замещением нормального костного мозга незрелыми бластными клетками без дифференциации их в зрелые нормальные клетки крови. Выделяют две основные группы острого лейкоза: лимфобластный и нелимфобластный (миелоидный).
У большинства новорожденных с трисомией 21-й хромосомы сразу после рождения отмечаются изменения в регуляции гемопоэза (кроветворения), приводящие к различным нарушениям, таким как полицитемия, тромбоцитопения, тромбоцитоз и др. [1]. Эти нарушения обычно имеют транзиторный (проходящий) характер и возникают вследствие несовершенного контроля гемопоэтических клеток одной или нескольких линий [2]. Е. Генри и его коллеги проанализировали результаты клинических анализов крови, проведенных в первые две недели жизни 158 новорожденных с синдромом Дауна. Они обнаружили, что нейтрофилез (увеличение числа нейтрофилов), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) и полицитемия (увеличение числа форменных элементов крови) являются наиболее распространенными гематологическими нарушениями, которые встречаются у этих детей с частотой, равной 80, 66 и 33 % соответственно [3].
Более чем у 10 % новорожденных с синдромом Дауна в анализах крови встречается лейкемоидная реакция (транзиторная лейкемия). Причины возникновения лейкемоидной реакции не ясны, но однозначно связаны с дополнительной 21-й хромосомой. С одной стороны, это состояние не требует никакого лечения. С другой – оно говорит о повышенном риске развития лейкоза у этих детей в более старшем возрасте. В одном исследовании отмечается, что у 25 младенцев из 85 с выявленной лейкемоидной реакцией в неонатальном периоде в течение последующих 3 лет развился острый миелоцитарный лейкоз.
Манифестация лейкемии, как правило, приходится на первые 5 лет жизни детей с синдромом Дауна. В первые 3 года при трисомии 21-й хромосомы наиболее распространенной формой является острая миелоидная лейкемия с преобладанием подтипа мегакариоцитарной лейкемии. Отмечена связь развития мегакариоцитарного лейкоза с возникновением у этих пациентов соматической мутации в гене GATA 1 [4].
У заболевших лейкозом детей с синдромом Дауна старше 3 лет приблизительно в 80 % случаев отмечается острая лимфобластная лейкемия и в 20 % — острый миелоцитарный лейкоз.
Специфического лечения лейкоза для детей с синдромом Дауна не разработано, применяется стандартная терапия. При этом оказалось, что дети с трисомией 21-й хромосомы и острым миелоцитарным лейкозом имеют лучшие результаты лечения и более высокие показатели выживаемости, чем дети без трисомии с тем же заболеванием.
В качестве клинического примера приведем историю болезни девочки К. 2,5 лет.
Ребенок от 2-й физиологически протекавшей беременности, серологических и ультразвуковых признаков патологии плода не было. От 2-х самопроизвольных родов в сроке 39—40 недель гестации. При рождении антропометрические показатели в норме: масса 3450 г., длина 50 см. Оценка по шкале АПГАР 7/8 баллов. Отмечались признаки трисомии 21-й хромосомы, и после проведенного хромосомного анализа был установлен диагноз «синдром Дауна». Клинический анализ крови на первом месяце не проводился, а в возрасте 6 месяцев полученные результаты были в пределах нормы. Больше кровь не исследовалась. В возрасте 1 года 2 месяцев у ребенка поднялась температура до субфибрильных значении (37,5—37,8°). Очевидных признаков респираторного заболевания не было, отмечалась припухлость десен. Был установлен диагноз «Синдром прорезывания зубов». Девочка стала капризной, бледной, мало двигалась, отказывалась от еды. Появилась отечность лица. Субфибрилитет сохранялся более 7 дней. Было проведено исследование мочи. Выявлена протеинурия 0,06 г/л. На 7-й день болезни проведено исследование крови: отмечалась тромбоцитопения до 84×109/л, анемия (78 г/л), СОЭ увеличена до 31 мм/ч. В экстренном порядке ребенок госпитализирован в гематологическое отделение Морозовской детской клинической больницы, где диагностирован острый мегакариоцитарный лейкоз, проведено лечение, достигнута ремиссия.
