Melas синдром мрт начальные проявления

MELAS-синдром – это генетическое заболевание с поражением центральной нервной системы, мышечной ткани и различных органов. В основе патологии лежит нарушение тканевого дыхания и дефект энергетического метаболизма. Клиническая картина отличается гетерогенностью, включает острые эпизоды, напоминающие инсульт, эпилептические приступы, непереносимость физических нагрузок вследствие мышечной слабости. Для диагностики применяются МРТ, ЭЭГ, ЭНМГ и другие исследования. Окончательный диагноз устанавливается при обнаружении точечных мутаций в митохондриальной ДНК. Лечение заключается в назначении метаболических препаратов и симптоматической терапии.

Общие сведения

MELAS-синдром (митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами) относится к болезням, обусловленным генетическим дефектом митохондриальной ДНК. При этом синдроме нарушается энергопродукция в митохондриальной дыхательной цепи. Заболевание впервые было описано в 1984 году. По разным данным, патология встречается с частотой от 1:15 000 до 1:20 000 человек. Гендерные различия отсутствуют. Средний возраст дебюта – 6-10 лет.

MELAS-синдром

Причины

Причиной возникновения патологии являются точечные мутации митохондриальной ДНК. На сегодняшний день известно около 10 генов, при дефекте которых наблюдается манифестация MELAS-синдрома. Наиболее часто выявляются мутации в генах, кодирующих транспортную РНК. Чаще всего (80-90% случаев) обнаруживается мутация A3243G в гене MTTL1 транспортной РНК аминокислоты лейцина.

Из-за дефекта нарушается синтез митохондриальных белков. Наличие мутации необязательно гарантирует фенотипическое проявление заболевания, что связано с феноменом гетероплазмии, то есть, одновременного наличия в клетке, органе или организме нормальной и мутантной митохондриальных ДНК. Большое количество дефектных ДНК повышает вероятность клинической манифестации синдрома.

Патогенез

Генетически детерминированный дефект синтеза митохондриальных белков (ферментов тканевого дыхания) приводит к нарушению процессов окислительного фосфорилирования – последней стадии расщепления биологических субстратов: жирных кислот, углеводов. Окислительное фосфорилирование считается главным звеном энергетического метаболизма, обеспечивает образование подавляющего количества энергоносителей – молекул АТФ.

Сбой этих процессов происходит в каждой митохондрии с дефектной ДНК. Поскольку митохондрии представлены практически во всех клетках организма, поражение носит мультисистемный характер. Сильнее всего страдают органы и ткани с высокой энергетической потребностью: центральная и периферическая нервная система, миокард, скелетные мышцы.

В мышцах энергетический дефицит (тканевая гипоксия) приводит к избыточному образованию молочной кислоты. В генезе острых церебральных нарушений лежит дефицит оксида азота вследствие накопления в гладких мышцах сосудов фермента цитохромоксидазы. При недостаточности оксида азота возникает вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов.

Классификация

По выраженности клинических проявлений выделяют 3 формы MELAS-синдрома:

Бессимптомное носительство – наличие генетической мутации и изменений при биопсии мышц на фоне полного отсутствия клинических признаков заболевания.
Олигосимптоматическая – обнаруживаются отдельные компоненты синдрома: мышечная слабость, головные боли и пр.
Манифестная – яркая клиническая картина с острыми эпизодами.

Симптомы

Обычно вначале манифестируют неврологические симптомы, которые возникают уже в 6-15 лет. Наиболее типичными считаются инсультоподобные эпизоды (метаболический инсульт). Частые проявления – гемианопсия (выпадение половины поля зрения), нарушение равновесия, восприятия или воспроизведения речи, изменения сознания.

У половины пациентов отмечаются фокальные или генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки, головные боли, напоминающие мигрень (односторонние, пульсирующие). Характерные черты таких приступов – возраст больных менее 40 лет, провоцирование инфекционным заболеванием, быстрый регресс симптоматики и частое рецидивирование.

