Оксидативный стресс при метаболическом синдроме
Дата публикации: 11 декабря 2019.
Современная эпидемиология метаболического синдрома в значительной степени определяется чрезмерным потреблением питательных веществ и отсутствием физической активности. Тем не менее, метаболический синдром является не только следствием взаимодействия основных причин, но и включает в себя множественные метаболические и физиологические изменения.
Метаболический синдром и митохондриальный оксидативный стресс.
Метаболический синдром обычно включает в себя все или некоторые из перечисленных состояния: резистентность к инсулину, ожирение, неалкогольный жировой гепатоз печени, гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, про-воспалительный статус в результате накопления жировой ткани. Хотя метаболический синдром возникает из-за сложного взаимодействия между генетическими и экологическими факторами, ясно, что основными факторами риска являются хроническое переедание и физическая неактивность. Поэтому наиболее значимой и понятной причиной нынешней эпидемии метаболического синдрома является тот факт, что человечество развивалось в условиях постоянной физической активности и переменной доступности пищи, и, следовательно, человеческий организм имеет возможность сохранять избыток энергии во времена изобилия. И теперь мы живем в среде, где пища всегда доступна, а физическая активность отсутствует. Однако, на биохимическом уровне механизмы, с помощью которых хроническое чрезмерное потребление пищи и отсутствие физической активности приводят к развития метаболического синдрома сложны и не полностью понятны. Отчасти, это связано с тем, что развитие фенотипа метаболического синдрома включает взаимодействие между печенью, поджелудочной железой, скелетными мышцами и жировой тканью, а также, их регуляцией и координацией гипоталамическими нейронами мозга. Несмотря на это, диапазон данных многих исследования показывает, что усиление митохондриального оксидативного стресса часто ассоциируется и может способствовать развитию метаболического синдрома. Определение роли митохондрий в развитии МС выглядит привлекательно, поскольку изменения физической активности и избыток питательных веществ, которые предрасполагают к метаболического синдрома, воздействуют непосредственно на функцию митохондрий и значительно влияют на выработку митохондриями активных форм кислорода (АФК).
Поступление топлива в митохондрии при переедании.
Митохондрии преобразуют энергию, запасённую в питательных веществах, в соотношение АТФ/АДФ, которое обеспечивает работу тела и служит источником АТФ для большинства клеток организма. Серия механизмов организованных по принципу обратной связи регулирует скорость митохондриального оксидативного фосфорилирования в зависимости от потребности клеток в АТФ. Если поступление углеводов превышает потребность для синтеза АТФ, они буду экспортироваться из митохондрий в виде цитрата и превращаться в цитозоле в жирные кислоты, для хранения в виде жира. Различные сигнальные пути, прежде всего инсулиновый путь, объединяют то, как организм в целом накапливает энергию при избытке питания. Упрощенная схема выглядит следующим образом: после еды повышение уровня глюкозы в плазме повышает уровень инсулина, который действуя через инсулиновый рецептор способствует перемещению траспортера глюкозы GLUT4 на поверхность плазматической мембраны скелетных мышц для преобразования в жир и использования в будущих энергетических процессах. Затем избыток глюкозы поглощается жировыми тканями в ответ на действие инсулина и превращается в жир для хранения в виде триглицеридов, а также хранения в печени в виде гликогена. Однако, чрезмерное питание и недостаточная физическая активность приводят к инсулинорезистентности и накоплению жира в жировой ткани, печени и мышцах. Сосредоточимся на метаболической ситуации в скелетных мышцах, поскольку эта ткань имеет переменную потребность в АТФ, и, следовательно, поглощение и накопление углеводов и жиров быстро изменяется в ответ на диетические и гормональные сигналы, особенно в ответ на действие инсулина. Следовательно, эта система охватывает основные механизмы которыми пересекаются митохондриальные функции и метаболический синдром. И раскрытые принципы могут, в большей или меньшей степени, применяться к другим тканям.
Митохондрии как источник АФК при переедании и отсутствии физической активности.
