Липидный обмен и нефротический синдром

Автор Предложить Статью На чтение 7 мин. Опубликовано 13.11.2014 21:05
Обновлено 21.11.2016 19:48

Интерес к изучению метаболизма липидов в нефрологии обусловлен доказанным участием почек в липидном обмене, увеличением удельного веса атеросклероза среди причин инвалидизации и смерти больных заболеваниями почек, возможностью отрицательного воздействия на обмен липидов ряда препаратов (глюкокортикоидов, цитостатиков, диуретиков, гипотензивных, нестероидных противовоспалительных средств и др.), используемых для лечения нефрологических больных.

По содержанию липидов почки занимают третье место после мозга и печени. Доказано, что в корковом веществе почки основным энергетическим субстратом являются жирные кислоты. О непосредственном участии почек в метаболизме липидов свидетельствуют экспериментальные исследования, показавшие, что после удаления 80% массы почечной ткани через 13-20 часов увеличивается уровень холестерина, фосфолипидов (ФЛ) и триглицеридов (ТГ). В почках вырабатываются липопротеидная и триглицеридная липазы, недостаток которых в условиях патологии приводит к поступлению в кровь нетрансформированных и неиспользованных почкой экзогенных жиров.

На связь между жировым обменом и поражением почек впервые было указано Р. Вирховьш в 1860 г., когда он сообщил о «жировом метаморфозе» почек и одновременно высказал мысль о неопределенности их происхождения (паренхиматозном или плазменном). Весьма интересные данные, как в эксперименте, так и в клинике получили Gallin и соавторы (1970). При изучении содержания липидов в сыворотке у кроликов, зараженных Е. coli и S. aureus, а как известно данные возбудители являются наиболее часто встречающимися при воспалительных заболеваниях почек, авторы наблюдали возрастание количества всех липидов в сыворотке крови более чем в 2 раза в обоих случаях. Причем при заражении Е. coli это увеличение было более выраженным в ранние сроки, а при заражении S. aureus — в более поздние. Содержание ФЛ повышалось более чем в 2 раза через сутки после заражения Е. coli и существенно не изменялось при заражении S. aureus. Содержание холестерина умеренно повышалось в обоих случаях, а эфиров холестерина было выше при заражении S. aureus. Количество ТГ значительно повышалось (в 6 раз) в поздние сроки после заражения обоими возбудителями. По мнению авторов, при заражении Е. coli развивающаяся гиперлипемия является следствием повышенного содержания ТГ. Обращает на себя внимание тот факт, что при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, развивается значительная гиперлипемия, обусловленная прежде всего выраженным повышением концентрации неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) (почти в б раз) и ТГ (более чем в 4 раза). Напротив, при инфекциях, вызванных грамлоложительными кокками, кроме небольшого повышения содержания ТГ и снижения общего холестерина (ОХС), содержание основных липидных компонентов не отличалось от нормы.

Механизм повышения уровня ОХС при инфекционных заболеваниях может быть обусловлен повышением скорости и интенсивности его синтеза, снижением способности организма к клиренсу холестерина, степенью его высвобождения из тканей и органов в кровь. В свою очередь, снижение величины коэффициента эстерификации холестерина — довольно характерный и постоянный признак инфекции. Взаимозависимые изменения относительного содержания холестерина и ФЛ теснейшим образом связаны с жирнокислотным (ЖК) составом этих фракций. Обращаясь к изменениям содержания ЖК при инфекционных заболеваниях, прежде всего, следует отметить довольно постоянное повышение содержания НЭЖК в сыворотке крови в остром периоде болезни. Биологический смысл увеличения содержания в крови НЭЖК, ТГ и прерлипопротеидов состоит, видимо в необходимости обеспечения периферических тканей достаточным количеством энергии в условиях стресса, вызванного заболеванием. Известен феномен торможения свободными ЖК утилизации, окислении и транспорта глюкозы. Согласно известной схеме Randle можно полагать, что реакции стресс в остром периоде заболевания способствуют «переключению» энергетического обмена на преимущественное потребление НЭЖК. Это укладывается в концепцию о смене субстратов окисления при переходе ткани из состояния покоя в активное: углеводы — ЖК.