Повышенный риск развития лейкоза у детей с синдромом Дауна требует регулярного исследования крови на протяжении первых 5 лет жизни ребенка. Ввиду связи между транзиторной лейкемией и развитием миелоцитарного лейкоза у этих детей в первые годы жизни обоснованным становится обязательное исследование крови у новорожденных с трисомией 21-й хромосомы. Выявление детей с повышенным риском развития лейкоза позволит своевременно диагностировать возникновение заболевания и начать адекватное лечение, принимая во внимание известные высокие шансы у этих пациентов на достижение полной ремиссии и выздоровление.
Литература
- Weinstein H. S. Congenital leukemia and the neonatal myeloproliferative disorders associated with Down’s syndrome // Clinical Hematology. 1978. № 7. P. 147—156.
- Miller M., Cosgriff J. M. Hematologic abnormalities in newborns with Down’s syndrome // Journal of Medical Genetics. 1973. Vol. 16. P. 173—179.
- Henry E., Walker D., Wiedmeier S. E., Christensen R. D. Hematological abnormalities during the first week of life among neonates with Down syndrome: data from a multihospital healthcare system // American Journal of Medical Genetetic. A. 2007. Vol. 143, № 1. P. 42—50.
- Management of genetic syndromes. 3rd edition / S. B.Cassidy, J. E. Allanson (Eds.). New York, NY : Wiley-Liss, 2008. P. 309—336.
Источник
Люба начала мне сразу рассказывать СИМПТОМЫ, которые надо не просмотреть в ребенке. Ей это было очень важно, чтобы я поделилась в Интернете с мамами.
Напомню, у Коли синдром Дауна, месяц не могли поставить диагноз “Лейкоз”.
С чего началось.
Слоение ногтей.
Раздутый живот.
УЗИ показывает увеличение печени и селезенки.
В крови пониженное количество тромбоцитов.
На лице, а затем и на теле мелкая сыпь, похожая на аллергическую.
Сыпь называется геморрагическая, она похожа на подкожные кровоизлияния.
Температура до 37,4 то появлялась, то исчезала.
Врачи ставили аллергию + простуду.
Люба советует регулярно водить ребенка сдавать кровь и делать УЗИ органов брюшной полости, чтобы не запустить болезнь.
Как ей сказали врачи, лейкемия (лейкоз) может быть у 10% процентов детей с синдромом Дауна.
Да, у 90% его нет. Но, с другой стороны, получается, есть у каждого десятого!
Дела у них не очень хорошо. У Юлечки дела хуже, т.к. (как мне вчера сказала Света) до начала лечения от лейкоза она еще перенесла сепсис.
Кровь нужна ОБОИМ детям! Как поняла Люба, каждый месяц по 40-45 доноров в течение 2 лет – ну так ей сказали врачи…
На лекарства деньги пока не требуются, лекарства им дают бесплатно.
UPD
Еще Люба сказала, что актовегин и прочие ноотропы подталкивают развитие лейкоза (и других видов рака в принципе), что ей невролог про это говорила.
Они делали всего 2 курса инъекций актовегина, но сейчас она очень сильно об этом жалеет.
UPD2
Еще стул (экскременты) буроватого цвета. Потом уточнила – что стул был белесый и жирный по виду.
