Нефропатия ассоциированная с антифосфолипидным синдромом
Медицинский эксперт статьи
х
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Симптомы антифосфолипидного синдрома отличается значительным разнообразием. Полиморфизм симптомов определяется локализацией тромбов в венах, артериях или мелких внутриорганных сосудах. Как правило, тромбозы рецидивируют либо в венозном, либо в артериальном русле. Сочетание тромботической окклюзии периферических сосудов и сосудов микроциркуляторного русла формирует клиническую картину полиорганной ишемии, приводящей у некоторых больных к полиорганной недостаточности.
Спектр артериальных и венозных тромбозов и обусловленные ими клинические проявления антифосфолипидного синдрома
| Локализация | Симптомы |
| Мозговые сосуды | Рецидивы острого нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки, судорожный синдром, хорея, мигрень, деменция, синдром Гийена-Барре, тромбоз венозного синуса |
| Сосуды глаз | Тромбозы артерий и вен сетчатки, атрофия зрительного нерва, слепота |
| Артерии спинного мозга | Поперечный миелит |
| Коронарные и интрамиокардиальные сосуды, клапаны сердца | Инфаркт миокарда, тромботическая микроангиопатия интрамиокардиальных сосудов с развитием ишемии миокарда, сердечной недостаточности, аритмий; тромбоз шунта после аортокоронарного шунтирования; эндокардит Либмана-Сакса; клапанные пороки (чаще недостаточность митрального клапана) |
| Сосуды лёгких | Рецидивы тромбоэмболии лёгочной артерии (мелкие ветви); легочная гипертензия; геморрагический альвеолит |
| Сосуды печени | Ишемические инфаркты печени; синдром Бадда-Киари |
| Сосуды почек | Тромбоз почечной вены, тромбоз почечной артерии, инфаркт почки, тромботическая микроангиопатия |
| Сосуды надпочечников | Острая надпочечниковая недостаточность, болезнь Аддисона |
| Сосуды кожи | Сетчатое ливедо, язвы, пальпируемая пурпура, инфаркты ногтевого ложа, дигитальная гангрена |
| Аорта и периферические артерии | Синдром дуги аорты; перемежающаяся хромота, гангрена, асептические некрозы головок бедренных костей |
| Периферические вены | Тромбозы, тромбофлебит, постфлебитический синдром |
| Сосуды плаценты | Синдром потери плода (рецидивирующие спонтанные аборты, антенатальная гибель плода, преждевременные роды, высокая частота преэклампсии) вследствие тромбозов и инфарктов плаценты |
[1], [2], [3], [4]
Поражение почек
Почки служат одним из основных органов-мишеней как при первичном, так и при вторичном антифосфолипидном синдроме. Тромбозы могут локализоваться в любом участке сосудистого русла почек: от ствола почечных артерий и их ветвей до почечных вен, включая мелкие внутрипочечные артерии, артериолы и капилляры клубочков. В зависимости от уровня поражения, его протяжённости и темпов развития тромбоокклюзивного процесса клиническая картина может варьировать от острой почечной недостаточности с тяжёлой, иногда злокачественной, артериальной гипертензии или без неё до минимального мочевого синдрома, мягкой или умеренной артериальной гипертензии и медленно прогрессирующего нарушения функции почек.
Варианты поражения почек при антифосфолипидном синдроме
Локализация тромбоза | Симптомы |
Почечная вена Ствол почечной артерии (окклюзия или стеноз) Ветви почечной артерии Внутрипочечные артерии, артериолы, капилляры клубочков | Острая почечная недостаточность, гематурия Реноваскулярная артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность Инфаркт почки, реноваскулярная артериальная гипертензия Тромботическая микроангиопатия |
Тромбоз почечных вен
Тромбоз почечных вен – не частое проявление антифосфолипидного синдрома. Возможно как изолированное развитие тромбоза почечных вен in situ, так и распространение тромботического процесса из нижней полой вены. В последнем случае чаще отмечают билатеральное поражение. Клиническая картина при тромбозе почечных вен зависит от продолжительности и выраженности венозной окклюзии, а также от односторонней или двусторонней локализации процесса. Внезапная полная окклюзия одной почечной вены довольно часто протекает бессимптомно. Клинически манифестный тромбоз почечных вен проявляется болями разной интенсивности в поясничной области и боковых отделах живота, что связано с перерастяжением почечной капсулы, макрогематурией, появлением протеинурии и в ряде случаев внезапным необъяснимым ухудшением почечных функций. Последний симптом более характерен для двустороннего тромботического процесса. До настоящего времени диагностика тромбоза почечных вен вызывает определённые трудности, если учесть частое бессимптомное его течение.
