Низкомолекулярный гепарин при антифосфолипидном синдроме

Обоснование терапии антифосфолипидного синдрома является весьма непростой задачей в связи с разнообразием пусковых факторов и многообразием клинических проявлений. Однако несомненным является тромбофилический характер клинических проявлений в абсолютном большинстве случаев данного синдрома. Нам представляется, что важнейшими принципами терапии антифосфолипидного синдрома являются:

а) устранение причины (по возможности), его вызвавшей;
б) обязательное проведение противотромботической терапии, учитывая повреждение эндотелия и естественных антикоагулянтных путей;
в) при катастрофических угрожающих жизни формах антифосфолипидного синдрома показана дополнительная паллиативная, но весьма эффективная в таких случаях процедура – дискретный плазмаферез, обеспечивающий выведение избытка цитокинов, иммунных комплексов и других медиаторов.

Прямые антикоагулянты

Количество осложнений при применении кортикостероидов повлекло за собой поиски альтернативных подходов к терапии. Первое сообщение об эффективности гепарина при беременности и антифосфолипидном синдроме появилось в 1984 г.

Гепарин является гликозаминогликаном с различной длиной цепей от 5000 до 30000 (в среднем 15 000) за счет вариабельности остатка D-глюкозамина. Он не проникает через плацентарный барьер и не оказывает побочного действия на плод. Основной антикоагулянтный эффект гепарина обусловлен уникальной последовательностью пентасахарида в его составе, обладающего выраженной способностью связываться с AT III, изменять его конфигурацию и таким образом усиливать способность инактивировать тромбин (фактор IIа), фактор Ха и фактор IХа, причем тромбин наиболее чувствителен к ингибирующему действию AT III. Инактивировать тромбин способны молекулы гепарина определенной длины, достаточной для одновременной фиксации на своей поверхности тромбина и AT III. Молекулы с длиной цепи менее 18 сахаридных остатков не влияют на тромбин, но оказывают антикоагулянтное действие через фактор Ха. Однако надо отметить, что гепарин в комплексе с AT III не способен инактивировать фиксированные на поверхности фибрина и фосфолипидов тромбин и Ха-фактор. С этим связаны некоторые ограничения антикоагулянтного эффекта.

Через гепаринкофактор II гепарин способен оказывать дополнительное ингибирующее влияние на тромбин, но в значительно более высоких концентрациях, чем для реализации эффекта через AT III.

Физические свойства гепарина (длина молекулы, выраженный отрицательный заряд и др.) определяют его ограниченную биодоступность. Гепарин плохо всасывается из подкожного депо. Молекулы гепарина с большей длиной цепей быстрее, чем низкомолекулярные выводятся из циркуляции. В организме человека гепарин неспецифически связывается с белками плазмы. Этими особенностями объясняется различная степень выраженности антикоагулянтного эффекта при использовании гепарина в малых дозах.

Принцип назначения гепарина при антифосфолипидном синдроме – это профилактика тромбофилии и ее последствий: как локально, на уровне плаценты, так и в системном кровотоке.

Лишь в одном исследовании применялись высокие дозы гепарина до достижения полного антикоагулянтного эффекта. Большинство же исследователей использовали профилактический режим назначения гепарина в дозе от 10000 ЕД дважды в сутки и менее. Механизм действия гепарина при антифосфолипидном синдроме изучен не достаточно. Возможно, в профилактических дозах он предотвращает тромбоз и децидуальную васкулопатию. Кроме того, он снижает способность антифосфолипидных антител (АФА) связываться с отрицательно заряженными фосфолипидами и активирует ингибитор лимфоцитотоксичности. Достоверно доказано, что гепарин связывает некоторые белки плазмы (витронектин, липопротеины, фибронектин и фибриноген), а также белки, высвобождаемые из тромбоцитов (тромбоцитарный фактор 4 и низкомолекулярная субъединица фактора Виллебранда) и эндотелия (высокомолекулярная субъединица фактора Виллебранда).