На форуме Наташа Chestnut пишет:
Мы в 15 месяцев пришли на очередной осмотр и прививку к своему педиатру. У Маши за неделю до визита на лице появились красные пятнышки, не сыпь, а как будто кровь запеклась под кожей. А за день до визита и на животике такие пятна выступили. Я обратила внимание врача на это, а она сразу заволновалась и послала нас на анализ крови. Она сказала, что судя по всему у Маши понижены тромбоциты в крови, если это подтвердится по анализу крови, то нас оставят на ночь в больнице и сделают вливание иммоноглобулина. Объяснила, что иногда у детей уровень тромбоцитов падает после перенесенной инфекции или даже безпричинно, и одного вливания иммоноглобулина достаточно, чтобы восстановить уровень. Анализ у Маши показал низкий уровень тромбоцитов и нас оставили в госпитале на ночь и сделали вливание иммоноглобулина. Но наш уровень тромбоцитов не поднялся, а опять пошел вниз. Они сделали второе вливание, но опять безрезультатно. Нас выписали домой и сказали, что направят на консультацию в гематологическую клинику детского госпиталя, а пока мы должны приезжать сдавать кровь на анализ через педиатрическую клинику. Через неделю анализы крови опять показывали еще ниже уровень тромбоцитов – у ребенка при таком уровне могут появлятся синяки на теле даже без ушибов, может возникнуть внутреннее кровотечение, а мы даже и не будем знать. Меня это очень тревожило и я сама позвонила в гематологическую клинику, чтобы ускорить процесс попадания к ним на консультацию.
Но это не помогло и тогда мои соседи мне посоветовали брать ребенка и самой ехать в детский госпиталь в приемное отделение, чтобы там ребенка осмотрели и решили, что с нами делать. Мы в тот же вечер собрались и поехали. В приемном отделении в Канаде обычно надо ждать несколько часов по живой очереди, чтобы тебя приняли и осмотрел врач. Мы же не задержались там и минуты – нас сразу определили в палату и начали делать анализы, а в 2 часа ночи объявили диагноз. Потом Маше делали забор и анализ костной жидкости (желеобразное вещество внутри наших костей), чтобы определить тип лейкемии.
У Маши острая миелоидная лейкемия, а точнее миелоидный синдром (это предлейкемическое состояние, когда число раковых клеток в крови не превышает 25%, у нас он был 13% при поступлении). Но лечение синдрома и самой лейкемии такое же, потому как со временем синдром перерастает в непосредственно лейкемию и другого пути у ребенка нет. При поступлении в больницу и на первом цикле химиотерапии я вела подробный дневник что и как нам делают и как Маша это все переносит. Сейчас же делаю небольшие записи, потому как слишком много всего происходит, а многие циклы по себе похожи. Сейчас Машенька уже на 6-м цикле химиотерапии.
Сдать кровь для нижегородских детей можно в Нижнем Новгороде на Станции переливания крови.
Сказать, что для Коли Енгулатова и Юли Девятовой, 5 отделение детской областной больницы.
Источник
| Лабораторная мышь. (кликните картинку для увеличения) |
Хоть врачам уже давно было известно, что люди, у которых выявляется синдром Дауна, в большей степени подвержены риску развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) в детстве, объяснить природу наблюдений не получалось. В настоящее время группа исследователей из института онкологии «Дана-Фарбер» выявила связь между ОЛЛ и синдромом Дауна.
В исследовании, которое недавно появилось на веб-страницах журнала Nature Genetics, учёные проследили цепь генетических событий, которая связывает хромосомную аномалию синдрома Дауна с тем, что происходит в клетках при развитии ОЛЛ.
«На протяжении 80 лет было непонятно, почему дети с синдромом Дауна сталкиваются с существенно повышенным риском ОЛЛ. Достижения в технологии, что дают возможность исследовать клетки крови и лейкемию в рамках синдрома Дауна в лабораторных условиях, и позволили нам выявить данную связь» — говорит Эндрю Лейн (Andrew Lane, ведущий автор исследования, сотрудник кафедры новообразований крови института онкологии «Дана-Фарбер»).
Люди, у которых выявляется синдром Дауна, характеризуются повышенным риском развития различных проблем со здоровьем, включая пороки сердца, нарушения работы системы дыхания и слуха, болезни щитовидной железы. Вероятность развития ОЛЛ в детстве у людей с синдромом Дауна в 20 раз выше по сравнению со здоровыми людьми.
