Мочевой синдром при амилоидозе почек

В клинической практике наибольшее значение имеют АА- и AL-типы системного амилоидоза, протекающие с вовлечением в патологический процесс многих органов, однако чаще манифестирующие симптомами моноорганного поражения. АА- и AL-типы амилоидоза у мужчин отмечают в 1,8 раза чаще, чем у женщин. Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем при первичном (средний возраст заболевших около 40 и 65 лет соответственно). Симптомы амилоидоза почек AL более разнообразна: кроме многочисленных клинических проявлений, общих с АА-типом, существуют характерные лишь для AL-типа признаки (периорбитальная пурпура, макроглоссия и другие мышечные псевдогипертрофии). С другой стороны, отдельные клинические проявления первичного амилоидоза возможны и при ATTR (полиневропатия, синдром запястного канала) и Абета2М-амилоидозе (синдром запястного канала).

Поражение почек – главный клинический признак АА- и AL-амилоидоза. При АА-типе почки бывают вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при AL-типе частота нефропатии также высока и приближается к 80%. Поражение почек наблюдают и при ATTR-типе амилоидоза, однако у многих больных с семейной амилоидной невропатией при наличии морфологических признаков амилоидного поражения почек симптомы амилоидоза почек отсутствуют.

Макроскопически почки при амилоидозе увеличены в размерах, белёсые, имеют гладкую поверхность, граница между корковым и мозговым веществом не отчётлива. Примерно в 10% случаев обнаруживают сморщенные почки с неровной поверхностью вследствие очаговой атрофии коркового вещества, предположительно связанной с ишемическими изменениями в результате артериолосклероза и/или отложения амилоида в сосудах.

Амилоид при АА- и AL-типах амилоидоза почек локализуется преимущественно в клубочках, однако у 10% больных с первичным амилоидозом и у значительной части больных с наследственной невропатией отмечают отложения только вне клубочков. В ранней стадии амилоидной нефропатии очаговые отложения амилоида обнаруживают в мезангии в области полюса клубочка, но по мере прогрессирования болезни они распространяются по капиллярному пучку к периферии. При этом пролиферации мезангиальных клеток не происходит, базальная мембрана клубочков остаётся интактной. Прогрессирующее накопление амилоида приводит к неравномерной инфильтрации капиллярной стенки, сначала вдоль эндотелиальной поверхности базальной мембраны клубочков, а в более поздних стадиях – в субэпителиальном пространстве, постепенно охватывая весь капиллярный пучок. По мере накопления амилоида в клубочках отмечают изменения базальной мембраны, которая выглядит разреженной или совсем отсутствует в участках крупных амилодных депозитов. В далеко зашедших случаях нормальная структура клубочка нарушается из-за исчезновения границы между амилоидными массами и базальной мембраной клубочков. В финальной стадии возможно полное замещение клубочков амилоидом.

Обнаружено, что при контакте подоцитов с субэпителиальными отложениями амилоида происходит распластывание ножковых отростков подоцитов, а в некоторых участках – отслойка от базальной мембраны с её обнажением. Эти изменения коррелируют с выраженностью протеинурии. Подоцитам отводят ключевую роль и в процессах репарации клубочков при амилоидозе почек. Во время репаративной фазы, длящейся несколько лет, подоциты постепенно восстанавливаются и начинают синтезировать вещество базальной мембраны, которое образует новый мембранный слой, что сопровождается уменьшением протеинурии и улучшением функций почек.

Амилоид откладывается также в других почечных структурах: в базальной мембране канальцев (преимущественно дистальных и петли Генле), интерстиции, стенках сосудов.

Симптомы амилоидоза почек манифестируют, как правило, изолированной протеинуриеи и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением у большинства больных (80%) АА-типом с последовательной сменой стадий: протеинурическая, нефротическая, хроническая почечная недостаточность. При AL-типе амилоидоза стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчётливо.