Имеются исследования, показавшие связь обмена липидов и электролитов. При ограничении калия стимулируется синтез почечных ФЛ. Участие кальция в активации липолитических ферментов может определять снижение их активности в условиях гипокальциемии, нередко наблюдаемой при заболеваниях почек, на что указывают данные о снижении гиперлипидемии после введения кальция в сочетании с клофибрато. Доказана связь обмена липидов и магния. Почки — основной регулятор поддержания концентрации магния в сыворотке, поэтому скорость обмена магния в ткани почек выше, чем в скелетной мускулатуре, мозге, эритроцитах. Магний проходит через гломерулярную мембрану, 80% его реабсорбируется в проксимальных канальцах восходящего сегмента петли Генле. В связи с этим, повреждения канальцев почек приводят к усилению экскреции магния с мочой. Так, соотношение Mg/креатинин в моче больных с диабетической нефропатией увеличивается пропорционально тяжести клинического течения заболевания. Магний является и природным гиполииидемическим агентом. Гиперлипидемия на фоне гипомапшемии вызывает прогрессирование жировой инфильтрации печени. В условиях гипомагниемии снижается активность гепаринзависимой липопротеидлипазы и лецитинхолестерииацилтрансферазы. Нарушением клиренса холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛИНИ) в условиях недостатка магния объясняют развитие гиперлипидемии при диабетических нефропатиях. С другой стороны, вероятно предположение, что нарушение обмена липидов, в частности ФЛ, изменяет проницаемость клеточных мембран, что может быть одной из причин перераспределения электролитов между клеточным и внеклеточным секторами. О такой возможности свидетельствует обратная корреляция уровня магниемии и аденозинтрифосфата — основного консерванта энергии, образующегося при окислении жиров.

В эпидемиологических исследованиях было установлено, что гиперхолестеринамия (ГХС), гипертриглицеридемия и низкие значения холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) являются независимыми предикторами снижения функции почек в общей популяции условно здорового населения.

В литературе проблема липидных нарушений при нефропатиях в основном касается таких нозологических форм, как хронический гломерулонефрит, нефротический синдром, осложненных почечной недостаточностью и характеризующиеся неуклонным прогрессированием с развитием гломеруло- и тубулоинтерстициального склероза. Доказано, что нефротический синдром сопряжен с ГХС, в основном за счет ХС ЛПНП, которая устраняется благодаря лечению синдрома, при этом наибольшее значение имеет гипоальбуминемия, повышающая синтез жиров в печени и почках. Нефрогенная ГХС, подобно нефрогенной артериальной гипертензии, является общим признаком для различных заболеваний почек. ХПН в большинстве случаев сопровождается повышением содержания ТГ и снижением ХС ЛПВП, при этом гипертриглицеридемия является одним из факторов, обуславливающих уремическую интоксикацию. При ХПН ведущую роль играют снижение утилизации липидов тканями, уменьшение элиминации ТГ из кровяного русла, снижение активности пилопротеиновой липазы, гиперинсулинемия. По данным определения спектра рлипопротеидов у больных ХПН, гипер-р-липопротеинемия до развития ХПН связана с компенсаторной гиперсекрецией липопротеидов печенью в результате гипопротеинемйи, а в стадии почечной недостаточности — со снижением активности протеолитических ферментов и нарушением утилизации липидов тканями. Влияние нарушений липидного обмена на течение ХрПН исследовалось многими отечественными и зарубежными авторами, однако большинство исследований проводилось на стадии обострения болезни, либо уже при наличии ХПН. У больных ХрПН без признаков ХПН выявлено повышение содержания холестерина, Р- липопротеидов, а также значительное увеличении их содержания по мере развития почечной недостаточности. При изучении липидного обмена у больных ХрПН в стадии почечной недостаточности выявлено значительное повышение уровня Р- липопротеидов в плазме крови. У больных с первичным латентным пиелонефритом отмечали умеренное повышение содержания холестерина.