Митохондриальная дыхательная цепь является основным источником АФК внутри клетки. Активная форма кислорода (O2-) генерируется митохондриями и является супероксидом, который сам по себе не является реактивным, но который может повреждать Fe-S связи в белках. Основная судьба супероксида в митохондриях – это быть быстро диспропорционированым до пероксида водорода в реакции первого порядка с помощью марганецзависимой супероксиддисмутазы (MnSOD), которая в больших количествах представлена в матриксе. Перекись водорода выpывает окислительное повреждение, особенно в присутствии металлов и тем самым разрушает липиды, белки и ДНК. Сокращение пула носителей электронов связанных с дыхательной цепью митохондрии (НАДН, флавины, убихинон), низкая скорость процессов тканевого дыхания, протон-движущая сила приводят к повышению концентрации кислорода в митохондриях и создают условия, благоприятствующие производству митохондриального супероксида. В митохондриях, которые активно производят АТФ, выработка супероксида снижена, поскольку носители электронов находятся в окисленном состоянии, скорость тканевого дыхания высокая. Напротив, переедание поставляет лишние электроны в дыхательную цепь, в то время как отсутствие физической активности, и как следствие, низкий спрос на АТФ, будут способствовать накоплению протонов в межмембранном пространстве и увеличению протон-движущей силы и образованию супероксида. Повышение продукции митохондриальных АФК может быть связано с патологией вызванной с метаболическим синдромом тремя путями. Это может быть вторичным следствием развития фенотипа метаболического синдрома, при котором митохондриальные АФК не способствуют непосредственно прогрессированию расстройства. Однако это маловерятно, поскольку в эксперименте на животных было показано, что вмешательства снижающие уровень АФК в митохондриях предотвращают развитие метаболического синдрома. Другой аспект заключается в том, что повышенный уровень АФК является следствием состояний, возникающих во время чрезмерного питания и отсутствия физической активности, что приводит к неспецифическому оксидативному повреждению митохондрий. Хоть это и возможно, уровни окислительного повреждения митохондрий и изменение удельной активности их компонентов, наблюдаемые при метаболическом синдроме, имеют тенденции быть относительно скромными. Поэтому можно полагать, что нарастание неспецифического оксидативного повреждения митохондрий вряд ли сыграет главную роль в развитии метаболического синдрома, хотя в экстремальных случаях это может способствовать развитию патологии. Предпочтительней считать, что митохондриальные АФК являются частью механизма окислительно-восстановительной сигнализации, который смягчает баланс между использованием и хранением энергии. Нарушение этого механизма при хроническом переедании и недостаток АТФ могут способствовать развитию фенотипа метаболического синдрома.
Митохондриальная редокс (окислительно-восстановительная) регуляция при метаболическом синдроме.
Продукция АФК как побочного продукта тканевого дыхания позволяет митохондриям быть частью редокс-сигнализационной цепи. Это происходит когда усиливается окислительно-восстановительный процесс, такой как увеличение продукции АФК, усиливается и генерируется сигнал, который изменяет активность целевого белка, а когда редокс процесс ослабляется, сигнал инвертируется. Изменения производства АФК митохондриями в ответ на увеличение отношения НАДН/НАД+ вызвано увеличением концентрации субстрата (переедание) или отсутствием митохондриального синтеза АТФ (малоподвижный образ жизни) может использоваться как индикатор митохондриального статуса. Предполагается, что продуцирование митоходриальных АФК необходимо для передачи клетке редокс-сигнала, который обеспечивает обратную связь для регуляции метаболизма митохондрий, и что при метаболическом синдроме это связь нарушается и способствует развитию патологии. Чтобы понять, как это может произойти, обратим внимание, что дыхательная цепь генерирует супероксид, который затем превращается в пероксид водорода. Обе эти АФК могут действовать как редокс сигналы, но по-разному. Предполагается, что эти оба вида АФК участвуют в регуляции метаболизма митохондрий. Хотя супероксид является основной формой