Микроделеционные синдромы mlpa что это такое

[16-018]
Исследование микроделеций и микродупликаций хромосом

5400 руб.

Микродупликационные/микроделеционные синдромы (ММС) представляют собой гетерогенную группу генетических нозологий, характеризующихся изменением количества копий участка хромосом. Считается, что ММС являются одной из главных причин синдромального и несидромального спорадического отставания в развитии.

Синонимы русские

Микроделеции и микродупликации.

Синонимы английские

Microdeletion and microduplication.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция, фрагментный анализ, MLPA.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Микродупликационные/микроделеционные синдромы (ММС) представляют собой гетерогенную группу генетических нозологий, характеризующихся изменением количества копий участка хромосом. Синдромы данной группы чаще всего характеризуются нарушением когнитивных функций, задержкой речевого развития и задержкой роста, различного рода стигмами, дисморфизмами и мальформациями, затрагивающими широкий спектр систем и органов. Считается, что ММС являются одной из главных причин синдромального и несидромального спорадического отставания в развитии.

Исследование на основные формы микроделеционных и микродупликационных синдромов позволяет комплексно и одновременно выявлять 26 синдромов, такие как синдром ДиДжорджи, синдром Прадера – Вилли, синдром Ангельмана, синдром кошачьего крика, 1р36 делеция и другие. Рекомендуется проводить данное исследование в качестве первичного скрининга у пациентов с синдромальными и несиндромальными формами отставания в развитии.

Данный тест детектирует мутации, характерные для следующих нозологий: 1р36 микроделеционный синдром, 2p16.1-p15 микроделеционный синдром, 2q23.1 микроделеционный/микродупликационный синдром, 3q29 микроделеционный/микродупликационный синдром, 9q22.3 микроделеционный синдром, LIS1-ассоциированная лиссэнцефалия (синдром Миллера – Дикера / изолированная лиссэнцефалия / синдром двойной коры), SATB2 – ассоциированный синдром, нейрофиброматоз 1-го типа, KANSL1-связанная умственная отсталость, синдром Виттевеена – Колька, синдром Вольфа – Хиршхорна, синдром ДиДжорджи / велокардиофациальный синдром, синдром дупликации 15q, синдром дупликации гена MECP2, синдром кошачьего крика, синдром Лангера – Гидеона (трихоринофалангеальный синдром 2-го типа), синдром Прадера – Вилли / синдром Ангельмана, синдром Рубинштейна – Тейби, синдром Смита – Магениса, синдром Сотоса, синдром Фелана – МакДермида, синдром Вильямса – Бойрена, синдром Потоцки – Лупски, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского – Тернера, синдром тройной Х хромосомы.

Для чего используется исследование?

• Диагностика микроделеционных и микродупликационных заболеваний

Когда назначается исследование?

• При подтверждении причин отставания и задержки развития.
• При дифференциальной диагностике причин пороков развития сердца, печени, почек, нервной системы.
• При подтверждении диагноза “микроделеционный” или “микродупликационный синдром”.

Что означают результаты?

Наличие патогенной микроделеции или микродупликации подтверждает диагноз “ММС”.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды и индивидуальных генетических факторов.



Важные замечания

• Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Педиатр, невролог, ортопед.

Микроделеционные синдромы – довольно большое число заболеваний, которые воздействуют на самые разные компоненты организма. Причина возникновения данных заболеваний кроется в потерях (делециях) крошечных частей хромосом. Часто такие отклонения сложно диагностировать при сдаче стандартных анализов. Однако сегодня, с развитием науки, появляется все большее количество возможностей диагностики этих синдромов.

Диагностика

Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) – метод диагностики заболеваний, который проводится до беременности и позволяет выявить генетические мутации. Возможен только при проведении ЭКО. После проведения процедуры на нескольких эмбрионах, отбираются наиболее здоровые, которые рекомендуются для переноса в матку.

Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ) – анализ, который проводится после 10 недель беременности. Для его проведения достаточно лишь венозной крови, однако он способен выявить практически все патологии в развитии хромосом ребенка.

Лаборатория Медикал Геномикс рекомендует расширенный неинвазивный пренатальный тест VERAGENE
 

Описание самых распространенных микроделеционных синдромов

Синдром делеции хромосомы 1p36

Это врожденное заболевание, встречающееся примерно у 1 младенца из 5000. Данная патология вызвана потерей короткого плеча хромосомы 1. Основные характеристик заболевания: задержки в умственном развитии ребенка разной степени, отклонения в физическом развитии и росте. Также характерны следующие особенности внешности: глубокая посадка глаз, плоский нос, ассиметричное лицо, небольшие уши и рот. У таких детей часто возникают проблемы с речью, вплоть до полного ее отсутствия. Обычно они агрессивны по отношению к другим людям, вспыльчивы, проявляют признаки аутизма. Проявление перечисленных симптомов зависит от степени повреждения хромосомы.