Синдром Дауна развивается у людей, у которых выявляется дополнительная копия 21-й хромосомы. У них выявляется наличие целой лишней хромосомы или её части.
Чтобы отследить связь между синдромом Дауна и ОЛЛ — а именно наиболее распространённой её формы — B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ) — Эндрю Лейн и его коллеги использовали линию мышей, несущих дополнительную копию 31 гена, которые обнаруживаются на 21-й хромосоме человека.
«B-ОЛЛ появляется, когда организм продуцирует слишком много незрелых B-клеток — разновидность белых кровяных клеток, которые в норме борются с инфекцией. Когда мы протестировали B-клетки мышей в лабораторных условиях, то обнаружили, что они атипичны и бесконтрольно растут, так же как и у пациентов с B-ОЛЛ» — говорит Эндрю Лейн. После авторы исследования изучили «молекулярный признак» В-клеток мышей — паттерн генной активности, который отличал их от здоровых мышиных В-клеток. Основным отличием оказалось то, что в атипичных клетках группа белков PRC2 не работала. Почему-то потеря PRC2 стимулировала В-клетки делиться и пролиферировать прежде, чем они полностью созреют.
Чтобы подтвердить тот факт, что прекращение работы PRC2 является критическим моментом для развития В-ОЛЛ у людей с синдромом Дауна, группа учёных под руководством Эндрю Лейна сосредоточилась на генах, контролируемых PRC2. Использовав 2 набора образцов клеток В-ОЛЛ: один из организма пациентов с синдромом Дауна, второй из организма людей без синдрома Дауна — учёные измерили активность тысяч разных генов, пытаясь определить различия между образцами. Около 100 генов, как выяснилось, наиболее активны при синдроме Дауна. Все эти гены контролируются белками группы PRC2. Когда PRC2 молчат, как раз как в случае с В-клетками людей с синдромом Дауна, данные 100 генов отвечают очень высокой активностью, заставляя клетки расти и делиться.
Закономерен был вопрос: какой ген или какая группа генов подавляет PRC2 в B-клетках пациентов с синдромом Дауна. Используя мышей с дополнительной копией 31 гена, авторы проведённого исследования систематически выключали каждый ген, чтобы понять, какое влияние на клетку он оказывает. Когда они инактивировали ген HMGN1, клетки переставали расти и погибали. «Мы пришли к выводу, что дополнительная копия HMGN1 важна для выключения PRC2, что, в свою очередь, и интенсифицирует пролиферацию клеток» — отмечает Эндрю Лейн.
Хоть в настоящее время и не существует лекарственных средств, способных оказывать влияние на работу HMGN1, подавляя развитие лейкемии у людей с синдромом Дауна, авторы проведённого исследования предполагают, что активаторы PRC2 в ряде случаев могут оказывать противолейкозное действие. Работа по улучшению этих препаратов — ингибиторов гистоновых деметилаз — уже ведётся.
Так как другие формы В-ОЛЛ так же имеют 100-генную сигнатуру, аналогичную той, что выявляется в случае В-ОЛЛ, ассоциированном с синдромом Дауна, лекарства, оказывающие влияние на PRC2, могут оказаться эффективными и для борьбы с разными формами болезни, полагает Эндрю Лейн.
Александр Шустер
Также по теме:
- Ангиоцидин способен противостоять развитию острого миелоидного лейкоза
- Лейкемия развивается в результате хромосомной катастрофы
- Подавление белков PAK позволяет противостоять развитию злокачественных новообразований
- Выявлено новое средство, которое может быть использовано для лечения людей, страдающих от хронического лимфоцитарного лейкоза
- Сульфорафан может быть использован для подавления развития лейкемии
Источники:
- Новость подготовлена по материалам www.sciencedaily.com
- Источник фотоматериала — www.topnews.in
Источник
Для того чтобы повысить вероятность эффективного лечения опухоли, необходимо выявить ее как можно раньше. При выявлении опухоли определяют стадию ее развития. Процесс определения распространенности процесса называют стадированием. Как правило, здесь основную роль играют размеры опухоли и ее распространенность по организму.