Обследование 510 больных пиелонефритом до развития почечной недостаточности и с различными ее степенями показало, что в фазе обострения заболевания увеличивается содержание p-липопротеинов, ТГ, НЭЖК, олеиновой и пальмитиновой кислот. После курса лечения основного заболевания большинство из исследованных показателей нормализовались. В стадии почечной недостаточности положительная динамика исследуемых показателей после лечения была менее выраженной. А.Ю. Николаев и Ю.С. Милованов (2001 г.) отметили, что гиперлипидемия при заболеваниях почек характеризуется значительным повышением в крови ТГ, умеренным повышением ЛПИП и очень низкой плотности (ЛПОНП), снижением ЛИВП и снижением альфа-холестерина, что обусловливается угнетением катаболизма липидов в печени и в эндотелии сосудов. ЛПНП атакуют непосредственно мембраны проксимальных канальцев, вызывая их склероз.

Источник

Патогенез гиперлипемии, гиперхолестеринемии, гиперлипопротеидемии, изменений фракционного состава липопротеидов сыворотки крови и липолитической активности остается неясным. Данные литературы по этому вопросу противоречивы. На наличие определенной связи между нарушениями белкового и липидного обменов при болезнях почек указывают ряд зарубежных и отечественных авторов. Зависимость между гиперхолестеринемией и низким содержанием белка в крови больных с нефротическим синдромом Epstein (1917), Baxter et. al. (1957). H. А. Ратнер и др. (1963), А. Я. Ярошевский (1971), Markiewick (1966) связывали гиперхолестеринемию и гиперлипидемию при хроническом нефрите с нефротическим синдромом со снижением содержания белка сыворотки крови. Markiewick (1966) у больных хроническим нефритом с нефротическим синдромом установил, что увеличение уровня β-липопротеидов крови коррелирует с нарастанием гипопротеинемии и гипоальбуминемии.

При изучении связи между показателями липидного обмена и содержанием белка сыворотки крови у больных с различными вариантами хронического диффузного гломерулонефрита установлены высокие коэффициенты корреляции между уровнем холестерина, β-липопротеидов сыворотки крови, увеличением фракций β-липопротеидов и уменьшением α-липопротеидов, с одной стороны, и нарастающей гипопротеинемией — с другой (А. А. Стороженко, 1974). Это подтверждает положение о том, что ряд изменений в липидном обмене при хроническом нефрите можно объяснить имеющей место при этом гипопротеинемией. Но гипопротеинемия не является единственным фактором, ответственным за развитие изменений в липидном обмене при нефропатиях.

Нуждается в уточнении и предположение о том, что гиперхолестеринемия у больных с нефропатиями является компенсаторной реакцией в ответ на развивающуюся гипопротеинемию. По-видимому, правильнее говорить о компенсаторной гипер-пре-β- и β-липопротеидемии. Гиперхолестеринемия же является следствием нарушения обмена липопротеидов. Для подтверждения этого предположения мы проверили коррелятивную связь между некоторыми показателями липидного обмена при различных формах хронического нефрита. Оказалось, что имеется достоверная корреляция между содержанием холестерина и количеством β-липопротеидов сыворотки крови; содержанием холестерина и изменением фракций пре-β-, β-липопротеидов и α-липопротеидов на липидограммах сыворотки крови. Таким образом, предположение о том, что гиперхолестеринемия может быть следствием превращения α-липопротеидов в пре-β- и β-липопротеиды с освобождением при этом холестерина, подтверждается высоким коэффициентом корреляции.

Однако зависимость между гиперлипемией и гипопротеинемией признается не всеми авторами. Squire (1955), а также Heyman и др. (1956) полагали, что в патогенезе гиперлипемии главная роль принадлежит недостаточному использованию и расщеплению липидов. Некоторые авторы связывали повышение содержания холестерина при нефропатиях с нарушением функции печени (Н. Д. Стражеско, 1932). Но Б. И. Шулутко (1972), изучая биоптаты печени больных с заболеваниями почек, показал, что изменения в печени при этом весьма незначительны и свидетельствуют о функциональной полноценности гепатоцита. Высокая функциональная активность печени сохраняется даже у больных с выраженными явлениями почечной недостаточности.