Синдром Вольфа – Хиршхорна

Эта болезнь проявляется у 1 из 50 000 младенцев и является генетической. Обычно люди с ней долго не живут. В среднем, около 30 лет, однако при особо тяжелых формах ребенок может не прожить и года. Причиной служит потеря короткого плеча 4 хромосомы, тяжесть случая зависит от размера повреждения. У большинства больных патология проявляется «de novo», примерно 90% случаев. У 10% это вызвано транслокацией у родителей. Для больных характерна задержка всех форм развития: умственное, физическое, психологического. Часто проявляются серьезные заболевания внутренних органов: сердца и почек. Обычно дети рождаются с очень маленьким весом: при нормальном протекании беременности он достигает 2 кг. Обладают специфической внешностью: деформация губ, ушных раковин, нос необычной формы, напоминающей клюв.

Синдром кошачьего крика

Проявляется болезнь после утраты большей части короткого плеча 5-й хромосомы. С ним рождается 1 из 20 000 детей. Проявление симптомов синдрома влияет на продолжительность жизни ребенка. Характеризуется отставаниями в умственном и физическом развитии. Для внешности характерны широко посаженные глаза, необычная форма ушей и разрез глаз, складки у глаз и ушей. После рождения плач ребенка напоминает кошачье мяуканье, из-за чего синдром и получил свое название. Вызвано это деформированием гортани, однако проходит после года жизни. Обычно дети рождаются очень маленького веса и часто страдают от врожденных пороков внутренних органов.

Синдром Смита – Магениса

С этим заболеванием рождается 1 из 25 000 детей. Характеризуется особенностями в развитии черепа и строения тела: широкий лоб и переносица, очень близко расположенные брови, рот необычной формы, аномалии развития ушей. Распространены такие заболевания, как сколиоз, порок сердца, почечная недостаточность, проблемы с развитием головного мозга. У детей проявляется умственная отсталость, трудность с речью, а средний уровень IQ равен 40- 55. Наблюдаются отклонения в поведении: дети часто пытаются навредить себе. Также сон больных очень чуткий и прерывистый. Это часто является причиной вспышек гнева.

Синдром Ди Джорджи

Проявляется у 1 из 4000 детей. Возникает эта мутация de novo. Сопровождается снижением иммунитета, проблемами с сосудами и сердцем. Таким детям могут требоваться операции для поддержания сердечного здоровья, регулярные визиты к кардиологам и постоянный прием необходимых препаратов. У больных людей присутствуют отличительные черты лица: небольшой рот, слегка увеличена переносица. Однако они могут выражены очень слабо, или не выражены вообще. Из-за ослабленного иммунитета дети с этим синдромом больше других подвержены таким заболеваниям, как ангина или пневмония. Однако с возрастом иммунная система организма может прийти в норму.

Синдром Ангельмана

С ним рождается 1 из 10 000 младенцев. При этом заболевании в организме нет ряда генов 15 – й хромосомы. Стоит отметить, что при возникновении синдрома Ангельмана страдает именно материнская хромосома. Обычно у этих детей есть проблемы с набором веса и питанием, начиная с грудничкового возраста. У них также часто наблюдается задержка в физическом развитии: проблемы с ходьбой. Практически у каждого ребенка проблемы с устным выражением мыслей: они могут все понимать, но не уметь правильно сказать. Характеризуются также гиперактивностью, проблемами с обучаемостью, склонностью к эпилепсии. Они также обладают специфической внешностью, которую называли «лицом марионетки»: сравнительно небольшой размер головы, крупный рот и немного выдвинутый вперед подбородок, большой промежуток между зубами и иногда высунутый наружу язык.

Синдром Прадера – Вилли

При этом синдроме наблюдается такое же нарушение 15-й хромосомы, как и при синдроме Ангельмана с одним существенным отличием: в данном случае страдает отцовская хромосома. Во время беременности характерно неправильное расположение ребенка, невысокий уровень подвижности. У детей в раннем возрасте наблюдается склонность к лишнему весу. Страдает координация, возможно затруднение физического развития: медленный рост, небольшие конечности. Также люди с этой патологией скорее всего страдают сколиозом, у них плохое качество костей и зубов, обычно они бесплодны. Могут проявляться задержки в речи и психическом развитии. Однако все эти признаки вряд ли будут у одного больного, обычно в одном случае проявляется не более 5.