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии («скудный» мочевой осадок), а также артериальную гипертензию, которую даже при хронической почечной недостаточности отмечают лишь у 20% больных с АА-типом амилоидоза и ещё реже при AL-типе амилоидоза. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются и при развитии и прогрессировании хронической почечной недостаточности.

Величина протеинурии не коррелирует с выраженностью амилоидных отложений в почках (при преимущественно сосудистом поражении протеинурия может быть минимальной) и зависит от степени деструкции подо-цитов. Максимальную потерю белка обнаруживают через участки базальной мембраны, которые пропитаны амилоидом и лишены эпителиального покрытия.

Функция почек при амилоидозе коррелирует с выраженностью тубуло-интерстициального повреждения, ведущего к интерстициальному фиброзу. Эти данные позволяют предположить общность некоторых механизмов прогрессирования амилоидной нефропатии и хронической почечной недостаточности через развитие тубулоинтерстициального фиброза. Определённый вклад в прогрессирование почечной недостаточности у больных с амилоидозом может вносить и артериальная гипертензия, вследствие ишемии усугубляющая повреждение клубочков.

Амилоидоз почек у большинства больных диагностируют только в стадии нефротического синдрома, у 33% – ещё позднее, в стадии хронической почечной недостаточности. В редких случаях амилоидная нефропатия может проявляться остронефритическим синдромом и макрогематурией, что ещё более затрудняет диагностику. Описаны также синдром Фанкони и тромбоз почечных вен.

Поражение сердца отмечают у подавляющего большинства больных с AL-типом амилоидоза и у части пациентов с ATTR-типом амилоидоза; для АА-типа амилоидоза поражение сердца не характерно. В результате замещения миокарда амилоидными массами развивается рестриктивная миокардиопатия.

Клинически определяют кардиомегалию, глухость сердечных тонов, рано развивается сердечная недостаточность (у 22% больных уже в дебюте болезни), которая быстро прогрессирует и почти у 50% пациентов наряду с аритмиями бывает причиной смерти. Особенность сердечной недостаточности при первичном AL-амилоидозе – её рефрактерность к терапии.

Нарушения ритма и проводимости при AL-типе амилоидоза многообразны: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусового узла. Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, обнаруживаемого на аутопсии у 6% больных. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока.

Основным симптомом амилоидоза сердца на ЭКГ бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS. Описан инфарктоподобный тип ЭКГ.

Наиболее адекватным методом диагностики амилоидной кардиомиопа-тии считают ЭхоКГ, с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков, дилатацию предсердий, утолщение клапанов с регургитацией крови, выпот в полости перикарда, признаки диастолической дисфункции миокарда. Для диагностики амилоидоза сердца также возможно проведение сцинтиграфии миокарда с изотопом технеция, меченного пирофосфатом, но она не имеет преимуществ перед ЭхоКГ.

Серьёзный прогностически значимый симптомом при AL-типе амилоидоза – ортостатическая артериальная гипотензия, которую наблюдают у 11% больных уже в момент установления диагноза. Обычно этот симптом связан с поражением вегетативной нервной системы и в тяжёлых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотензия бывает также у больных с АА-типом амилоидоза, но в этом случае её связывают чаще с надпочечниковой недостаточностью вследствие отложения амилоида в надпочечниках.

Поражение дыхательной системы возникает при первичном амилоидозе примерно у 50% больных, а при вторичном – у 10-14%. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой. При AL-типе амилоидоза одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В лёгких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках (что приводит к появлению одышки и кашля) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в лёгких. Рентгенологическая картина неспецифична, смерть от прогрессирующей дыхательной недостаточности наступает редко.

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% случаев. У 25% больных с первичным AL-амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, которая может быть одним из ранних симптомов заболевания.

Поражение желудка и кишечниказаключается в изъязвлении и перфорации их стенок с возможным кровотечением, а также препилорической обструкцией желудка или механической кишечной непроходимостью из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит.

Частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечаемым почти у 25% пациентов, бывает тяжёлая моторная диарея со вторичным нарушением всасывания. Причиной тяжёлой диареи при этом наряду с инфильтрацией кишечной стенки, в том числе и ворсин, амилоидом у больных с AL-типом амилоидоза является автономная (вегетативная) дисфункция, истинный синдром нарушенного всасывания развивается приблизительно у 4-5% больных. При АА-типе амилоидоза тяжёлая диарея также возможна; иногда она может быть единственным клиническим проявлением амилоидоза.

Поражение печенипри АА- и AL-типах амилоидоза наблюдают практически в 100% случаев, при этом обычно отмечают увеличение печени и 3- 4-кратное повышение у-глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы. Тяжёлое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развёрнутыми признаками тяжёлого холестаза отмечают значительно реже (у 15-25% больных); оно более характерно для AL-амилоидоза. При этом, несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени обычно остаётся сохранной. Редким признаком амилоидоза печени бывает внутрипечёночная портальная гипертензия, которая сочетается с выраженной желтухой, холестазом, печёночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении с риском пищеводного кровотечения, печёночной комы. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжёлые спонтанные внутрипечёночные кровотечения.

Увеличение селезёнки, обусловленное амилоидным поражением, возникает у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени. Спленомегалия может сопровождаться функциональным гипоспленизмом, что приводит к тромбоцитозу. Редким проявлением амилоидоза селезёнки бывает её спонтанный разрыв.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической невропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных с AL-типом амилоидоза и у пациентов с семейной амилоидной невропатией разных типов (ATTR, AApoAl и др.). Клиническая картина невропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами, в первую очередь дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов.

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная невропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдают главным образом сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной, позже вибрационной и позиционной чувствительности, затем присоединяются двигательные нарушения. Ранними симптомами невропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще верхних.

Автономные дисфункции часто манифестируют ортостатической артериальной гипотензией (см. выше), иногда обморочными состояниями, диареей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией.

У 20% больных с AL-типом амилоидоза, у большинства пациентов с диализным амилоидозом, у части больных с ATTR выявляют синдром запястного канала, обусловленной сдавлением срединного нерва амилоидом, откладывающимся в связках запястья. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I-III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена обкрадывания, индуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных первичным амилоидозом и, более редко, у больных с АА-типом. Характерно разнообразие проявлений, наиболее частыми из которых бывают параорбитальные геморрагии (патогномоничны для AL-амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродерми-ческой. Редкий вариант поражения кожи при AL-типе амилоидоза – нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата характерно для пациентов с диализным амилоидозом и редко (в 5-10% случаев) возникает у больных с AL-типом (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен: амилоид откладывается в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах.

При диализном амилоидозе наиболее часто отмечают триаду признаков: плечелопаточный периартрит, синдром запястного канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгиба-тельных контрактур пальцев. Кроме них характерно развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и головках трубчатых костей. Со временем эти отложения увеличиваются в размерах, становясь причиной патологических переломов.

Частым признаком диализного амилоидоза бывает также деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвонковых дисков, преимущественно в шейном отделе позвоночника.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при первичном амилоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией или атрофией мышц, затрудняющими движения, мышечными болями.

Макроглоссия – патогномоничный симптом AL-типа амилоидоза, отмечаемый примерно у 20% пациентов, нередко сочетается с псевдогипертрофией других групп поперечнополосатой мускулатуры и обусловлена выраженной инфильтрацией мышц амилоидом. В тяжёлых случаях макроглоссия затрудняет не только приём пищи и речь, но и приводит к обструкции дыхательных путей. При АА-амилоидозе она не развивается.

Среди других органных нарушений при амилоидозе известны поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (AL-тип амилоидоза), надпочечников с появлением симптомов их недостаточности (чаще при АА-типе амилоидоза), экзокринных желёз, приводящее к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редко (описано при AL- и ATTR-типах амилоидоза) встречается поражение глаз.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]