Реже наблюдаются острые психозы и гемипарезы. Из других неврологических проявлений можно выделить задержку нервно-психического развития, заторможенность, когнитивные нарушения. Вследствие атрофии зрительных нервов постепенно ухудшается зрение. Еще один специфичный признак MELAS-синдрома – выраженная мышечная слабость и плохая переносимость физической нагрузки.

Часто встречаются боли, судороги в мышцах. Мышечные спазмы также могут вызываться снижением концентрации кальция в крови вследствие гипопаратиреоза. У многих пациентов наблюдается постепенное ухудшение слуха (нейросенсорная тугоухость), возникает сахарный диабет. Кардиологические признаки заболевания включают кардиомиопатии, аритмии, хроническую сердечную недостаточность.

Осложнения

MELAS-синдром является тяжелым заболеванием, характеризующимся широким спектром неблагоприятных последствий. Наиболее частые осложнения, приводящие к летальному исходу, связаны с митохондриальной энцефалопатией. К ним относятся повторные «метаболические инсульты» и эпилептические статусы. Небольшая часть пациентов впадает в кому.

У больных повышен риск развития жизнеугрожающих нарушений ритма (желудочковая тахикардия, фибрилляция), остановки сердца. Нейросенсорная тугоухость и атрофия зрительного нерва могут привести к полной потере слуха и зрения. В единичных случаях возникает кишечная непроходимость, хроническая почечная и печеночная недостаточность.

Диагностика

Больных с MELAS-синдромом курируют врачи-неврологи, педиатры. При общем осмотре обращает на себя внимание низкий рост, выраженная гипотония, гипотрофия мышц. Заподозрить заболевание позволяет сочетание миопатии с острыми неврологическими расстройствами у пациента молодого возраста. Дополнительное обследование, направленное на уточнение диагноза, включает:

Лабораторные исследования. В биохимическом анализе крови определяется высокий уровень молочной кислоты, глюкозы и гликированного гемоглобина, уменьшение концентрации кальция. При анализе крови на гормоны обнаруживают снижение содержания соматотропного и паратиреоидного гормонов. В общем анализе мочи часто выявляется протеинурия.
МРТ головного мозга. Повреждения мозга визуализируются как очаги неправильной формы с четкими контурами и слабо повышенной интенсивностью МР-сигнала. Отмечаются признаки объемного воздействия на субарахноидальное пространство. Нередко выявляются кальцинаты в базальных ганглиях с преимущественной локализацией в затылочной и теменной областях. При повторном проведении МРТ обнаруживается флюктуация или исчезновение очагов.
МР-спектроскопия. Магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга показывает значительное снижение высокоэнергетических фосфорных соединений и увеличение концентрации лактата.
ЭЭГ. На электроэнцефалограмме просматривается замедление основной активности, диффузные нарушения биоэлектрических процессов головного мозга, признаки островолновой активности, усиливающейся на фоне гипервентиляции.
ЭНМГ. Электронейромиография подтверждает наличие неспецифических признаков – сокращение длительности потенциала и амплитуды двигательных единиц, блок и замедление проведения нервного импульса.
Биопсия мышц. Наиболее типичные морфологические изменения – феномен «рваных красных волокон» (миофибриллы с большим числом пролиферирующих измененных митохондрий), склероз перимизия, регионарные некрозы. Отмечается положительная гистохимическая окраска на цитохромоксидазу и сукцинатдегидрогеназу.
Исследование ДНК. Решающий диагностический тест для верификации синдрома MELAS. В лимфоцитах периферической крови чаще других выявляется мутация A3243G гена MTTL1.

Дифференциальный диагноз острых эпизодов проводят с ишемическими инсультами, субарахноидальным кровоизлиянием, острыми инфекционными менингоэнцефалитами. Миопатический синдром следует отличать от наследственных мышечных дистрофий, полимиозита. Патологию также нужно дифференцировать с другими митохондриальными заболеваниями.