Группа хромосомных патологий, называемых «синдромы микроделеции 22q11.2», – одна из причин возникновения умственной отсталости у детей. Такие нарушения не всегда удается зафиксировать методами цитогенетической диагностики, но можно выявить с помощью ультразвукового исследования.

Сергей Адольфович, что представляют собой микроделеционные синдромы?

Микроделеционные синдромы (МДС) – это особый вид хромосомных заболеваний, при которых происходит потеря микроскопического участка хромосомного материала. Стоит особо остановиться на микроделеции участка q11.2 хромосомы 22, которая является одной из самых распространенных у человека. Задача выявления данной группы синдромов достаточно сложна из-за различных форм проявления заболевания. Клинически синдром может проявляться судорогами, возможны затруднения при вскармливании, новорожденные имеют повышенный риск внезапной смерти. Наиболее же частыми причинами смерти детей с этим синдромом в раннем возрасте являются тяжелые врожденные пороки сердца и инфекции, а выжившие дети часто отстают в физическом и умственном развитии.

Какова частота возникновения таких патологий?

Эта аномалия встречается с относительно высокой частотой – 1 случай на 4000–7000 живорожденных. Это второй по частоте синдром после синдрома Дауна. Но если для последнего фактором риска рождения больного ребенка является возраст матери, то МДС 22q11.2 не зависит от возраста женщины. И совсем молодые женщины (до 30 лет) могут быть подвержены риску рождения детей с подобными отклонениями, при этом очень большое количество случаев остается не диагностированным ни во время беременности, ни даже после рождения ребенка.

Чем опасны микроделеционные синдромы?

Подобные хромосомные нарушения могут развиваться с минимальными проявлениями. К примеру, если во время скринингового исследования обнаруживается изолированный порок сердца (кстати, такие патологии диагностируются с помощью УЗИ уже в первом триместре – со срока 11 недель и 2 дня), беременную женщину в дальнейшем, как правило, направляют к специалисту-кардиологу для определения хирургической тактики. Другие же проявления микроделеционных синдромов, которые поражают не только сердечно-сосудистую, но и дыхательную, иммунную системы и влияют на умственное развитие ребенка, могут остаться незамеченными. Причем некоторые симптомы начинают проявляться в возрасте около 5 лет, когда выясняется, что ребенок, которого нужно готовить к школе, необучаемый и страдает умственной отсталостью. А между тем, чем позже ставится точный диагноз, тем тяжелее последствия МДС для ребенка, так как могут формироваться физические отклонения, опасные для жизни, задержка развития и проблемы в школе.

Как этого избежать?

Врач-диагност, выявляя определенные пороки развития сердца плода, обязательно должен рассматривать все признаки и прежде всего обратить внимание на развитие тимуса (вилочковой железы). Здесь важны не только знания, но и большой опыт вместе с мануальными навыками и качеством ультразвукового оборудования. Возможности, предоставляемые клиникой, позволяют мне совершенствоваться в этом направлении.

Есть ли другие маркеры МДС?

Опасность микроделеций состоит еще и в том, что только 75–80% развивающихся синдромов сопровождаются ярко выраженными пороками сердца. Остальные имеют менее заметные проявления, которые также обязательно нужно отслеживать и учитывать уже в первом триместре, и тут важную роль играют лицевые аномалии. В условиях нашей клиники мне удалось получить патент на изобретение способа ранней диагностики лицевых аномалий и связанных с ними синдромов.

Что нужно делать будущей матери во время беременности, чтобы родить здорового ребенка?

Для начала необходимо исключить все возможные осложнения. Нужно провести подробную и качественную диагностику первого триместра, оценить принадлежность к группе риска, особенно если предыдущие беременности окончились неудачно, так как более 1/4 случаев заболевания являются семейными. МДС 22q11.2 не является исключительной редкостью, и долю больных с этим синдромом можно оценить как 5–10% среди всех детей, нуждающихся в оперативном лечении врожденного порока сердца, и 5% среди детей, имеющих расщелину нёба, не сочетающуюся с расщелиной губы. Огромную роль играет грамотная консультация семьи генетиком с использованием новейших знаний и возможностей лабораторной диагностики.

Дата публикации: 12.09.16

Микроделеционные и микродупликационные синдромы (ММДС) представляют собой клинически гетерогенную группу заболеваний, которые, однако, характеризуются потерей или приобретением части хромосомы. Данную аберрацию невозможно детектировать с помощью классического кариотипирования, и единственным лабораторным методом его подтверждения является молекулярное генотипирование. На данный момент описано более 30 специфических рекуррентных ММДС. 