Что касается лейкозов, то процесс их стадирования не похож на процесс стадирования других видов рака. Особенность лейкоза – в поражении костного мозга и периферической крови. В результате этого лейкозные клетки проникают в печень, селезенку, лимфатические узлы, яички, яичники или ЦНС.
Большое количество проникнутых в ЦНС клеток можно увидеть при помощи исследования спинномозговой жидкости под микроскопом. Для этого делают спинномозговую (люмбальную) пункцию в качестве составной части первичного обследования.
Когда лейкозные клетки были обнаружены, нужно начать их интенсивное лечение.
Больных делят на пациентов с хорошим и плохим ответом на лечение. Различия, которые между ними существуют, называют прогностическими факторами. Они играют весомую роль в определении прогноза заболевания и интенсивности терапии.
Прогностические факторы являются более важными и значительными для больных ОЛЛ, чем ОМЛ.
Прогностические факторы у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ)
Детей с диагнозом ОЛЛ подразделяют на несколько категорий: низкого риска, стандартного риска, высокого риска и очень высокого риска. Степень интенсивности терапии зависит от категории. Чем она выше, тем высшую терапию нужно использовать.
Как правило, дети с низким риском могут рассчитывать на положительные результаты лечения больше, чем больные с очень высоким риском.
Одним из важных прогностических факторов является возраст больного и исходное количество лейкоцитов. При этом не стоит забывать того, что даже при наличии одного или более неблагоприятных прогностических факторов, положительные результаты возможны.
Возраст на момент диагностики
Если на момент диагностики возраст ребенка составляет от одного года до девяти лет, прогноз заболевания будет лучшим. У больных в возрасте до года и от десяти лет, прогноз относят к категории высокого риска.
Количество лейкоцитов
Больные ОЛЛ, у которых содержание лейкоцитов находиться на очень высоком уровне (более 50000 клеток в куб.мм.) входят в категорию высокого риска, их нужно лечить с помощью применения более интенсивной терапии.
Пол
Возможность получения положительных результатов у девочек, больных ОЛЛ, несколько выше, чем у мальчиков.
Раса
Выздоравливание афроамериканских и латиноамериканских детей, страдающих ОЛЛ, происходит реже в сравнении с другими расами.
Иммунофенотипирование лейкозных клеток
Дети, которым был поставлен пре-В или ранний пре-В-клеточный ОЛЛ прогноз, выздоравливают лучше, чем дети с Т-клеточным и зрелым В-клеточным лейкозом (типа Беркитта).
Количество хромосом
Вероятность получения положительных результатов увеличивается у пациентов, с повышенным содержанием хромосом в лейкозных клетках. Особенно при наличии дополнительной хромосомы 4 или 10. Дети, у которых количество хромосом меньше нормы, имеют более низкую вероятность выздоровления.
Хромосомные транслокации
Дети с транслокацией между хромосомами 12 и 21 дают более позитивные прогнозы, чем те, у кого транслокация между хромосомами составляет 9 и 22, 1 и 19 или 4 и 11.
Ответ на лечение
Больные, которые находятся в периоде ремиссии (отсутствие признаков заболевания) на протяжении 7-14 дней химиотерапии, дают более позитивные прогнозы по сравнению с остальными детьми с ОЛЛ, которые нуждаются в более интенсивном лечении.
Прогностические факторы у детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)
У детей, больных ОМЛ, прогностические факторы не являются такими важными, как у детей больных ОЛЛ.