Лечение MELAS-синдрома

Радикальное лечение не разработано. Все методы терапии направлены на улучшение состояния пациента и носят лишь паллиативный характер. Необходима диета с ограничением содержания углеводов. Диетическое питание требуется для снижения уровня глюкозы, негативно влияющей на параметры энергетического обмена, и для коррекции сахарного диабета. Применяются следующие медикаменты:

Метаболические препараты. Для улучшения окислительного фосфорилирования в митохондриях назначается комплексное энерготропное лечение, включающее лекарства, способствующие переносу электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10, янтарная кислота), кофакторы ферментов энергетического обмена (рибофлавин, никотинамид), антиоксиданты (аскорбиновая кислота, токоферол).
Предшественники и донаторы оксида азота. Во время инсультоподобного эпизода эффективными оказались медикаменты, повышающие уровень оксида азота в крови (L-аргинин, цитруллин), способствующие вазодилатации и улучшению микроциркуляции.
Препараты для коррекции КЩР. Средства, снижающие уровень лактата в крови (корректоры лактат-ацидоза) используются только в остром периоде у пациентов с очень высоким содержанием в крови молочной кислоты. Их назначение требует большой осторожности из-за способности оказывать токсическое действие на нервную ткань. Возможно внутривенное введение гидрокарбоната натрия.
Глюкокортикостероиды. Применение гормонов коры надпочечников (преднизолон) приводит к значительному регрессу неврологической симптоматики.
Средства для коррекции гормональных нарушений. При развитии у сахарного диабета рекомендованы сахароснижающие препараты (метформин, глибенкламид), а при их неэффективности – инсулинотерапия. При возникновении гипопаратиреоза в схему лечения добавляют кальций и витамин Д.
Противоэпилептические препараты. Широко используемые в эпилептологии производные вальпроевой кислоты строго противопоказаны, поскольку ингибируют энергетический метаболизм. Предпочтение отдается клоназепаму, ламотриджину, топирамату.

В зависимости от клинической картины назначают кардиотропные средства (бета-блокаторы, антиаритмики, ингибиторы АПФ), корректоры печеночной недостаточности (альбумин и медикаменты, подавляющие образование аммиака), сеансы гемодиализа. Следует максимально избегать применения препаратов, угнетающих митохондриальную функцию (барбитураты, хлорамфеникол, статины), поскольку это приводит к ухудшению состояния больного.

Прогноз и профилактика

Синдром MELAS – тяжелое прогрессирующее заболевание с высокой частотой летальных исходов. Продолжительность жизни у людей с бессимптомным носительством и олигосимптоматической формой не отличается от таковой в общей популяции. При манифестной форме, по различным данным, срок жизни составляет от 7 до 40 лет с момента дебюта болезни.

Методы первичной профилактики не разработаны. Поскольку неврологические приступы достаточно часто провоцируются острой инфекцией, для их предотвращения рекомендуется постановка прививок от гриппа и меры общей профилактики, направленные на повышение сопротивляемости организма (регулярные физические нагрузки, закаливание).

Источник

Диагностика MELAS по КТ, МРТ головного мозга

а) Терминология:

1. Сокращения:

• Митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды (MELAS)

2. Определение:

• Наследственное заболевание, характеризующееся нарушением внутриклеточного производства энергии и обусловленное точечными мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК)

б) Визуализация:

1. Общие характеристики MELAS:

• Лучший диагностический критерий:

о Острая стадия: инсультоподобное поражение коры:

– «Перемежающееся распространение» (появление поражений в одном месте, исчезновение, повторное появление в другом месте) является классическим признаком

– Поражения распространяются на мозговую ткань с пересечением границ бассейнов кровоснабжения

• Локализация:

о Инсульт: теменно-затылочные > височно-теменные области

о Кальцификации: базальные ганглии (БГ)

• Размеры:

о Вариабельны, характерны их увеличение и мультифокальный тип поражения

• Морфология:

о Острая стадия: отечность извилин

о Хроническая стадия: супра- и инфаренторальная атрофия, глубокое белое вещество (БВ) и лакунарные инфаркты БГ

2. КТ признаки MELAS:

• Бесконтрастная КТ:

о Симметричная кальцификация БГ

• КТ с контрастированием:

о Накопление контраста гирального характера вариабельной степени выраженности

MELAS на МРТ головного мозга
(а) MPT, ДВИ, аксиальный срез: у девочки возрастом 22 дня с микроцефалией молочнокислым ацидозом отмечается нормальная картина; зон ограничения диффузии не выявляется.