Некоторые исследователи связывают увеличение β-липопротеидов при хроническом нефрите с нефротическим синдромом с повышением концентрации холестерина сыворотки крови (М. П. Матвеев и др., 1969), однако данные Д. Б. Цыкина (1972) не подтверждают данного предположения. Об отсутствии соответствия содержания β-липопротеидов с концентрацией холестерина в сыворотке крови говорят и результаты исследований Mitchell и др. (1966).

В литературе обсуждается вопрос о нарушении специальной функции почек при нефротическом синдроме, обеспечивающей расщепление липидов ферментами почечной ткани. Frey (1951) писал, что почки являются органом, участвующим в липидном обмене, а гиперхолестеринемия развивается вследствие поражения канальцев так же, как повышение остаточного азота является результатом поражения клубочков.

В патогенезе гиперлипемии определенную роль может играть недостаточная активность фактора просветления (липопротеидная липаза). Однако данные об активности липопротеидной липазы при заболеваниях почек малочисленны и противоречивы. Известно, что субстратом липопротеидной липазы являются два класса липопротеидов: хиломикроны и β-липопротеиды низкой плотности (Graham, 1951).

Nikkila (1953), Franken (1955), Fischer (1959) указывали на изменение электрофоретической подвижности белков плазмы крови после реакции просветления, что позволило высказать предположение о возможности трансформации β-липопротеидов в α-липопротеиды.

Korn (1959) считает, что липопротеидная липаза участвует в метаболизме липидов на клеточном уровне и транспорте липидов из крови в межклеточную жидкость и клетки. В настоящее время известно, что липопротеидная липаза является единственным ферментом, катализирующим расщепление, а в некоторых тканях, возможно, и синтез липопротеидов (Ф. Л. Лейтес, 1965).

Определенную роль в механизме нарушения липидного обмена при нефропатиях играет и гепарин. Гепарин при внутривенном введении активирует липопротеидную липазу, вызывает снижение количества липопротеидов низкой плотности и просветление сыворотки крови; он снижает содержание высокоплотных липопротеидов, концентрацию нейтральных жиров и уровень холестерина. Высокий уровень гепарина при нефротическом синдроме можно в известной мере рассматривать как компенсаторный в ответ на гиперлипидемию. Braunsteiner обратил внимание на то, что повышение уровня липидов при нефрозе сопровождается увеличением содержания базофилов в крови, базофилию он рассматривает как компенсаторный процесс, связанный с повышенной потребностью в гепарине для активаций липопротеидной липазы.

Таким образом, при нефропатиях изменяются и показатели липолитической активности (липопротеидная липаза И гепарин), но до сих пор остается неясной их роль в интимных процессах нарушения липидного обмена у почечных больных.

Для многих почечных заболеваний характерно не только нарушение липидного обмена, но и возникновение липидурии, механизмы развития которой остаются во многом неясными. Липиды могут проникать в мочу при распаде почечного эпителия, в результате хилурии и перехода лимфы в мочевые пути (Н. Я. Червяковский, 1940). Chaptal и др. (1955) считают, что липиды полностью реабсорбируются в канальцах, вызывают их ожирение и попадают в мочу только с отторгнутым эпителием. Установлен параллелизм между протеинурией и липидурией, а поскольку липопротеиды в своей основе содержат протеин, то высказано предположение об одинаковом характере патогенеза протеинурии и липидурии при заболеваниях почек (Bing, Stamp, 1935).

В настоящее время существуют различные представления о происхождении протеинурии, при этом придают значение увеличению проницаемости клубочков, уменьшению реабсорбции белка в канальцах, изменению свойств белка с более легкой его фильтрацией, секреции белка эпителием канальцев, примеси белка к моче из лимфы (Lowgren, 1955).

По мнению большинства авторов (Е. М. Тареев, 1958; М. С. Вовси, 1960; erg, 1955; Reubi, 1955, и др.), решающее значение в генезе протеинурии принадлежит повышению проницаемости клубочкового фильтра, главным образом мембраны клубочков, для плазменных белков и липопротеидов. Существенная роль в механизме выделения белка с мочой отводится канальцевому фактору, в частности, нарушению процесса реабсорбции в проксимальных отделах канальцев (В. В. Серов, 1968; Freeman и др., 1957). Не исключается и возможность появления белка в моче вследствие секреции его патологически измененным канальцевым эпителием.