Тромбоз или стеноз почечных артерий
Поражение почечных артерий при антифосфолипидном синдроме представлено их полной окклюзией в результате тромбообразования in situ или тромбоэмболии фрагментами тромботических наложений с пораженных клапанов, а также стенозом вследствие организации тромбов с реканализацией или без неё и развитием фиброзных изменений сосудистой стенки. Основным клиническим симптомом вазоокклюзивного поражения почечных артерий служит реноваскулярная артериальная гипертензия, тяжесть которой зависит от темпа развития окклюзии, её выраженности (полная, неполная) и локализации (односторонняя, двусторонняя). Эти же факторы обусловливают возможность развития острой почечной недостаточности, в ряде случаев сочетающейся с реноваскулярной артериальной гипертензии Тяжёлая олигурическая острая почечная недостаточность особенно характерна для двустороннего тромбоза почечных артерий. В последнем случае при полной окклюзии просвета сосуда возможно развитие билатерального кортикального некроза с необратимым нарушением функции почек. При хроническом течении вазоокклюзивного процесса и неполной окклюзии отмечают реноваскулярную артериальную гипертензию с той или иной степенью выраженности хронической почечной недостаточности. В настоящее время поражение почечных артерий, ассоциированное с антифосфолипидным синдромом, стали рассматривать как ещё одну причину реноваскулярной артериальной гипертензии наряду с атеросклерозом, васкулитом и фибромускулярной дисплазией. У молодых пациентов с тяжёлой артериальной гипертензии антифосфолипидный синдром с поражением почечных артерий следует включать в круг диагностического поиска.
Поражение мелких интраренальных сосудов (АФС-ассоциированная нефропатия)
Несмотря на важное значение тромбозов почечных артерий и вен, их развитие отмечают у больных с антифосфолипидным синдромом реже, чем поражение мелких интраренальных сосудов, в основе которого лежит тромботическая микроангиопатия (см. «Тромботическая микроангиопатия»).
Клинико-морфологические проявления и особенности патогенеза тромботической микроангиопатии в рамках антифосфолипидного синдрома сходны с таковыми при других микроангиопатических синдромах, в первую очередь при ГУС и ТТП. Тромботическая микроангиопатия внутрипочечных сосудов при системной красной волчанке была описана P. Klemperer и соавт. в 1941 г., задолго до того, как сформировалось представление об антифосфолипидном синдроме, а с начала 80-х годов XX века тромбозы капилляров клубочков и интраренальных артериол при волчаночном нефрите стали связывать с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом или повышенным титром аКЛ. Почечную тромботическую микроангиопатию у больных с первичным антифосфолипидным синдромом впервые описали P. Kincaid-Smith и соавт. в 1988 г. Наблюдая в динамике морфологические изменения в почках у женщин без признаков системной красной волчанки, но с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом, индуцированной беременностью почечной недостаточностью и рецидивирующим невынашиванием беременности, авторы предположили существование новой формы тромботического микрососудистого поражения, ассоциированного с наличием волчаночного антикоагулянта. Спустя 10 лет, в 1999 г., D. Nochy и соавт. опубликовали первое клинико-морфологическое исследование почечной патологии у 16 больных первичным антифосфолипидным синдромом, в котором проанализировали морфологические особенности своеобразного сосудистого поражения почек, свойственного антифосфолипидному синдрому, и предложили для его наименования термин «нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом. Истинная частота нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, точно не установлена, однако, по предварительным данным, она составляет 25% при первичном антифосфолипидным синдроме и 32% при вторичном у больных системной красной волчанкой. В большинстве случаев вторичного антифосфолипидного синдрома нефропатия, ассоциированная с этим синдромом, сочетается с волчаночным нефритом, однако может развиваться и как самостоятельная форма поражения почек при системной красной волчанке.