(б) Протонная МР-спектроскопия, время эхо 144 мс с зоной интереса в базальных ганглиях: у этой же пациентки подтверждается наличие дублета лактата на 1,3 ppm. Обратите внимание, что пик лактата инвертируется при времени эхо 135-144 мс. Протонная МР-спектроскопия с использованием данного времени эхо может помочь отличить лактат от липидов.

3. МРТ признаки MELAS:

• Т1-ВИ:

о Острая стадия: отечность извилин, компрессия борозд

о Подострая стадия: лентовидное повышение интенсивности сигнала от коры, что представляет собой ламинарный некроз

о Хроническая стадия: прогрессирующая атрофия БГ коры височно-теменно- затылочных областей с сохранностью гиппокампа, энторинальных структур

• Т2-ВИ:

о Острая стадия: гиперинтенсивные кора/субкортикальное БВ

о Хроническая стадия: мультифокальное повышение интенсивности сигнала от БГ, глубокого БВ

• FLAIR:

о Инфарктподобный отек и масс-эффект

• Т2-ВИ* GRE:

о Кровоизлияния отсутствуют: на SWI может наблюдаться снижение интенсивности сигнала от коры

• ДВИ:

о Острая стадия: ДВИ (+), вариабельные значения ИКД

• Постконтрастные Т1-ВИ:

о Острая стадия: тральный характер контрастного усиления

• МР-ангиография:

о Часто изменения отсутствуют; в острую стадию может наблюдаться вазодилатация мозговых артерий, гиперперфузия

• МР-спектроскопия:

о «Дублет» лактата (Lac) на 1,3 ppm в 60-65% случаев о Будьте внимательны: наличие пика Lac вариабельно:

– Возможно повышение содержания Lac в СМЖ, но не в ткани головного мозга (оцените содержание Lac в желудочковой системе)

– Повышение Lac наблюдается не всегда и может предшествовать появлению изменений головного мозга, обнаруживаемых при диагностической визуализации

– Необходимо исключить другие причины повышения Lac в ЦНС (например, гипоксия, ишемия, новообразование, инфекция)

4. Ангиография:

• Традиционная ангиография

о Острая стадия: расширение артерий коры, выраженное капиллярное контрастное «пятно» на фоне отсутствия окклюзии артерий

5. Радионуклидная диагностика:

• ОФЭКТ:

о Острая стадия: при ОФЭКТ с Тс-99m-ГМПАО позволяет выявить выраженное усиление накопления радиофармпрепарата

6. Данные других методов исследования:

• КТ с ксеноном позволяет выявить локальную гиперперфузию в острую стадию инсультоподобного эпизода, в более поздний период – гипоперфузию

• В большинстве случаев поданным электромиографии отмечаются признаки миопатии

• При ЭЭГ могут наблюдаться очаговые периодические эпилептиформные разряды

7. Рекомендации по визуализации:

• Лучший инструмент визуализации:

о МРТ с мультивоксельной МР-спектроскопией

• Совет по протоколу исследования:

о Оцените пики лактата в неизмененных участках головного мозга

MELAS на МРТ головного мозга
(а) МРТ-исследование в динамике, FLAIR, аксиальный срез: у этой же пациентки в возрасте 3,5 лет в левом таламусе определятся новая зона слабого повышения интенсивности сигнала. Кроме того, в коре/субкортикальном белом веществе затылочных долей визуализируется новая протяженная зона гиперинтенсивного сигнала и отека.

