Метаболический синдром заместительная гормональная терапия

Менопаузальный метаболический синдром (ММС) — это совокупность метаболических нарушений, возникающих с наступлением менопаузы и включающих быструю прибавку массы тела с формированием абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии и/или артериальной гипертензии. Возможны и другие метаболические проявления ММС: микроальбуминурия и нарушения в системе гемостаза.

ММС впервые был описан в 1995 г. Частота ММС зависит от возраста. Согласно данным исследования, проведенного в США и охватившего 9 000 мужчин и женщин, ММС был выявлен у 43,6% в возрасте 60–69 лет и у 42% лиц от 70 лет и старше.

Этиология ММС неизвестна. Существует несколько теорий, указывающих на роль следующих факторов в развитии ММС: дефицит эстрогенов и прогестерона; повышение тонуса симпатической нервной системы; гиперандрогения; инсулинорезистентность; дефицит инсулинподобного фактора роста; роль провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α(ФНО α), С-реактивный белок, интерлейкин (ИЛ) 6 и 10).

ММС представляет собой предстадию сахарного диабета (СД) 2 типа и отличается от последнего отсутствием стабильной гипергликемии, поскольку инсулинорезистентность в этой стадии еще может преодолеваться за счет гиперинсулинемии. Снижение массы тела за счет расширения двигательной активности и адекватной диеты уменьшает риск развития СД 2 типа на 30–50% даже в этой стадии.

Термин «метаболический синдром» имеет несколько синонимов: синдром Х, синдром инсулинорезистентности, «смертельный квартет» (верхний тип ожирения, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия, артериальная гипертензия).

Все компоненты метаболического синдрома: инсулинорезистентность, дислипопротеинемия, гиперактивность симпатической нервной системы — так или иначе взаимообусловлены, но каждый из них неизбежно связан с избыточным количеством абдоминального и висцерального жира. Именно на этом основании абдоминальное ожирение считается ключевым признаком метаболического синдрома (рис. 1).

Следовательно, все элементы ММС взаимосвязаны между собой и становятся триггерами друг друга, создавая «порочный круг». ММС является определяющим в патогенезе ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе.

Половые гормоны определяют характер распределения жировой ткани: эстрогены и прогестерон влияют на локализацию жира в ягодично-бедренной области (гиноидный тип), андрогены отвечают за андроидный (абдоминальный) тип ожирения с абдоминальной локализацией жира. Кроме того, жировая ткань является местом экстрагонадного синтеза и метаболизма эстрогенов при участии ароматазы цитохрома Р450. Повышение активности ароматазы с возрастом способствует медленной биологической трансформации в ответ на выключение гормонов яичников.

Абдоминальное ожирение — основной клинический симптом ММС. Абдоминальное, и особенно висцеральное, ожирение является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 2).

При ММС дефицит половых гормонов ведет к снижению уровня глобулина, связывающего половые стероиды, что способствует увеличению содержания свободных андрогенов в кровотоке, которые сами по себе могут снижать холестерин ЛПВП и вызывать инсулинорезистентность, гиперинсулинемию и андроидное распределение жира.

При ожирении и инсулинорезистентности часто выявляется активация факторов провоспалительной реакции (ФНО α, ИЛ-6, ИАП-1 и др.), что ведет к эндотелиальной дисфункции, оксидативному стрессу, воспалительному каскаду цитокинов, способствуя возникновению атеросклеротических изменений и развитию инсулинорезистентности.

Критерии диагноза ММС. Данные анамнеза: значительная прибавка массы тела (5–10 кг) за короткий период времени (6–12 месяцев) с наступлением менопаузы.

Наличие ожирения определяют по индексу массы тела (ИМТ) — отношению массы тела в килограммах к росту в метрах (в квадрате). Согласно классификации ВОЗ, при ИМТ, превышающем 25 кг/м2, фиксируют избыточный вес, а при 30 кг/м2 и более — ожирение. ИМТ не дает информации о количестве и характере распределения жировой ткани. Для получения полной картины ожирения используют несколько различных методик: рентгеновскую денситометрию, магнитно-резонансную томографию, взвешивание под водой, биоэлектрический импеданс. В клинической практике наиболее простой и распространенный способ — вычисление отношения окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) — ОТ/ОБ. По данному показателю при ОТ/ОБ > 0,8 классифицируют андроидное (абдоминальное) ожирение, когда происходит преимущественное накопление жира в области передней брюшной стенки. Выделяют подкожно-абдоминальное и висцеральное ожирение (избыток жира в висцерально-мезентериальной области). При ОТ/ОБ < 0,7 ожирение называют гиноидным, оно характеризуется избытком жира на бедрах.