Широкое использование гепарина для лечения антифосфолипидного синдрома при беременности требует оценки риска и преимуществ терапии, включая опасность кровотечения, остеопороза и гепарининдуцированной тромбоцитопении.

Кровотечения при применении профилактических доз гепарина крайне редки.

Гепарининдуцированный остеопороз и связанные с этим переломы встречаются у 1-2% женщин, длительно получавших лечебные, но не профилактические дозы гепарина. Патогенез остеопороза не до конца ясен. Возможно, это прямое действие гепарина на клетки остеосинтеза, увеличение активности кислой фосфатазы в костной ткани или связывание гепарином ионов кальция и, как следствие, относительная гипокальциемия.

Субклиническое снижение костной плотности отмечается у 5% пациенток и полностью восстанавливается через 6-12 месяцев после родов. Для профилактики остеопороза беременным, получающим гепарин, рекомендуется дополнительное потребление кальция (1,500 мг кальция карбоната в сутки) и витамина D, а также упражнения с нагрузкой на осевой скелет, например, прогулки.

Применение гепарина в редких случаях вызывает идиосинкратическую тромбоцитопению (так называемую гепарининдуцированную тромбоцитопению). Эта иммунная реакция обычно возникает через 3-15 дней от начала назначения гепарина и встречается в 5% случаев, чаще в легкой форме. Однако у 0,5% пациенток возможно развитие тяжелой формы тромбоцитопении (снижение уровня тромбоцитов ниже 50000, сопровождающееся парадоксальными артериальными или венозными тромбозами).

С целью контроля гепаринотерапии рекомендуется определение АЧТВ, но более предпочтительно измерение гепарина сыворотки по ингибированию фактора Ха через 2-4 часа после инъекции, когда наблюдается пик анти Ха-эффекта.

Достаточно часто при введении препарата отмечаются местные реакции (включая подкожные гематомы), что вызывает негативное отношение пациенток и значительно осложняет его длительное применение.

После опубликования результатов многоцентровых исследований, показавших, что при использовании преднизолона или гепарина исход беременности одинаков и даже лучше на фоне гепаринотерапии (более 75% поданным различных авторов) при меньшем количестве серьезных побочных эффектов, сочетание гепарина с малыми дозами аспирина (обычно 50-81 мг) практически полностью вытеснило кортикостероиды. Крупные последние исследования представили дополнительные данные о неэффективности терапии преднизолоном.

Серия последовательных испытаний доказала преимущество комбинации гепарина и малых доз аспирина по сравнению с лечением одним аспирином или только высокими дозами гепарина.

Сочетание гепарина и преднизолона не рассматривается для практики из-за высокого риска остеопоротических переломов.

———————-
Вы читаете тему:

Общие принципы терапии антифосфолипидного синдрома

Нефракционированный гепарин в лечении антифосфолипидного синдрома
Низкомолекулярные гепарины в терапии антифосфолипидного синдрома

Макацария А. Д., Бицадзе В. О.
Опубликовано: “Медицинская панорама” № 7, октябрь 2002.

Печатается по изд. “Тромбофилические состояния в акушерской практике”. М.: РУССО, 2001.

Источник

В мировой литературе описаны следующие основные направления медикаментозного лечения антифосфолипидного синдрома:

глюкокортикоиды в сочетании с антикоагулянтами и антиагрегантами;
назначение глюкокортикоидов совместно с ацетилсалициловой кислотой;
коррекция системы гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами;
монотерапия ацетилсалициловой кислотой;
монотерапия гепарином натрия;
высокие дозы внутривенных иммуноглобулинов.

По данным одних исследователей, использование преднизолона совместно с ацетилсалициловой кислотой улучшает исход беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. Другие авторы указывают на большое число осложнений от глюкокортикоидной терапии – стероидные язвы, гестационный сахарный диабет, остеопороз и т.д. Необходимо отметить, что указанные выше побочные эффекты наблюдают при использовании высоких доз преднизолона – до 60 мг/сут.