Симптомы поражения почек при антифосфолипидном синдроме
Симптомы поражения почек, ассоциированного с антифосфолипидным синдромом, выражены слабо и нередко отступают на второй план по сравнению с тяжёлыми вазоокклюзивными поражениями других органов (ЦНС, сердца, лёгких), которые отмечают у больных с первичным антифосфолипидным синдромом, что приводит к несвоевременной диагностике нефропатии. С другой стороны, при системной красной волчанке симптомы нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, могут маскироваться более яркими признаками волчаночного нефрита, который долгое время считался единственной доминирующей формой патологии почек. В связи с этим нефропатию, ассоциированную с антифосфолипидным синдромом, нередко не принимают в расчёт при выборе терапевтической тактики и оценке прогноза как при первичном, так и вторичном антифосфолипидным синдроме.
- Наиболее частый симптом поражения почек при АФС – АГ, отмечаемая у 70-90% пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом. У большинства из них регистрируют умеренную артериальную гипертензию, в некоторых случаях транзиторную, хотя возможно развитие и злокачественной артериальной гипертензии с поражением головного мозга и глаз, развитием необратимой острой почечной недостаточности. Такой характер течения описан преимущественно при катастрофическом антифосфолипидным синдроме. Основным патогенетическим механизмом артериальной гипертензии при нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, считают активацию РААС в ответ на ишемию почек, а на более поздних стадиях также и на снижение их функции. Доказательством доминирующей роли ишемии почек в патогенезе артериальной гипертензии служит обнаружение гиперплазии ренинсодержащих клеток юкстагломерулярного аппарата при полуоткрытой биопсии почки или на аутопсии. У части больных артериальная гипертензия может быть единственным симптомом поражения почек, однако в большинстве случаев выявляют её сочетание с признаками нарушения почечных функций.
- Особенностью нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, является раннее изолированное снижение СКФ, которое иногда надолго опережает нарушение азотовыделительной функции почек. Почечная недостаточность, как правило, выражена умеренно и имеет медленно прогрессирующее течение. Прогрессирование хронической почечной недостаточности чаще связано с артериальной гипертензией. Необратимая острая почечная недостаточность, развивающаяся у больных с катастрофическим антифосфолипидным синдромом, описана только в сочетании со злокачественной артериальной гипертензией.
- Мочевой синдром представлен у большинства больных умеренной изолированной протеинурией. Развитие нефротического синдрома возможно и не исключает диагноза нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом. Как правило, нарас тающую протеинурию отмечают при тяжёлой, плохо корригируемой артериальной гипертензии. Гематурия – не частый признак нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом: она развивается менее чем у 50% пациентов в сочетании с протеинурией. Изолированная микрогематурия или макрогематурия не описаны.
Возможно острое и хроническое течение нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифосфолипидным синдроме.
- При остром течении отмечают формирование остронефритического синдрома, характеризующегося выраженными микрогематурией и протеинурией в сочетании с артериальной гипертензией и повышением концентрации креатинина в крови.
- Хроническое течение характеризуется у большинства пациентов так называемым синдромом сосудистой нефропатии, представленным сочетанием артериальной гипертензии и умеренного нарушения функции почек, преимущественно фильтрационной, с минимальным мочевым синдромом. У небольшого числа больных с хроническим течением АФС-нефропатии имеет место нефротический синдром.
У больных с вторичным антифосфолипидным синдромом при системной красной волчанкой также возможно развитие нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, которая в большинстве случаев сочетается с волчаночным нефритом. При этом не отмечено корреляции между наличием нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, и морфологическим типом волчаночного нефрита. У больных с сочетанием волчаночного нефрита и нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, чаще отмечают тяжёлую артериальную гипертензию и нарушение функции почек, чем у пациентов с изолированным волчаночным нефритом, а при морфологическом исследовании чаще выявляют интерстициальный фиброз. У небольшой части пациентов с системной красной волчанкой нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом, может быть единственной формой поражения почек, развиваясь в отсутствие признаков волчаночного нефрита. В этом случае её клинические симптомы в виде нарастающей почечной недостаточности, тяжёлой артериальной гипертензии, протеинурии и гематурии практически симулируют картину быстропрогрессирующего волчаночного нефрита.