В зависимости от показателей ИМТ выделяют умеренную полноту — ИМТ от 25 до 29,9, ожирение — ИМТ ≥ 30 и тяжелое ожирение — ИМТ ≥ 40.

В апреле 2005 г. Международная диабетическая федерация представила новые диагностические критерии метаболического синдрома. Согласно современному определению метаболического синдрома центральное ожирение характеризуется ОТ ≥94 см у мужчин и ≥ 80 см у женщин в сочетании как минимум с двумя из следующих нарушений:

повышенные уровни триглицеридов: > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл);
пониженные уровни холестерина ЛПВП: < 1,04 ммоль/л (40 мг/дл) — у мужчин; < 1,29 ммоль/л (50 мг/дл) — у женщин;
повышенное АД: > 130/85 мм рт. ст.;
гипергликемия натощак: ≥ 5,6 ммоль/л (100 мг/дл);
установленный ранее СД или нарушение толерантности к глюкозе.

Терапевтические подходы

Существует два основных метода терапии ожирения: немедикаментозный и медикаментозный.

Немедикаментозный подход к лечению ожирения. Для эффективного лечения ММС необходимы: формирование и поддержание внутренней мотивации пациентки к снижению массы тела; постоянный контакт с пациенткой с постановкой и согласованием промежуточных целей лечения и контролем за их достижением.

Пациентка должна усвоить следующее: избыточный вес и ожирение требуют пожизненного и многопланового внимания; масса тела регулируется сложными биологическими механизмами и влияниями внешней среды. Ее избыток не является следствием отсутствия воли; даже умеренное снижение массы тела приводит к улучшению общего состояния; ненаучный подход в борьбе с избыточной массой тела мешает лечебному процессу; важно постепенное и стойкое снижение массы тела и осуществление мероприятий, способствующих поддержанию достигнутого результата.

Итак, немедикаментозное лечение включает: обучение больных, рациональное гипо- и эукалорийное питание, повышение физической активности, изменение образа жизни.

Существует также оперативное лечение.

Медикаментозная терапия. Лечение включает разные группы препаратов.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ).
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина — сибутрамин (меридиа).
Препарат периферического воздействия — орлистат (ксеникал).
Антидепрессанты в коррекции пищевого поведения.

ЗГТ является патогенетической терапией ММС, поскольку синдром развивается со снижением и возрастным «выключением» функции яичников.

В постменопаузе при сохраненной матке назначается низкодозированная комбинированная (эстроген-гестагенная) ЗГТ: анжелик (Шеринг), фемостон 1/5 (Солвей Фарма). Лечение проводится в непрерывном режиме в течение 3–5 и более лет (табл).

Если имеются противопоказания для пероральной терапии (заболевания желудочно-кишечного тракта, тромбофлебиты в анамнезе, мигрень, АД > 170/100 мм рт. ст. и др.), то назначаются эстрогены парентерально в виде пластыря или геля (климара, дивигель, эстрожель) в непрерывном режиме с добавлением прогестагенов (дюфастон 5 мг/сут или утрожестан 100 мг/сут) в непрерывном режиме. Поскольку ММС может развиться в перименопаузе на фоне длительных задержек менструаций, предпочтение отдается двухфазной ЗГТ (табл).

Женщинам без матки назначается монотерапия эстрогенами без прогестагенов.

Наши данные показали, что на фоне ЗГТ в течение 12 мес у подавляющего большинства женщин (96,1%) наблюдалось прогрессивное снижение массы тела в среднем на 4,5 кг и снижение индекса ОТ/ОБ. Кроме того, отмечено достоверное снижение атерогенных фракций липидов, инсулина, нормализация АД. Более быстрый эффект наблюдался у женщин в перименопаузе.

ЗГТ должна назначаться врачом гинекологом после соответствующего обследования: маммография, ультразвуковое исследование гениталий, цитологическое исследование мазков из шейки матки и др.

С учетом данных о механизмах влияния половых гормонов на жировую ткань можно полагать, что перераспределение жировой ткани в большей степени обусловлено влиянием дефицита половых гормонов, чем возрастных процессов.