АФК, продуцируемой дыхательной цепью митохондрий, он на самом деле не является слишком реактивной молекулой и значительно взаимодействует только с несколькими биологически значимыми мишенями, в частности, железо-серными белками, оксидом азота и хинонами. Анион супероксида не является мембранопроницаемым веществом и его основная судьба быть превращенным в перекись водорода марганецзависимой супероксиддисмутазы. Таким образом, супероксид компартментализирован, а его равновесная концентрация определяется балансом между скоростью его образования и дисмутации. Появляется все больше информации, что сам супероксид может действовать как окислительно-восстановительный сигнализатор в митохондриях. В эксперименте на мышах было показано, что удаление марганецзависимой супероксиддисмутазы (MnSOD) приводит к смерти в течении нескольких дней. Поскольку MnSOD обычно рассматривается как важный антиоксидантный фермент, было предположено, что эта летальность связана с окислительным повреждением. Но, тем не менее, мыши нокаутированные по MnSOD имеют нормальные уровни перекисного окисления липидов и не имеют повреждений митхондриальной ДНК, опровергая предположение, что окислительное повреждение вызывает преждевременную смерть. Вместо этого, мыши лишенные MnSOD страдают главным образом от нарушения обмена веществ с задержкой роста, гипотермией, гипертрофией сердца и накоплением жира в скелетных мышцах и печени. Это связывается с наблюдаемым 40% снижение активности аконитазы, железо-серного белка, который особенно чувствителен к действию супероксида. Можно сделать вывод, что основной функцией MnSOD есть предотвращение инактивации железосодержащих белков в митохондриальном матриксе, особенно аконитазы. Причина, по которой аконитаза особенно чувствительная к действию супероксида заключается в том, что этот фермент имеет в своём активном центре железо-серный центр, который необходим для его активности. Интересно, что реактивность аконитазы с супероксидом достаточно высокая даже в присутствии высоких концентраций MnSOD. Можно предположить, что аконитаза является не просто уязвимой мишенью окислительного повреждения супероксидом, а супероксид регулирует метаболизм в митоходриях посредством модулирования активности аконитазы. Следствием такого предположения является то, что необычайно высокая чувствительность аконитазы к супероксиду могла развиваться намеренно, в качестве регуляторной функции. Как инактивация аконитазы путем повышения уровня митохондриального супероксида может действовать как редокс-регуляторный мезханизм? Аконитаза является частью цикла Кребса и ее инактивация может привести к накоплению цитрата в матриксе. Цитрат является последним распространённый метаболит на пути полного окисления ацетил-КоА и его экспорта для синтеза жирных кислот в цитоплазме, пэоэтому инактивация аконитазы в ответ на митоходриальный супероксид может привести к исключению ацетил-КоА из процесса окислительного фосфолирирования и накоплению жира. Эта петля обратной связи также может быть частью механизма антиоксидатной защиты, предотвращая длительное образование супероксида. Это работает за счет замедления доставки носителей электронов, таких как НАДН в дыхательную цепь, тем самым уменьшая выработку АТФ. Кроме того, эта модель предполагает, что MnSOD играет значительную роль в регуляции энергетического обмена: при низкой активности MnSOD жирные кислоты легче синтезируются и сохраняются, в то время как при высокой активности MnSOD много энергии теряется в виде тепла при утечке протов через внутреннюю мембрану митохондрий. Несмотря на то, что в клетке есть несколько других, внемитохондриальных источников супероксида, драматические эффекты изменения экспрессии MnSOD на метаболизм и тот факт, что супероксид является мембрано-непроницаемым, делают маловероятной регулирующую роль других источников супероксида. Подводя итог, можно сделать вывод, что повышенная концентрация супероксида митоходрий, из-за избытка питательных веществ и/или отсутсвия потребности в АТФ, инактивирует аконитазу и тем самым переводит ацетил-КОА в митоходриальный матрикс на хранение в виде жира, а также действует как механизм обратной связи для уменьшения митоходриальной продукции АФК.
Выводы в отношении метаболического синдрома.