Источник
1. 2015 Национальные рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом (Ассоциация Нефрологов, Научное общество нефрологов России).
Определение
Эпидемиология
Этиология
Классификация
Диагностика
Лечение
Общие принципы лечения АФС-нефропатии
До настоящего времени отсутствуют четко определенные подходы к лечению АФС-нефропатии.
Целями терапии являются:
- При остром течении — устранение тромботической окклюзии мелких внутрипочечных сосудов
- при хроническом течении — профилактика рецидивов тромбообразования во внутрипочечном сосудистом русле для замедления прогрессирования почечного процесса.
Эмпирический подход к терапии больных АФС-нефропатией при первичном АФС и вторичном АФС в рамках СКВ предусматривает использование прямых антикоагулянтов в момент острого эпизода ТМА и различные режимы применения антикоагулянтов и антиагрегантов при хроническом течении почечного процесса. Выбор адекватного профилактического режима у пациентов с АФС-нефропатией, как и при АФС в целом, основан на стратификации рисков тромбообразования.
Риск развития первого тромбоза любой локализации и рецидивов тромбообразования впоследствии определяют:
Профиль АФЛ
ВА является более сильным предиктором тромбозов, чем АКЛ и анти-β2-ГП1-антитела.
Имеет значение также изотип АКЛ: АКЛ класса IgG более «тромбогенны», чем АКЛ класса IgM.
Риск тромбоза возрастает с количеством положительных АФЛ тестов: минимальный риск имеют пациенты с единственным положительным маркером, сочетание двух любых позитивных тестов увеличивает его. Максимальный риск тромбообразования отмечен при наличии «тройной позитивности» (ВА+аКЛ+ анти-β2-ГП1 антитела) – в 25 раз по сравнению с общепопуляционным.
Наличие системного заболевания
Присутствие АФЛ рассматривают как основной фактор риска тромбозов у больных СКВ.
Наличие дополнительных факторов риска
Выделяют корригируемые и некорригируемые факторы риска тромбозов у больных АФС.
Модифицируемые:
- артериальная гипертензия
- гиперлипидемия
- курение
- гипергомоцистеинемия
- сахарный диабет
- ожирение
- малоподвижный образ жизни
- применение эстрогенсодержащих препаратов
- стресс
- хирургические операции
- инфекции.
Немодифицируемые:
- старший возраст
- генетические формы тромбофилии (особенно дефицит антитромбина III, протеинов C и S, Лейденская мутация фактора V и мутация гена протромбина).
Локализация первого тромбоза
Важным фактором риска тромбообразования являются тромбозы в анамнезе. Артериальные тромбозы рецидивируют чаще венозных.
При наличии показаний к исследованию АФЛ для оценки риска тромбоза необходимо выполнение всех трех тестов: ВА, аКЛ и анти-β2- ГП1-ат, а также определение изотипа и титра последних.
Всем пациентам с АФС-нефропатией для минимизации риска тромбообразования следует уделять внимание устранению модифицируемых факторов риска: курения, ожирения, приема эстрогенсодержащих препаратов и пр.
Тактика лечения АФС-нефропатии
Больным с острым течением АФС-нефропатии при первичном или вторичном АФС показано назначение нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов.
Продолжительность лечения и дозы лекарственных средств пока чётко не определены. При остром течении АФС-нефропатии у пациентов с профилем АФЛ высокого риска (персистирование ВА и/или аКЛ в высоком и среднем титрах, наличие «тройной позитивности») антикоагулянты необходимо применять длительно (иногда в течение нескольких месяцев), из-за сохраняющегося гиперкоагуляционного состояния, диагностируемого по наличию маркёров внутрисосудистой коагуляции в кровотоке.
Предпочтение следует отдавать НМГ из-за большей безопасности при равной с НФГ эффективности, отсутствия необходимости постоянного лабораторного контроля в процессе лечения и возможности амбулаторного применения.
Больным с хроническим течением АФС-нефропатии и стабильной или медленно прогрессирующей почечной недостаточностью показано назначение оральных антикоагулянтов.