В исследовании, проведенном F. Cowchock (1992), была показана эффективность терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты в сочетании в одной группе с гепарином натрия, в другой группе с преднизолоном (40 мг/сут). Процент рождения жизнеспособных детей был примерно одинаковым – около 75%, но в группе, принимавшей преднизолон, было отмечено больше осложнений.

Установлено, что терапия антикоагулянтами и антиагрегантами совместно (гепарин натрия в дозе 10 000 МЕ/сут + ацетилсалициловая кислота в дозе 75 мг/сут) более эффективна, чем монотерапия ацетилсалициловой кислотой, – 71 и 42% рождений жизнеспособных детей соответственно.

Без проведения терапии рождение жизнеспособных детей наблюдают лишь в 6% случаев.

В последние годы зарубежными авторами предприняты попытки разделения больных с антифосфолипидным синдромом на группы на основании анамнестических данных с последующим назначением схем лечения.

Так, у женщин с классическим антифосфолипидным синдромом с тромбозами в анамнезе обязательно назначение гепаринотерапии с ранних сроков беременности (с момента визуализации плодного яйца) под контролем коагуляционных тестов, а также ацетилсалициловой кислоты (81–100 мг/сут), комбинированного препарата, содержащего кальций и колекальциферол.

При наличии в анамнезе преэклампсии в дополнение к антикоагулянтной, антиагрегантной терапии используют внутривенные иммуноглобулины в дозе 400 мг/кг в течение 5 дней каждого месяца (метод в нашей стране не применяют).

При потере плода без сосудистых тромбозов в анамнезе используют антикоагулянтную и антиагрегантную терапию в низких, поддерживающих дозах (ацетилсалициловая кислота до 100 мг/сут, гепарин натрия в дозе 10 000 МЕ/сут, низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах).

Циркуляция АКЛ даже в высоких титрах без тромбозов в анамнезе и невынашивания беременности не требует медикаментозной терапии, показано только наблюдение.

Разработана и применяется схема ведения больных с антифосфолипидным синдромом.

Терапия глюкокортикоидами в низких дозах – 5–15 мг/сут в пересчете на преднизолон.
Коррекция гемостазиологических нарушений антиагрегантами и антикоагулянтами.
Профилактика плацентарной недостаточности.
Профилактика реактивации вирусной инфекции при носительстве вируса простого герпеса II типа и цитомегаловируса.
Лечение плацентарной недостаточности.
Лечебный плазмаферез по показаниям.

В настоящее время использование больших доз глюкокортикоидов (40–60 мг/сут) признано неоправданным в связи с высоким риском развития побочных эффектов. Мы применяем глюкокортикоидную терапию в низких и средних дозах (5–15 мг в пересчете на преднизолон) на протяжении всей беременности и 10–15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой.

Особое внимание необходимо уделять коррекции гемостазиологических сосудисто-тромбоцитарных, микроциркуляторных нарушений. При гиперфункции тромбоцитов наиболее патогенетически обосновано применение дипиридамола (75–150 мг ежедневно). Препарат улучшает маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток, рецидивирует морфофункциональные нарушения в плаценте. Кроме того, дипиридамол является одним из немногих антиагрегантов, допустимых к использованию на ранних сроках беременности. Контроль гемостазиологических показателей проводим 1 раз в 2 нед, во время подбора терапии – по показаниям.

В качестве альтернативы допустимо применение ацетилсалициловой кислоты (81–100 мг/сут).

В случаях, когда патологическая активность тромбоцитов сочетается с гиперкоагуляцией в плазменном звене и появлением маркеров внутрисосудистого свертывания крови, патогенетически обосновано раннее применение малых доз гепарина натрия (по 5000 ЕД 2–3 раза в сутки подкожно). Длительность гепаринотерапии определяет степень выраженности гемостазиологических нарушений. Назначение малых доз ацетилсалициловой кислоты (81–100 мг/сут) способствует потенцированию действия гепарина, предотвращает развитие гиперкоагуляции. Применение низкомолекулярных гепаринов остается одним из главных методов патогенетического лечения антифосфолипидного синдрома.