В основе патогенеза данных болезней лежит комплексное нарушение функции белков, гены которых располагаются в поврежденном участке. Заболевания группы ММДС характеризуются очень разнообразной симптоматикой, однако имеют много общих черт: отставание интеллектуального и физического развития, множественные пороки развития, лицевые дисморфизмы, судорожные припадки. Несмотря на то, что каждый синдром имеет ряд характерных симптомов, иногда очень сложно подтвердить диагноз, основываясь только на клинических проявлениях. Использование комплексного молекулярно-генетического скрининга на наиболее распространенные 30 синдромов позволяет значительно упросить первичное обследование пациентов с отставанием развития и пороками развития. 

Проявления ММДС могут очень сильно варьировать у разных пациентов. Молекулярный скрининг на микроделеции/микродупликации хромосом выявляет 30 наиболее распространенных ММДС. 

Тест используется для комплексной диагностики следующих синдромов:

1р36 микроделеционный синдром, 

2p16.1-p15 микроделеционный синдром, 

2q23.1 микроделеционный/микродупликационный синдром, 

2q32-q33 микроделеционный синдром (SATB2 – ассоциированный синдром), 3q29 микроделеционный/микродупликационный синдром, 

4p16 микроделеционный синдром (синдром Вольфа-Хиршхорна), 

5q микроделеционный (синдром синдром кошачьего крика), 

5q35 микроделеционный синдром (синдром Сотоса), 

7q11.23 микродупликационный синдром ( синдром Вильямса-Бойрена), 

8q24.11-24.13 микроделеционный синдром (синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа), 

9q22.3 микроделеционный синдром, 

10p14 микроделеционный синдром 

15q24 микроделеционный синдром (синдром Виттевеена-Колька), 

15q11.2-13 микроделеционный синдром (синдром Прадера-Вилли/синдром Ангельмана), 

16p13.3 микроделеционный синдром (синдром Рубинштейна-Тейби), 

17p11.2 микроделеционный синдром (синдром Смита-Магениса), 

17p11.2 микродупликационный синдром (синдром Потоцки-Лупски), 

17p13.3 микроделеционный синдром (LIS1-ассоциированная лиссэнцефалия, синдром Миллера-Дикера/ изолированная лиссэнцефалия/ синдром двойной коры), 

17q11.2 микроделеционный синдром (нейрофиброматоз 1 типа), 

17q21.31 – микроделеционный/микродупликационный синдром (KANSL1-связанная умственная отсталость), 

22q11.2 микроделеционный синдром ( синдром ДиДжорджи, велокардиофациальный синдром ) синдром дупликации 15q, 

22q13.3 микроделеционный синдром (синдром Фелана-МакДермида), 

Xq28 микродупликационный синдром (синдром дупликации гена MECP2, синдром Ретта) 

Синдром ХХУ (синдром Клайнфельтера), 

Синдром моносомии Х (синдром Шерешевского-Тёрнера), 

Синдром трисомии Х (синдром тройной Х хромосомы). 

Описание некоторых ММДС, включенных в молекулярный скрининг: 

Синдром 1р36 микроделеции клинически проявляется отставанием в развитии, мышечным гипотонусом, черепно-лицевыми аномалиями, брахи- и камптодактилией и укороченными нижними конечностями, а также возможны судорожные припадки, структурные аномалии мозга, врожденные пороки сердца, зрительные и глазные нарушения, тугоухость, аномалии развития скелета, наружных половых органов и почек. 

Синдром 2q23.1 микроделеций/микродупликаций характеризуется общим отставанием в развитии, тяжелыми нарушениями речи, припадками, нарушениями сна, аутистическим поведением, намеренным нанесением себе телесных повреждений и агрессивным поведением. К другим клиническим признакам относятся микроцефалия, широкий рот, вздернутая верхняя губа, выдающиеся резцы, опущенные уголки рта, макроглоссия, аномалии развития уха. 

Синдром 3q29 микроделеции/микродупликации: отставание в развитии, микроцефалия и офтальмологические нарушения, аномалии развития сердца, мышечный гипотонус, задержка речевого развития, краниосиностоз, высокое «готическое» небо, зубочелюстные аномалии, кондуктивная тугоухость, аномалии опорно-двигательного аппарата; припадки. Часто у многих носителей данной дупликации не наблюдается выраженной симптоматики, что связано со сниженной пенетрантностью. 