Остается не совсем ясной причина развития липопротеидурии при некоторых формах нефропатии: хроническом нефрите с нефротическим синдромом, амилоидозе почек, терминальной стадии хронического нефрита. По-видимому, это определяется особенностью поражения клубочковой мембраны при этих нефропатиях, при котором мембрана начинает пропускать и крупномолекулярные липопротеидные комплексы. Поэтому определение липопротеидов в моче может рассматриваться одним из показателей степени поражения клубочковой мембраны.

Источник

Актуальность. В настоящее время немаловажную роль исследователи отводят дислипидемии, которая является патогенетическим звеном ускорения развития атеросклероза сердечно-сосудистых осложнений у больных хроническим гломерулонефритом [3, 5].

При прогрессировании хронического гломерулонефрита (ХГН) дислипидемия способствует нарушению функции эндотелия клубочков, отложению липидных комплексов в мезангии и прогрессированию гломерулярного склероза [1, 2]. Кроме того, длительная циркуляция в крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводит к их повышенному окислению, в результате чего, липопротеиды низкой плотности приобретают антигенные свойства и стимулируют образование липидсодержащих иммунных комплексов, повреждающих почечную ткань [4].

Цель исследования: оценить особенности липидного спектра крови и показателей метаболизма оксида азота у больных хроническим гломерулонефритом с нефротическим синдромом.

Материалы и методы исследования: в исследование было включено 100 больных ХГН с нефротическим синдромом (ХГН с НС). Клинически были представлены нефротической (НФГН — 59 больных — 59 %) и смешанной (СФГН — 41 больной — 41 %) формами.

Диагноз верифицировался на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных. Критериями включения был нефротический синдром, обусловленный ХГН. Критериями исключения были больные, у которых нефротический синдром был обусловлен другой патологией (сахарный диабет, диффузные заболевания соединительной ткани, амилоидоз), больные с сопутствующей патологией, с органной недостаточностью, в том числе и с хронической почечной недостаточностью. В качестве группы сравнения обследованы 20 здоровых добровольцев, сопоставимых по половозрастному составу и антропометрическим данным.

В обследование входило: общий анализ крови, общий анализ мочи, моча по Нечипоренко, суточная протеинурия, биохимический анализ крови (общий белок, мочевина, креатинин, билирубин, трансаминазы, общий холестерин и его фракции, триглицериды, коэффициент атерогенности, альбумин и его фракции), контроль артериального давления, УЗИ почек.

Результаты исследования. Как показало первичное обследование, больные ХГН с НС отличались от группы здоровых лиц достоверно более высоким уровнем артериального давления (АД) (p<0,001), что объясняется включением в исследование больных со смешанной формой ХГН.

Подтверждением этого положения является, анализ уровня АД в зависимости от клинической формы ХГН. Выявлено, что систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) у больных нефротической формой ХГН было сопоставимо с параметрами, характерными для здоровых лиц, в то время как у больных смешанной формой ХГН уровень САД и ДАД был достоверно выше, чем в контрольной группе (p<0,001) и в группе больных с нефротической формой ХГН (p<0,001). Больные ХГН достоверно отличались от здоровых лиц следующим: более высоким уровнем СОЭ (p<0,001), что отражает активный воспалительный процесс; снижением общего белка крови (p<0,001) со смещением белкового спектра в пользу крупномолекулярных глобулинов. Потеря альбумина связана с выраженной протеинурией (p<0,001), являющейся характерной патогенетической чертой нефротического синдрома и в настоящем исследовании служащей одним из критериев включения больных в исследование.

Также для НС при ХГН характерны увеличение удельного веса мочи в доазотемической стадии (p<0,001 по сравнению с контрольной группой) в связи с протеинурией, гематурией, лейкоцитурией и цилиндрурией.

Указанные изменения отражают процессы гломерулярного поражения почек. Поскольку в исследование не включались больные с ХПН, уровень мочевины и креатинина крови в группах ХГН и контрольной были сопоставимы.