Механизм действия селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина сибутрамина (меридиа) заключается в избирательном ингибировании обратного захвата нейромедиаторов серотонина и норадреналина в синапсах нейронов центральной нервной системы, результатом чего является более быстрое возникновение и пролонгирование чувства насыщения и, как следствие, уменьшение объема потребляемой пищи. Помимо усиления чувства насыщения, меридиа повышает расход энергии, стимулируя термогенез.

Препарат меридиа (Эбботт) назначался в начальной дозе 10 мг в сутки в течение 4 нед, после чего больным с потерей массы тела менее 2 кг дозу препарата увеличивали до 15 мг в сутки.

Критерием эффективности лечения ожирения являются снижение массы тела, индекса ОТ/ОБ, улучшение липидного спектра крови. Полученные нами данные указывают на преимущественное влияние меридиа на жировую ткань абдоминальной локализации. Продолжительность терапии сибутрамином может составлять 6–12 и более месяцев.

Препарат ксеникал (орлистат) (Ф. Хоф- фманн-Ля Рош Лтд.) является ингибитором желудочно-кишечных липаз. Снижение массы тела обусловлено уменьшением поступления в организм жиров и созданием отрицательного энергетического баланса (дефицита калорий). Ксеникал помогает добиться снижения массы тела, даже если первоначальное изменение образа жизни оказалось неэффективным, поскольку он способствует выработке мотивации к изменению диеты. Снижая количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в тонком кишечнике, ксеникал понижает растворимость, а следовательно, и всасывание холестерина.

Доза 120 мг 3 раза в день является наиболее действенной в отношении снижения массы тела (в среднем на 9,8% от исходного). Наряду со снижением веса на фоне ксеникала отмечаются нормализация или достоверное снижение АД, общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, что свидетельствует об уменьшении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение проводится в течение нескольких лет.

Больным с ожирением, у которых сниженная насыщаемость, эмоциогенное пищевое поведение сопровождаются тревожно-депрессивными расстройствами, паническими атаками, а также пациентам с невротической булимией показаны антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Флуоксетин назначается в суточной дозе от 20 до 60 мг в течение 3 мес. Флувоксамин назначается в суточной дозе от 50 до 100 мг в день также в течение 3 мес. Указанные средства предпочтительно назначать при наличии у пациентов с ожирением тревожно-депрессивных расстройств, панических атак и невротической булимии под контролем невропатолога.

Таким образом, дефицит половых гормонов в постменопаузе может способствовать развитию ММС, который клинически проявляется прибавкой массы тела с формированием абдоминального ожирения за короткий промежуток времени (6–10 мес). Выбор метода лечения ММС зависит от сопутствующих заболеваний и степени ожирения. Патогенетически обоснованными и эффективными средствами при ММС являются: назначение ЗГТ, а также препаратов для лечения ожирения, таких как сибутрамин (меридиа) — препарат с центральным механизмом действия, усиливающий чувство насыщения и термогенез, и орлистат (ксеникал) —препарат периферического действия, подавляющий активность липаз желудочно-кишечного тракта, клинический опыт применения которого накапливается. Безусловно, назначая фармакологические средства, врач также дает пациенту рекомендации соблюдать низкокалорийную диету и поддерживать физическую активность, что значительно повышает эффективность лечения.

В. П. Сметник, доктор медицинских наук, профессор
НЦАГиП, Москва

Источник

ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский институт Росздрава; Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий, Москва; Первый Московский государственный медицин

В обзоре представлен современный взгляд на сердечно-сосудистые аспекты менопаузы и существующие методы заместительной гормонотерапии (ЗГТ). Рассмотрены взаимосвязи эстрогенного дефицита у женщин в ранние сроки постменопаузы с развитием метаболического синдрома (МС), артериальной гипертонии и атеросклероза и проведена оценка влияния комбинированной ЗГТ на сердечно-сосудистую систему. ЗГТ является патогенетической терапией первой линии лечения менопаузальных симптомов. Особое внимание уделено комбинации эстрадиола с дроспериноном как преимущественной для женщин в постменопаузе с МС.
Препарат «Анжелик» обеспечивает новый альтернативный подход к ведению женщин в постменопаузе и благодаря дополнительным терапевтическим преимуществам превосходит возможности других препаратов, применяемых с целью ЗГТ.