Синдром Вольфа-Хиршхорна характеризуется типичными черепно-лицевыми аномалиями, пренатальным дефицитом роста, за которым следуют задержка постнатального развития и гипотонус мышц в сочетании с их недоразвитием. Также наблюдается отставание в общем развитии различной степени выраженности, судорожные припадки. К другим симптомам относят аномалии развития скелета, врожденные пороки сердца, глухота (в большинстве случаев кондуктивная, аномалии развития урогенитального тракта, структурные аномалии мозга). 

Синдром кошачьего крика: высокочастотный монотонный плач, микроцефалия, широкая переносица, эпикантус, микрогнатия, измененная дерматоглифика, а также тяжелые психомотрные нарушения и умственная отсталость. Редко встречаются аномалии развития сердца, почек, возможно наличие преаурикулярных выростов, синдактилии, гипоспадии и крипторхизма. Клиническая симптоматика зависит от размера делеции и может сильно варьировать. 

Синдром Сотоса характеризуется тремя важнейшими клиническими проявлениями: специфический внешний вид, избыточный рост, трудности в обучении. К другим симптомам относятся поведенческие нарушения, раннее окостенение, пороки сердца, аномалии черепа и почек, повышенная гибкость суставов, плоскостопие, сколиоз, неонатальная желтуха, гипотонус мышц, припадки. 

Синдром Вильямса-Бойрена (7q11.23 дупликационный синдром) характеризуется повреждениями со стороны сердечно-сосудистой системы, соединительнотканной дисплазией, неврологическими нарушениями, нарушениями речи, поведенческими нарушениями, умственной отсталостью, эндокринными нарушениями. 

Синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа) характеризуется особенностями развития эктодермы (мелкие редкие депигментированные и медленно растущие волосы, ониходистрофия, микромастия), а также деформацией скелета, множественными остеохондромами и высоким риском умственной отсталости легкой и средней степени выраженности. 

Синдром 9q22.3 микроделеции приводит к развитию синдрома Горлина (синдром невоидной базальноклеточной карциномы), также возможны отставание в развитии, метопический краниосиностоз, обструктивная гидроцефалия, пре- и постнатальная макросомия, припадки. Симптомы 9q22.3 микроделеционного синдрома крайне вариабельны и зависят от размера микроделеции, который может достигать 270 генов. 

Синдром ДиДжорджи/Велокардиофациальный синдром клинически характеризуется отставанием развития, болезни аутистического спектра врожденными пороками сердца, дефектами неба и характерными чертами. Помимо этого имеется аплазия тимуса, ведущая к иммунодефициту, и паращитовидных желез, ведущая к гипокальциемии, а также нарушения кормления и глотания и множественные пороки развития, судорожные припадки. 

Синдром дупликации 15q проявляется отставаниями в языковом развитии и моторных навыках, таких как ходьба и сидение, гипотонией, припадками, низкорослостью. Отличительными признаками являются очень тонкие черты лица, однако могу присутствовать такие признаки, как эпикантальные складки, широкий лоб, сплющенный мост носа, нос «кнопкой», высокое арочное небо. У многих пациентов наблюдаются проявления заболеваний аутистического спектра, такие как нарушения коммуникации и социальных взаимодействий, навязчивые интересы, нарушенные циклы сна и повторяющиеся и стереотипное поведение. 

Синдром Прадера-Вилли характеризуется мышечным гипотонусом, нарушением кормления в период младенчества, склонностью к перееданию в период раннего детства и постепенным развитием морбидного ожирения. Имеется отставание нормальных этапов речевого и моторного развития. В той или иной степени у всех пациентов имеются когнитивные расстройства. Специфичен поведенческий фенотип, проявляющийся в виде истерик (tempertantrum), упрямства, манипулятивного поведения, обсессивно-компульсивных растройств. Для пациентов обоих полов характерен гипогонадизм, проявляющийся в виде гипоплазии половых органов, неполноценности полового созревания, а также бесплодие. При отсутствии лечения соматотропным гормоном характерен невысокий рост. К другим внешним проявлениям относятся страбизм, сколиоз. 

Синдром Ангельмана характеризуется тяжелым отставанием в развитии и умственной неполноценностью, нарушением речи, атактической походкой и/или тремором конечностей, а также уникальным поведенческим паттерном (частый смех, улыбка, возбудимость), который выявляется не раньше первого года жизни. Отставание в развитии обычно обнаруживается в первые полгода жизни. Зачастую правильный диагноз удается поставить только через несколько лет.

Литература