(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: в пораженных зонах визуализируется снижение интенсивности сигнала, что указывает на подострый их характер. По данным протонной МР-спектроскопии (не представлены) было выявлено наличие лактата, что часто наблюдается в подострой стадии.

в) Дифференциальная диагностика MELAS:

1. Миоклоническая эпилепсия с «рваными» красными волокнами (MERRF):

• Склонность к поражению БГ, хвостатых ядер

• Часто наблюдаются ишемия/инфаркты в зонах «водораздела»

2. Болезнь Лея:

• Обычно мутации комплексов электронно-транспортной цепи (К-ЭТЦ) I-V

• Подострая некротизирующая энцефаломиопатия

• Мутация гена SURF1:

о Характерно поражение таламических ядер, нижних отделов ствола мозга

3. Синдром Кернса-Сейра (СКС):

• Атаксия, офтальмоплегия, пигментный ретинит

• Диффузная симметричная кальцификация БГ, хвостатых ядер, субкортикального БВ

• Повышение интенсивности сигнала от БГ на Т1- и Т2-ВИ; часто вовлекаются БВ мозжечка, задние столбы продолговатого мозга

4. Эпилептический статус:

• Может привести ктранзиторным отеку, контрастированию извилин

• Отсутствие повышения Lac в неизменной мозговой ткани, СМЖ

5. Наследуемый по материнской линии синдром сахарного диабета и глухоты (MIDD):

• Также мутация A3243G в митохондриальной ДНК

• Сахарный диабет, нейросенсорная тугоухость, низкий рост ± самопроизвольный аборт

• Отсутствие инсультоподобных эпизодов

• Бесконтрастная КТ: диффузная атрофия и кальцификация БГ

MELAS на МРТ головного мозга
(а) MPT, Т2-ВИ, аксиальный срез: у девочки 12 лет с давним анамнезом MELAS определяется распространенная потеря объема коры и субкортикального белого вещества больших полушарий в сочетании с повышением интенсив нсоти сигнала от перитритонального белого вещества и субкортикального белого вещества/коры теменно-затылочных областей.

(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: у этого же ребенка отмечается ограничение диффузии в области полюса левой затылочный доли, что указывает на острое поражение на фоне хронических изменений.

г) Патология:

1. Общие характеристики MELAS:

• Этиология:

о Патофизиологические механизмы остаются невыясненными:

– Нарушение окислительного метаболизма головного мозга

– Митохондриальная ангиопатия мелких артерий, артериол, капилляров головного мозга

о Также может играть роль гиперперфузия, вазогенный отек с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера в острую стадию инсультоподобного эпизода

• Генетика:

о МтДНК попадает в зиготу исключительно из ооцита (материнское наследование)

о Осторожно: взаимосвязь фенотипа с генотипом вариабельна:

– Мутации могут проявиться не только как MELAS, но и как другие фенотипы:

МТТ1: наиболее часто-замена А на Г в нуклеотиде 3243 мтДНК

– Полигенетический характер: MTTQ, MTTL1, МТТН, МТТК, МТТС, МТБТС1, MTND1, MTND5, MTND6, МТБТС2

– MELAS: перекрытие с синдромами Лея, MERRF, СКС и др.

• Ассоциированные аномалии:

о Некоторые аномалии развития коры связаны с A3243G-мутациями

2. Макроскопические и хирургические особенности:

• Диффузная генерализованная атрофия

• Множественные инфаркты коры и глубокого БВ/БГ

• Выраженная минерализация БГ

3. Микроскопия:

• При трихромном окрашивании наблюдается повышенное количество разорванных красных волокон в скелетных/сердечной мышцах

• Может отмечается периваскулярная кальцификация как в сером (СВ), так и в БВ

• Иммуногистохимия: СОХ(+) разорванные красные волокна (данный признак может помочь отличить MELAS от MERRF)

• Электронная микроскопия: набухание, увеличение числа дисфункциональных митохондрий в гладких мышцах, эндотелиальных клетках артериол мягкой мозговой оболочки и мелких артерий