При применении низкомолекулярных гепаринов значительно реже развивается такое грозное осложнение, как гепарининдуцированная тромбоцитопения, связанная с иммунным ответом на образование комплекса гепарин–антигепариновый фактор тромбоцитов.

Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени способствуют остеопорозу даже при длительном использовании, что делает более безопасным и обоснованным их применение во время беременности.

В целях предотвращения остеопороза назначают препараты кальция – 1500 мг/сут кальция карбоната в сочетании с колекальциферолом.

Низкомолекулярные гепарины реже, по сравнению с гепарином натрия, вызывают геморрагические осложнения, и эти осложнения менее опасны. Инфильтрация и болезненность, гематомы, обычные при инъекциях гепарина натрия, значительно менее выражены при использовании низкомолекулярных гепаринов, поэтому больные переносят их легче, что делает возможным длительное применение препаратов.

В отличие от обычного гепарина натрия низкомолекулярные гепарины, как правило, не стимулируют и не усиливают агрегацию тромбоцитов, а наоборот, ослабляют ее, что делает предпочтительным их применение с целью профилактики тромбозов.

Низкомолекулярные гепарины сохранили положительные качества гепарина натрия. Крайне важно, что они не проникают через плацентарный барьер и их можно применять для профилактики и лечения у беременных без каких-либо отрицательных последствий для плода и новорожденного.

Основные препараты, используемые в акушерской практике, – эноксапарин натрия, далтепарин натрия, надропарин кальция. В терапевтических целях оправдано применение препаратов 2 раза в сутки, так как период их полувыведения составляет до 4 ч, однако эффект препаратов сохраняется до суток. Применение низкомолекулярных гепаринов в низких дозах не требует такого строгого гемостазиологического контроля, как при использовании гепарина натрия. Дозы препаратов:

эноксапарин натрий – профилактическая доза 20–40 мг 1 раз в сутки, лечебная – 1 мг/кг массы (распределение суточной дозы на 1 или 2 подкожных введения);
далтепарин натрий – по 2500–5000 МЕ 1–2 раза в сутки или 50 МЕ/кг массы;
надропарин кальций – по 0,3–0,6 мл (2850–5700 ME) 1–2 раза всутки, лечебная доза – 0,01 мл (95 МЕ)/кг 2 раза в сутки.Однако комплексная терапия глюкокортикоидами, иммуноглобулинами, антикоагулянтами и антиагрегантами не всегда приводит к желаемому результату из-за возможного развития непереносимости лекарственных средств, недостаточной эффективности используемых доз, а также вследствие возникновения побочных эффектов. Кроме того, существует категория больных, резистентных к лекарственной терапии.

Плазмаферез обладает рядом специфических эффектов. Он способствует детоксикации, коррекции реологических свойств крови, иммунокоррекции, повышению чувствительности к эндогенным и медикаментозным веществам. Это создает предпосылки для его использования у больных с антифосфолипидным синдромом.

Применение плазмафереза вне беременности позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать гемостазиологические нарушения перед периодом гестации, так как беременность становится критическим моментом для течения антифосфолипидного синдрома в связи с развитием у этих больных гиперкоагуляции.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Источник

Низкомолекулярные гепарины – это новый класс антикоагулянтов, которые впервые появились в 1995 г. и на сегодняшний день заменяют нефракционированный гепарин при ряде патологических состояний. Низкомолекулярные гепарины получают из стандартного гепарина путем химической или ферментной деполимеризации. Как и гепарин, низкомолекулярные гепарины гетерогенны по своей молекулярной массе и антикоагулянтной активности. Средняя молекулярная масса низкомолекулярных гепаринов составляет 4,000-5,000 Да, однако может колебаться от 1,000 до 10,000. По сравнению с нефракционированным гепарином низкомолекулярные гепарины имеют ряд отличных характеристик, в основном, за счет изменения размера молекул и степени связывания с белками и клетками.