Предполагается, что существует механизм редокс-регуляции, который позволяет митохондриям ощущать и реагировать на чрезмерное питание и низкую потребность в АТФ, увеличивая образование супероксида и перекиси водорода. Эта регуляция позволяет митохондриям реагировать на чрезмерное питание замедлением цикла трикарбоновых кислот и β-окисления жирных кислот, одновременно увеличивая расщепление углеводов для накопления жира. Механизмы редокс-регуляции, с помощью которых митохондрии ощущают и реагируют на чрезмерное питание и отсутствие физической активности, могут объяснять почему при метаболическом синдроме повышаются уровни АФК. Митохондриальная продукция АФК может быть возможной терапевтической мишенью при борьбе с метаболическим синдромом, и это подтверждается несколькими исследованиями на животных, в которых антиоксиданты, нацеленные на митоходрии, продемонстрировали перспективу в борьбе с некоторыми аспектами метаболического синдрома. В частности, в будущем, возможно появится способ разработки фармакологических подходов для селективного воздействия на продукцию митохондриального супероксида и перекиси водорода, тем самым сводя к минимуму влияние чрезмерного питания и отсутствия физической активности на развитие метаболического синдрома.
Централизованная городская
гормональная лаборатория
Врач лабораторной диагностики
В.И.Гончарук
Источник
Процессы свободнорадикального окисления (СРО) занимают важное место в метаболизме клетки и служат источником энергии, необходимой для жизнедеятельности. Эти процессы готовят пластический материал для создания и обновления клеточных структур, принимают непосредственное участие в реакциях, связанных с метаболизмом углеводов, липидов и белков. Процессы СРО, являясь одними из важных регуляторов метаболизма белков, липидов, углеводов, нуклеиновых кислот, лежат в основе пластического и энергетического обеспечения функций клетки и организма в целом. Кроме того, они являются лимитирующим звеном регуляции морфофункционального состояния биологических мембран, их проницаемости и внутриклеточного гомеостаза. Следует отметить немаловажную роль процессов СРО в регуляции интенсивности пролиферации клеток, биосинтезе простагландинов и катехоламинов. В процессе всех реакций митохондриального и микросомального окисления в результате неполного восстановления кислорода могут образовываться его активные формы: синглетный кислород, супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, пергидроксильный радикал. В результате реакций активных форм кислорода, прежде всего с ненасыщенными жирными кислотами в присутствии ионов металлов переменной валентности, образуются так называемые перекисные соединения. В связи с этим весь процесс, имеющий свободнорадикальный характер, получил название СРО липидов и белков. Реакции СРО, имеющие универсальный характер, являются показателем устойчивости стационарного режима превращений в организме и, оказывая влияние на его адаптивные способности, определяют возможность развития патологии. Это обусловлено высокой биологической активностью соединений, образующихся в реакциях СРО, комплексом системных перестроек метаболизма, изменениями характера межклеточных и межсистемных взаимоотношений, а также решающей ролью в жизнедеятельности биомембран организма, в структуре которых важное место занимают липиды с высоким содержанием ненасыщенных жирных кислот.
СРО является типичным цепным процессом с выраженными разветвлениями, протекающим в несколько стадий. При ступенчатой деградации полиненасыщенных липидов в реакциях СРО образуются: первичные, вторичные и конечные молекулярные продукты, играющие важную роль в процессах структурной модификации биомембран и изменений их физико-химических свойств. Поскольку диеновые конъюганты в молекулах полиненасыщенных жирных кислот и их гидроперекиси появляются на начальных стадиях СРО липидов, то их относят к его первичным продуктам. Аналогом первичных продуктов СРО белков являются СО-концевые остатки аминокислот. Высокая биологическая активность продуктов СРО определяет два противоположных типа их действия в организме. Первичные продукты СРО, концентрация которых в норме невысока, оказывают позитивное действие, заключающееся в обратимых гидрофильно-гидрофобных превращениях жирнокислотных остатков мембранных фосфолипидов с позитивным изменением функционального состояния биомембран и активацией многих мембраносвязанных ферментов. Вторичные продукты СРО, имеющие помимо карбоксильной альдегидные и кетонные группы, оказывают повреждающее действие на структурно-функциональное состояние биомембран. Диальдегиды и ряд других вторичных продуктов СРО липидов и белков, а именно малоновый диальдегид и битирозин, взаимодействуя с N-концевыми остатками аминокислот, белков и аминогруппами фосфолипидов, образуют конъюгированные флуоресцирующие соединения типа оснований Шиффа. Эти соединения являются более стабильными (конечными) продуктами СРО липидов и белков, так как их утилизация в организме происходит с очень низкой скоростью и они накапливаются в тканях, в результате чего биополимеры и биомембраны теряют характерные для них функциональные свойства. Увеличение О.Ш. свидетельствует о тенденции к хронизации и избыточной активации СРО липидов и белков. Таким образом, процессы СРО липидов и белков, являясь важными регуляторами метаболизма клетки, служат источником энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки и всего организма в целом [1, 2].