д) Клиническая картина:

1. Проявления MELAS:

• Наиболее частые признаки/симптомы:

о Триада: лактоацидоз, судороги, инсультоподобные эпизоды

о Частые: нейросенсорная тугоухость, диабет, низкий рост

о Когнитивные нарушения, депрессия, психоз, деменция

о Атаксия, мышечная слабость (миопатия), периферическая нейропатия

о Острая головная боль, мигрени, эпизодическая рвота, интермиттирующая дистония, альтернирующая гемиплегия

• Другие признаки/симптомы:

о Гетероплазмия и случайная митотическая сегрегация мтДНК, вариабельность в разных тканях → фенотипическая гетерогенность и «перекрытие» с другими митохондриальными синдромами:

– Сердце: кардиомиопатия, нарушения проводимости

– Зрительные нарушения: скотомы, гемианопсия, офтальмоплегия, макулопатия (прогрессирующая атрофия пигментного эпителия сетчатки в области желтого пятна)

– Почечная дисфункция (включая синдром Фанкони и фокальный сегментарный гломерулосклероз)

– Нарушение моторики ЖКТ, гастропарез, псевдообструкция кишечника

• Клинический профиль:

о Дети более старшего возраста или молодые взрослые с мышечной слабостью и эпилепсией или острым инсультоподобным синдромом

2. Демография:

• Возраст:

о Появление инсультоподобных эпизодов обычно происходит в детстве/раннем взрослом возрасте:

– Средний возраст появления симптомов заболевания составляет 15 лет

– У 90% пациентов симптомы появляются к 40 годам

• Эпидемиология:

о Нечастая, но значимая причина инсульта в педиатрической практике

о Распространенность носителей мутации т.3243А > G составляет 0,6% или 60 случаев на 100000 человек

о Заболеваемость (Финляндия): 3243А > G = 18.4 на 100000 человек

3. Течение и прогноз:

• Рецидивирующие инсультоподобные события с постоянным или обратимым неврологическим дефицитом

• Прогрессирующее течение с периодическими обострениями

4. Лечение:

• Кофакторная и поддерживающая терапия

е) Диагностическая памятка:

1. Обратите внимание:

• Подумайте о возможном наличии MELAS у пациента с острым инсультоподобным поражением коры, распространяющимся по ней с пересечением привычных границ бассейнов кровоснабжения

• Рассмотрите возможность наличия MELAS у взрослых пациентов, поступающих в лечебное учреждение с необычными и повторными инсультоподобными эпизодами

2. Советы по интерпретации изображений:

• Получить МР-спектроскопию в СМЖ, «невовлеченный» мозг

ж) Список литературы:

Finsterer J et ah Focal and Generalized Seizures May Occur in Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes (MELAS) Patients. J Child Neurol. ePub, 2015
Minobe S et al: Vasodilatation of multiple cerebral arteries in early stage of strokelike episode with MELAS. J Clin Neurosci. 22(2):407-8, 2015
Rodan LH et al: Cerebral hyperperfusion and decreased cerebrovascular reactivity correlate with neurologic disease severity in MELAS. Mitochondrion, 22:66-74, 2015
Corr Aetal: MELAS, an important consideration in the adult population presenting with unusual and recurrent stroke-like episodes. BMJ Case Rep. 2014, 2014
Prasad M et al: MELAS: A Multigenerational Impact of the MTTL1 A3243G MELAS Mutation. Can J Neurol Sci. 41 (2):210-9, 2014
Sofou К et al: MRI of the brain in childhood-onset mitochondrial disorders with central nervous system involvement. Mitochondrion. 13(4):364—71,2013
Goodfellow JA et al: Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes: an important cause of stroke in young people. Postgrad Med J. 88( 1040):326-34, 2012
Friedman SD et al: The use of neuroimaging in the diagnosis of mitochondrial disease. Dev Disabil Res Rev. 16(2): 129—35, 2010

– Вернуться в оглавление раздела “Лучевая медицина”

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 21.4.2019

Источник