Оральные антикоагулянты применяют у пациентов с АФЛ-профилем высокого риска длительно. Наиболее распространенным препаратом является варфарин в дозах, обеспечивающих умеренный уровень антикоагуляции (целевое МНО 2,0–3,0).
Терапевтическая доза препарата, позволяющая поддерживать целевой уровень МНО, составляет 2,5–10 мг/сут. Относительное противопоказание к назначению варфарина, кроме тяжёлой АГ, у больных АФС-нефропатией — ХПН на преддиализной стадии.
Всем пациентам с АФС-нефропатией и наличием АФЛ, но без предшествующих тромбозов в анамнезе, показано назначение аспирина в низких дозах или гидроксихлорохина. Гидроксихлорохин можно использовать как в виде монотерапии, так и в сочетании с антитромбоцитарными препаратами или непрямыми антикоагулянтами.
Гидроксихлорохин – антималярийный препарат, обладающий также противовоспалительным и антитромботическим действием. У пациентов с первичным АФС и экстраренальными тромбозами в анамнезе, получающих гидроксихлорохин в сочетании с оральными антикоагулянтами, частота рецидивов тромбозов оказалась ниже, чем при лечении только оральными антикоагулянтами. Гидроксихлорохин также продемонстрировал эффективность в первичной профилактике тромбозов у лиц с бессимптомным носительством АФЛ.
Всем пациентам с СКВ и АФС-нефропатией, независимо от наличия или отсутствия волчаночного нефрита, следует назначать гидроксихлорохин. При остром течении АФСН его необходимо сочетать с НФГ или НМГ.
Больным СКВ при сочетании ВН с АФС-нефропатией, кроме антикоагулянтов, необходимо назначение глюкокортикостероидов и цитостатиков в дозах, определяемых активностью болезни и морфологическим классом ВН.
Для лечения катастрофического АФС следует использовать методы интенсивной терапии. Всем больным КАФС необходимо назначать прямые антикоагулянты в сочетании с глюкокортикостероидами, свежезамороженной плазмой и/или внутривенным иммуноглобулином. Больным СКВ с волчаночным нефритом в случае необходимости следует назначать циклофосфамид. При КАФС, рефрактерном к применению основного режима (СЗП+НФГ+ГКС), следует назначать ритуксимаб в качестве препарата «второй линии».
Основной режим терапии КАФС включает в себя антикоагулянты, ГКС и плазмообмен, что обеспечивает наилучшую выживаемость больных (77,8% против 55,4% при других методах лечения). Возможно использовать СЗП в режиме инфузий. Выбор режима применения ГКС и антикоагулянтов не регламентирован. Однако в момент острого эпизода наиболее предпочтительным представляется пульс-терапия метилпреднизолоном и назначение НФГ. Использование ритуксимаба позволяет снизить летальность в случаях рефрактерности КАФС к традиционному режиму терапии.
Всем больным АФС-нефропатией независимо от клинической формы АФС показано лечение артериальной гипертензии.
Для лечения АГ необходимо применять антигипертензивные препараты различных групп в разных комбинациях с обязательным использованием ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целями.
Ведение больных АФС-нефропатией во время беременности
Беременность у пациенток с АФС является фактором риска как экстраренальных тромбозов, так и рецидива почечной ТМА.
Всем пациенткам с АФС-нефропатией, независимо от наличия или отсутствия патологии беременности в анамнезе, с момента констатации беременности следует назначать гепаринотерапию.
Низкомолеклярные гепарины являются у беременных пациенток препаратами выбора. Однако при наличии выраженного снижения СКФ дозу препаратов необходимо уменьшать.
Пациенткам с АФС-нефропатией и привычным невынашиванием беременности ( ≥3 неуспешных беременностей) необходимо сочетать гепаринотерапию с низкими дозами аспирина.
В течение всей беременности необходимо мониторировать состояние функции почек, определяя скорость клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина (проба Реберга).
Расчетные методы определения СКФ не применимы во время беременности из-за существенной неточности: формула Кокрофта-Гоулта завышает СКФ примерно на 20 мл/мин, а MDRD, напротив занижает приблизительно на 10мл/мин.
Источник