В любой клетке организма постоянно имеются условия для реализации процессов СРО, которые обусловлены наличием субстратов (жирнокислотные остатки липидов, СООН-группы белков и аминокислот), а также инициаторов и катализаторов — активных форм кислорода и ионов металлов переменной валентности. В то же время в норме содержание продуктов СРО невелико, что достигается существованием в организме постоянно функционирующего комплекса биологических механизмов эндогенной системы антиоксидантной защиты (АОЗ). Система АОЗ ограничивает процессы СРО липидов и белков практически во всех его звеньях и поддерживает эти реакции на относительно постоянном уровне. Строгая регламентация реакций СРО обеспечивается согласованным функционированием ферментативных и неферментативных звеньев эндогенной системы АОЗ, контролирующей в организме уровень активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов СРО липидов и белков. Функционирующие в каждой клетке организма в целом ферментативные и неферментативные звенья эндогенной системы АОЗ играют исключительную роль в поддержании гомеостаза при взаимодействии организма с изменяющимися условиями среды в целях обеспечения его жизнедеятельности. Элементами ферментативного звена эндогенной системы АОЗ являются супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза, глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза, элементами неферментативного звена — витамин Е, восстановленный глутатион, тиолы, антирадикальная активность липидов крови [3—5].
При любой патологии в организме создаются условия для интенсификации СРО, в результате резко возрастают уровни первичных, вторичных и конечных продуктов, которые являются мощными прооксидантами, в свою очередь инициирующими СРО. Развивается так называемый феномен «снежной лавины», а именно подобное рождает себе подобных. Таким образом, при развитии патологического процесса СРО выступает как неспецифическое патогенетическое звено. Следующим этапом этого процесса является проявление функционального дисбаланса в неферментативном и ферментативном звеньях эндогенной системы АОЗ, которая не справляется с задачами лимитирования содержания активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов СРО, что создает условия для формирования «свободнорадикальной патологии» или окислительного стресса. При этом отмечена прямая связь между уровнем активных форм кислорода, свободных радикалов, молекулярных продуктов СРО и выраженностью окислительного стресса. Их избыток приводит к нарушению функционального и структурного состояния клеточных мембран, что является одним из ключевых механизмов в развитии патологии. Следовательно, окислительный стресс необходимо рассматривать как один из механизмов патогенеза целого ряда заболеваний, в том числе и инсульта, при этом в его формировании можно выделить два блока: интенсификацию процесса СРО липидов и белков и функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы АОЗ.
Патологическая роль окислительного стресса при геморрагическом и ишемическом инсультах заключается еще и в том, что свободные радикалы и молекулярные продукты СРО активно взаимодействуют с молекулами, формирующими нейрональные и внутриклеточные биомембраны. Процессы окислительного стресса начинаются с первых минут церебральной сосудистой катастрофы и сохраняются длительно, являясь одним из основных факторов формирования отдаленных последствий инсульта [6—9]. Нарушение метаболических процессов в организме при инсульте является предметом детального изучения, так как процессы СРО занимают центральное место в метаболизме клеток, органов и организма в целом, следовательно, функциональный дисбаланс в процессах СРО с формированием окислительного стресса необходимо рассматривать с позиции метаболических нарушений.
Цель настоящего исследования — изучение динамики параметров интенсивности и степени выраженности СРО липидов и белков, а также показателей активности эндогенной системы АОЗ у пациентов с ГИ и ИИ.