При этом у больных ХГН уровень гемоглобина крови был достоверно снижен по сравнению с контролем, что, вероятно, является отражением эритропоэтин-синтезирующей функции почек (ренальная анемия) и может служить одним из начальных признаков нарушенной почечной функции и ранним прогностическим признаком ХПН. Между собой больные с нефротической и смешанной формами ХГН по уровню СОЭ, гемоглобина, суточной протеинурии, гематурии, лейкоцитурии, протеинемии не отличались.

Анализ липидного спектра крови больных ХГН показал, что у них были значительно повышены как Хс крови (p<0,001), так и ТГ (p<0,001). Также у больных ХГН по сравнению с КГ оказались повышены все атерогенные фракции липопротеидов (ЛПНП, ЛПОНП, p<0,001) и снижено содержание антиатерогенных ЛПВП (p<0,001). Указанные изменения привели к достоверному увеличению коэффициента атерогенности (КА), отражающего соотношение атерогенных и антиатерогенных фракций липопротеидов крови (p<0,001).

Распределение больных в зависимости от клинической формы заболевания не выявило различий в содержании общего холестерина (Хс), триглициридов (ТГ) и атерогенных ЛП (ЛПНП и ЛПОНП) между группами, при этом как в группе с нефротической, так и смешанной формой ХГН указанные показатели были достоверно выше, чем в контрольной группе (p<0,001 для всех показателей). Концентрация ЛПВП также была сопоставимой у больных с обеими клиническими формами ХГН, хотя в обеих группах концентрация ЛПВП была ниже, чем в контрольной группе (p<0,001 между больными смешанной и нефротической формами ХГН и контролем).

В результате КА у больных обеими формами ХГН был достоверно выше, чем в контрольной группе (p<0,001), при недостоверном различии между клиническими формами ХГН: в группе больных смешанной формой ХГН КА был несколько выше, чем в группе больных нефротической формой ХГН.

Таким образом, исследование липидного спектра у больных ХГН выявило достоверное увеличение атерогенности липидного спектра крови, как за счет холестерин-содержащих, так и за счет триглицерид-содержащих ЛП, при несколько более выраженных нарушениях у больных, у которых нефротический синдром сочетается с гипертонической формой.

Белковый спектр крови больных ХГН отличался выраженным смещением спектра со снижением относительного содержания альбуминов (p<0,001 по сравнению с контрольной группой) и гаммаглобулинов (p<0,01) в пользу альфа-1, альфа-2 и бетаглобулинов (p<0,001 для всех трех показателей по сравнению с контролем). Распределение больных по клиническим формам ХГН не выявило достоверного отличия в соотношении белковых фракций в зависимости от наличия гипертонической формы при достоверной разнице показателей в обеих группах больных и КГ (p<0,001 для всех белковых фракций и обеих клинических форм).

Выводы:

Белковый спектр крови больных ХГН отличался выраженным смещением спектра со снижением относительного содержания альбуминов (p<0,001 по сравнению с контрольной группой) и гаммаглобулинов (p<0,01) в пользу альфа-1, альфа-2 и бетаглобулинов (p<0,001 для всех трех показателей по сравнению с контролем).
Для нефротического синдрома при хроническом гломерулонефрите характерно нарушение липидного спектра крови в пользу неблагоприятных в прогностическом плане атерогенных фракций.

Литература:

Караваева Л. Г. Гломерулонефрит: Нарушение липопротеинового обмена и методы коррекции //Вестн. ОКБ-1.-2005.-Ч.3.- С. 58–61
Курашвили Л. В., Васильков В. Г. Липидный обмен при неотложных состояниях. — Пенза, 2003. -198 с.
Kaysen G.A. Hyperlipidemia in chronic kidney disease // Int. J. Artif. Organs. -2007. -Vol.30, № 11. -P.987–992.
Kaysen G.A. Lipid and lipoprotein metabolism in chronic kidney disease // J. Ren. Nutr. — 2009. — Vol.19. — № 1. — P.73–77.
Kaysen G.A. New insights into lipid metabolism in chronic kidney disease: what are the practical implications? // Blood Purif. -2009.-Vol.27, № 1. -P.86–91.

Источник