Традиционное представление о том, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются уделом только мужчин, не вполне верное. Европейские статистические данные свидетельствуют об обратном. В структуре смертности в Европе удельный вес ССЗ составляет 55% у женщин и 43% у мужчин [35, 41]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является причиной смерти у женщин в 23% случаев, у мужчин в 21%, инсульт — у женщин в 18%, у мужчин в 11%, а на долю других ССЗ приходится 15% случаев смерти женщин и 11% — мужчин [20, 26]. У женщин установлена более высокая летальность при развитии инфаркта миокарда (ИМ) и острого коронарного синдрома [47]. Известно, что риск смерти женщин после первого приступа стенокардии составляет 50%, в то время как у мужчин эта цифра приближается к 30%. Из тех женщин, кто выжил после первого приступа стенокардии, 38% умирают в течение первого года, тогда как среди мужчин умирают 25%. Госпитальная летальность при ИМ у женщин составляет 19% против 12% у мужчин. Летальность в течение первого года после ИМ у женщин составляет 36%, у мужчин значительно меньше — 26%. Сахарный диабет (СД) в возрастной группе старше 45 лет у женщин встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин [34].

Важность проблемы заключается еще и в том, что в отличие от регистрируемого в последнее десятилетие снижения смертности от ИБС у мужчин, у женщин она остается стабильной или устойчиво повышается и прогнозируется дальнейший рост смертности среди женщин в связи с постарением населения [35, 41].

Несмотря на то что многие авторы указывают на ряд отличий в течении и прогнозе ССЗ у мужчин и женщин [32, 45], во многих специальных исследованиях, связанных с ИБС, женщины исключались из клинических протоколов или были представлены небольшими группами, а действующие практические рекомендации по диагностике и лечению ССЗ базируются в основном также «на модели болезни» у мужчин [30].

Европейское общество кардиологов (ЕОК) при-знало наличие значительных пробелов в научном понимании различных аспектов сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин, в связи с чем его эксперты содействовали созданию программы «Женское сердце» [44]. Большинство европейских стран, в том числе и Россия, поддержали эту инициативу ЕОК. В 2007 г. в России под эгидой Российского медицинского общества артериальной гипертонии, Российского общества гинекологов-эндокринологов и общества менопаузы создан Консенсус российских кардиологов и гинекологов, посвященный ведению женщин с риском ССЗ в пери- и постменопаузе [15]. В 2009 г. во второй пересмотр Рекомендаций по диагностике и лечению метаболического синдрома (МС) Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) впервые внесен раздел, посвященный постменопаузальному МС и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [9].

Cогласно современным представлениям, МС характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии (АГ) [9].

Международной федерацией диабета в 2005 г. [16] были предложены новые критерии диагностики МС, включающие центральное ожирение, определяемое критерием окружности талии с поправкой на этническое происхождение (у европейцев 94 см и более для мужчин и 80 см и более для женщин) в сочетании с любыми двумя из следующих признаков:

· повышенная концентрация триглицеридов в сыворотке крови (≥ 1,7 ммоль/л) или лечение данного расстройства;

· снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (

· повышенное артериальное давление (АД) (≥ 130/85 мм рт.ст.) или лечение АГ;

· повышенная концентрация глюкозы в сыворотке крови (≥ 5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный СД 2-го типа, нарушение толерантности к глюкозе.

Новые критерии Международной федерации диабета удобны для использования в клинической практике, так как ориентированы прежде всего на врачей практического здравоохранения и позволяют избежать необходимости использования сложных и дорогостоящих методов обследования. Новое определение МС рекомендовано также экспертами ВНОК для использования российскими врачами [9].

Старение у женщин является физиологическим инсулинорезистентным состоянием. Это связано с тем, что с возрастом происходят изменения углеводного обмена, выражающиеся в нарушении секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижении периферической чувствительности к нему. С наступлением менопаузы риск ССЗ увеличивается независимо от возраста женщины [1, 2].

В отличие от мужчин у женщин чаще выявляются множественные факторы риска ССЗ, такие как висцеральное ожирение, инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия, атерогенная дислипидемия, АГ. Все эти симптомы являются составляющими МС, а пусковым фактором в развитии этого комплекса взаимосвязанных нарушений…

Салов И.А., Толстов С.Н., Мычка В.Б., Кириллова М.Ю., Войченко Н.А., Жернакова Ю.В., Кузнецова И.В.

Источник