Обследованы 50 больных с ИИ (1-я группа) и 50 больных с ГИ (2-я группа) в возрасте 41—70 лет. Контрольная группа представлена 20 здоровыми соответствующей возрастной категории, которым был проведен аналогичный комплекс биохимических исследований.
Исследование интенсивности СРО липидов и белков и показателей активности эндогенной системы АОЗ проводилось у пациентов в первые 24 ч после развития инсульта. Лабораторное исследование включало определение параметров первичных продуктов СРО липидов: диеновых конъюгатов и кетодиенов, ОЕ/мл×100 (относительные единицы оптической плотности/мл×100). Вторичные продукты СРО липидов представлены малоновым диальдегидом, мкМ/л, а вторичные продукты СРО белков представляют битирозиновые сшивки, ОЕ/мл. Конечные продукты СРО липидов и белков представлены флюоресцирующими основаниями Шиффа, ОЕ/мл×100. Исследование активности эндогенной системы АОЗ неферментативного звена включало в себя следующие показатели: витамин Е, мкМ/л, восстановленный глутатион, мМ/л, общая антиокислительная активность, квант/с×мл. Ферментативные звенья АОЗ представлены следующими маркерами: супероксиддисмутаза, ОЕ/мг, каталаза мкМ/л×мин, глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза, мкМ/л×мин.
Для лабораторных исследований использовали цельную стабилизированную кровь, взвесь эритроцитов, концентраты лейкоцитов, сыворотку и плазму крови, полученные общепринятыми приемами. При исследовании крови применяли следующие методики и оборудование: спектрофотометрию, спектрокалориметрию, фотоэлектрокалориметрию и биохимлюменисценцию; использованы приборы: спектрокалориметр Спекол-10 с приставкой для измерения флюоресценции, спектрофлюориметр F-8, спектрофотометр, хемилюминометр, фотоэлектрокалориметр.
Статистическую обработку полученных данных проводили с оценкой достоверности различия выделенных характеристик. По каждому параметру и показателю активности были рассчитаны выборочные средние, а также 95% доверительный интервал для генеральных средних.
Результаты исследования суммированы в табл. 1, 2, 3, 4, 5, 6.
Таблица 1. Сравнение параметров первичных, вторичных и конечных продуктов СРО липидов и белков в контрольной и 1-й группах
Таблица 2. Сравнение параметров первичных, вторичных и конечных продуктов СРО липидов и белков в контрольной и 2-й группах
Таблица 3. Сравнение параметров первичных, вторичных и конечных продуктов СРО липидов и белков у больных 1-й и 2-й группах
Таблица 4. Сравнение показателей активности маркеров эндогенной системы АОЗ ферментативного и неферментативного звеньев в контрольной и 1-й группах
Таблица 5. Сравнение показателей активности эндогенной системы АОЗ ферментативного и неферментативного звеньев в контрольной и 2-й группах
Таблица 6. Сравнение показателей активности эндогенной системы АОЗ ферментативного и неферментативного звеньев в 1-й и 2-й группах
Кетодиены и диеновые конъюгаты— первичные (нестойкие) продукты СРО липидов. Повышение их параметров (см. табл. 1, 2) свидетельствует об остроте процесса избыточной липопероксидации, а значит указывает на интенсификацию СРО липидов. Малоновый диальдегид— вторичный продукт СРО липидов, повышение параметра которого свидетельствует об избыточной активации СРО липидов. Малоновый диальдегид химически активен и очень токсичен, оказывает повреждающее действие, связанное с нарушением структурно-функционального состояния биомембран, способствует увеличению их проницаемости для Са2+, что может играть важную роль в возникновении избытка кальция в клетке и реализации его повреждающего действия для клетки. Битирозин (битирозиновые сшивки) — вторичный продукт СРО белков, аналог малонового диальдегида при СРО липидов, который образуется в результате деструкции тирозина. Повышение концентрации битирозина (см. табл. 1, 2) свидетельствует об интенсификации СРО белков. Флюоресцирующие основания Шиффа— конечный продукт СРО липидов и белков. Увеличение концентрации (см. табл. 1, 2) подтверждает тенденцию к хронизации активации СРО липидов и белков. Вышеперечисленные данные свидетельствуют об интенсификации СРО липидов и белков при ИИ и ГИ.