1. Низкомолекулярные гепарины не оказывают выраженного эффекта на инактивацию тромбина из-за малого размера молекулы, но сохраняют способность инактивировать фактор Ха.
2. Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени связываются с белками плазмы,что обеспечивает их более предсказуемый антикоагулянтный эффект.
3. Низкомолекулярные гепарины незначительно связываются с макрофагами и клетками эндотелия и, следовательно, обладают большим периодом полувыведения и пролонгированным действием.
4. Низкомолекулярные гепарины практически не взаимодействуют с тромбоцитами и PF4, что объясняет низкую частоту иммунной тромбоцитопении.
5. Низкомолекулярные гепарины, возможно, меньше связываются с остеобластами, значительно меньше активируют остеокласты и не вызывают остеопороз.

Противотромботический эффект низкомолекулярных гепаринов долгое время связывали исключительно с преобладанием анти Ха-активности над антиIIа-активностью (у фраксипарина соотношение антиIIа-активности и анти Ха-активности равно 1:4). Позднее выяснилось, что только 30% противотромботической активности низкомолекулярных гепаринов осуществляется через AT III и 70% – через эффекты, связанные с эндотелием, в частности высвобождением из него естественного ингибитора внешнего пути свертывания TFP1 и антиагрегантных субстанций (простациклина) и др. К числу прочих эффектов, не связанных с AT III, относят взаимодействие с гепарин-кофактором II, ингибирование прокоагулянтного влияния лейкоцитов, активацию фибринолиза и другую модуляцию эндотелия сосудов (рецепторно и не рецепторно обусловленную). Это во многом объясняет, почему у пациенток сохраняется «антитромботическое состояние» после однократного подкожного введения профилактической дозы низкомолекулярного гепарина в течение 24 часов, несмотря на то, что уже через 12 часов после инъекции антиХа-активность не обнаруживается. Хотя низкомолекулярные гепарины довольно широко применяются во многих областях медицины, в первую очередь в кардиологии и хирургии, в акушерской практике они начали использоваться сравнительно недавно, так как данные о трансплацентарном переходе низкомолекулярных гепаринов долгое время отсутствовали. На сегодняшний день доказано, что низкомолекулярные гепарины не проходят через плаценту. Это открыло широкие возможности для их применения в акушерской практике и, что особенно привлекательно, в группах, которым требуется длительная антикоагулянтная терапия во время беременности.

Ряд исследований, а также наш опыт свидетельствуют о значительном ингибирующем действии низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) на АДФ-коллаген- и ристомицининдуцированную агрегацию тромбоцитов.

Низкая связываемость с белками плазмы обеспечивает высокую биодоступность низкомолекулярных гепаринов. Они меньше связывают фактор Виллебранда и вызывают меньше кровотечений. Основной путь выведения низкомолекулярных гепаринов – почки, в связи с этим рекомендуется снижать дозу у пациенток с почечной недостаточностью. Низкомолекулярные гепарины лучше всасываются из подкожного депо, удобны в применении (одна инъекция в сутки). При этом ежедневный лабораторный контроль не требуется, препарат может использоваться в амбулаторных условиях.

———————-
Вы читаете тему:

Общие принципы терапии антифосфолипидного синдрома

Нефракционированный гепарин в лечении антифосфолипидного синдрома
Низкомолекулярные гепарины в терапии антифосфолипидного синдрома

Макацария А. Д., Бицадзе В. О.
Опубликовано: “Медицинская панорама” № 7, октябрь 2002.

Печатается по изд. “Тромбофилические состояния в акушерской практике”. М.: РУССО, 2001.

Источник