Количество лейкоцитов
У детей с диагнозом ОМЛ и количеством лейкоцитов менее 100000 в куб.мм. на момент диагностики, положительные результаты более вероятны, чем у больных с более высоким количеством лейкоцитов.
Миелодиспластический синдром или вторичный ОМЛ. Больные, перенесшие миелодиспластический синдром или ОМЛ, возникший в результате лечения другой опухоли, дают менее благоприятные прогнозы.
Цитогенетика
У больных ОМЛ, с дефектом хромосом под названием моносомия 7, прогноз заболевания негативный. Дети, у которых транслокации между хромосомами составляют 15 и 17, 8 и 21 или у которых инверсия хромосомы находиться на отметке 16, имеют больше шансов на выздоровление.
От морфологии (вида лейкозной клетки под микроскопом) зависит степень выживаемости больных. Внутри некоторых клеток у больных ОМЛ находятся специальные гранулы (тельца Ауэра). Самое большое их количество наблюдается при м2 и м3 типах ОМЛ. Все это дает благоприятные прогнозы.
Синдром Дауна
Дети, больные синдромом Дауна имеют большую вероятность на излечение от ОМЛ, чем дети, не имеющие этого генетического заболевания.
Ответ на лечение
Больные ОМЛ, не отреагировавшие на терапию (достижение ремиссии после одного цикла химиотерапии), имеют большую вероятность излечения в сравнению с теми, кто нуждался в более длительной терапии или теми, у кого вообще не наблюдалась реакция на лечение.
Лечение острого лимфобластного лейкоза
При лечении острого лимфобластного лейкоза выделяют три фазы: индукцию, консолидацию или интенсификацию, а также поддерживающую фазу.
Индукция. Цель индукции – достичь ремиссии. Это значит, что должны исчезнуть лейкозные клетки из периферической крови и костного мозга и восстановиться нормальные показатели кроветворения.
Через месяц лечения у 95% детей достигается полная ремиссия. При этом лечение должно быть весьма интенсивным, его также могут сопровождать инфекционные осложнения. Стоит отметить, что смертность больных от таких осложнений составляет около 3%.
Во время диагностики ОЛЛ в организме больного насчитывают более 100 миллиардов опухолевых клеток. Чтобы достичь ремиссии, нужно уничтожить 99,9% лейкозных клеток. Однако в организме ребенка все еще остается более 100 млнлейкозных клеток, которые также необходимо истребить.
В связи с этим, больной в течение 4-6 месяцев проходит фазу консолидации, а после этого – поддерживающую терапию в течение двух лет.
Больных со стандартным риском на протяжении месяца лечат при помощи химиотерапии с использованием трех препаратов (аспарагиназа, винкристина и преднизолона или дексаметазона).
Более того, в профилактических целях, в спинномозговой канал вводят метотрексат. Детям с высоким риском кметотрексату добавляют цитарабин и гидрокортизон. Эти же больные могут подвергаться облучению головного и, возможно, спинного мозга.
Консолидация. Длительность этой, более интенсивной степени – 4-8 месяцев. Дети со стандартным риском употребляют метотрексат и 6-меркаптопурин или 6-тиогуанин. К этим препаратам также могут добавить винкристин и преднизолон.
Больные с высоким риском дополнительно употребляют аспарагиназ, доксорубицин, циклофосфамид и цитарабин.
Поддерживающее лечение назначают после того, как завершиться фаза индукции и консолидации. Как правило, больным внутрь вводят метотрексат и 6-меркаптопурин, а также преднизолон или дексаметазон. Больным с высоким риском назначают более интенсивное лечение.
Общая длительность всего лечения составляет несколько лет.
Рецидив заболевания
На тактику лечения влияет срок наступления рецидива заболевания. Чем раньше он наступил, тем интенсивнее должна быть терапия.
Больные с ОЛЛ низкого риска имеют вероятность излечения 85-95%, стандартного риска – 65-85% и высокого риска – 60-65%.
Онкология и гематология
Источник