Анализируя данные, представленные в табл. 3, можно отметить наиболее значимый рост параметров первичных продуктов СРО липидов при Г.И. По вторичному продукту СРО липидов — малоновому диальдегиду более яркая динамика к нарастанию отмечена при ИИ, а также при ИИ отмечено значительное нарастание конечного продукта СРО липидов и белков — оснований Шиффа. Таким образом, при ИИ и ГИ в сравнении с контролем обнаружено увеличение содержания первичных, вторичных и конечных продуктов СРО.
Витамин Е является эффективным «тушителем» синглетного кислорода, акцептором анион-радикала кислорода и «перехватчиком» свободных радикалов. Снижение содержания витамина Е (см. табл. 4 и 5) свидетельствует о дисбалансе в неферментативном звене АОЗ. Восстановленный глутатион— эндогенный антиоксидант, функционирует в качестве субстрата глутатионпероксидазы для антиоксидантной активности, а окисленный глутатион является субстратом для работы глутатионредуктазы. Таким образом, он участвует в реализации работы всего антиперикисного комплекса. Снижение восстановленного глутатиона (см. табл. 4 и 5) свидетельствует о дисбалансе в ферментативном звене АОЗ, так как при уменьшении количества восстановленного глутатиона в крови соответственно снижается активность глутатионпероксидазы, потому что ферменту не хватает субстрата, а значит в конечном итоге нарушается активность всего антиперекисного комплекса. Общая антиокислительная активность — суммарная антиокислительная активность белков, витаминов, эндогенных биоантиоксидантов. Уменьшение ее параметра свидетельствует о дисбалансе в неферментативном звене эндогенной системы АОЗ. Все три вышеперечисленных параметра неферментативного звена (см. табл. 4 и 5) подтверждают наличие второго блока формирования окислительного стресса, а именно, дисбаланс в неферментативном звене эндогенной системы антиоксидантной защиты.
Супероксиддисмутаза относится к ферментативному звену АОЗ, переводит активные формы кислорода в перекись водорода с последующей ее нейтрализацией, что является основным антиоксидантным эффектом фермента. Каталазанейтрализует перекись до воды и водорода. Повышение концентрации этих ферментов (см. табл. 4, 5) свидетельствует об избытке перекиси водорода и активных форм кислорода и подтверждает интенсификацию процессов СРО.
Глутатионпероксидазанейтрализует в организме гидроперекиси. При этом необходимо отметить, что при ИИ имеет место тенденция к снижению концентрации глутатионпероксидазы, тогда как при ГИ отмечен значительный рост ее концентрации почти в 2 раза (см. табл. 4, 5). Изменение этих параметров у пациентов с инсультом подтверждает формирование второго блока окислительного стресса, а именно проявление дисбаланса в ферментативном звене системы АОЗ. Глутатионредуктазаявляется ферментативным звеном системы АОЗ, т. е. субстратом для ее работы является окисленный глутатион, который она переводит в восстановленный. У пациентов с ИИ и ГИ имеет место увеличение концентрации фермента (см. табл. 4, 5), но это увеличение недостаточно, так как активность восстановленного глутатиона остается сниженной.
Сравнительный анализ показателей активности АОЗ в 1-й и 2-й группах подтвердил снижение активности неферментативного звена эндогенной системы АОЗ (см. табл. 6).
Проведенное исследование подтверждает наличие двух блоков формирования окислительного стресса при ИИ и ГИ: интенсификация процессов СРО липидов и белков и функциональный дисбаланс в неферментативном и ферментативных звеньях эндогенной системы АОЗ. Это является патогенетическим обоснованием для назначения в комплексном лечении инсульта антиоксидантов с целью нивелирования интенсивности окислительного стресса. Исследования вышеуказанных показателей и параметров проводились в первые 24 ч развития инсульта, что подтверждает формирование окислительного стресса в первые часы начала заболевания и указывает на необходимость назначения антиоксидантов с первых часов развития инсульта.
Источник