Остеодеструктивный синдром при миеломной болезни
Множественная миелома — это злокачественная опухоль лимфоидной природы, для которой характерна триада признаков:
- Колонизация костного мозга опухолевыми плазматическими клетками.
- Возникновение очагов расплавления костной ткани (деструкция кости).
- Обнаружение в крови и/или моче специфического белка — моноклонального глобулина.
Основу миеломы составляют плазматические клетки (дифференцированные В-лимфоциты, плазмоциты). Они секретируют особый белок — моноклональный иммуноглобулин, он же М-белок, М-компонент, М-протеин, который негативно влияет на организм, приводя к развитию тяжелых симптомов. Кроме того, колонизация плазмоцитами костного мозга приводит к нарушению кроветворения и очаговому расплавлению костной ткани.
Симптомы множественной миеломы
В начальных стадиях множественная миелома протекает бессимптомно. По мере увеличения количества опухолевых клеток, заболевание прогрессирует и могут развиваться следующие симптомы:
- Боль в костях. Обычно множественная миелома локализуется в плоских костях — это череп, таз, лопатка. Из губчатых костей в основном поражаются позвонки. Злокачественные миеломные клетки провоцируют растворение вокруг себя костной ткани и образованию полостей с ровными краями. Отсюда и основные симптомы — боли и патологические переломы. В начале они носят мигрирующий характер и возникают при смене положения тела. В конце развивается нестерпимый болевой синдром, движения практически невозможны.
- Гиперкальциемия. Резорбция кости клетками миеломы приводит к выходу большого количества кальция в кровь. Из-за этого у пациентов развивается тошнота, рвота, сонливость, оглушенность сознания вплоть до комы.
- Поражение почек, — миеломная нефропатия, является одной из основных причин смерти при данном заболевании. Развивается оно из-за действия М-белка, гиперкальциемии, амилоидоза и инфекционных осложнений. Характеризуется протеинурией (белок в моче) и нарастанием почечной недостаточности. Основным патологическим фактором является склероз почечных канальцев из-за фильтрации большого количества миеломного белка и накопления его легких цепей (белка Бенс-Джонса).
- Синдром гипервязкости крови. Он развивается, когда уровень М-компонента в крови превышает значение 50 г/л. Симптоматически проявляется кровотечениями, нарушением зрения и оглушенностью сознания.
- Поражение костного мозга клетками миеломы приводит к нарушению кроветворения из-за чего развиваются тяжелые анемии, глубокие иммунодефицитные состояния, кровоточивость.
- Амилоидоз — накопление в тканях внутренних органов особых белков. Проявляется поражением почек, сердца, печени, нейропатией.
- Неврологическая симптоматика развивается из-за «проседания» позвонков, что приводит к сдавлению спинномозговых корешков, развитию болевого синдрома, чувства онемения, и даже параличам.
Виды множественной миеломы
Существует несколько классификаций миеломной болезни. По степени распространенности опухолевых поражений выделяют:
- Диффузная форма множественной миеломы. Происходит инфильтрация костного мозга без костных разрушений (остеодеструкции).
- Диффузно-очаговая форма миеломы. Помимо инфильтрации костного мозга имеются очаги деструкции костей.
- Множественно-очаговая форма миеломы. Есть очаги остеодеструкции, но нет диффузного поражения костного мозга. В этом случае при исследовании пунктата возможно получение нормальной миелограммы.
- Редкие формы миеломы — склеротическая, висцеральная и др.
Также множественная миелома классифицируется на основе иммунохимического типа опухоли. Основным фактором здесь является вид патологического иммуноглобулина, определяемого в крови и моче. Выделяют G, A, D, E, M-миелому, миелому Бенс-джонса, биклональную и несекретирующую.
Стадии и прогноз при множественной миеломе
Стадирование множественной миеломы определяется на основании 4-х параметров: количество М-компонента, уровень гемоглобина, уровень кальция, степень поражения костей. Стадии:
- 1 стадия миеломы – легкая анемия (гемоглобин более 100 г/л), кальций в норме, низкий М-белок, менее 5 очагов поражения костей. Средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет 6,5 лет.
- 2 стадия миеломы – анемия средней степени тяжести, кальций повышен до 3 ммоль/л, количество очагов остеолизиса не превышает 20, уровень М-компонента: 35 IgG< 35-70г/л IgМ 30-50, протеинурия Бенс-Джонса 4-12 г/сутки.
- Третью стадию миеломы выставляют при наличии хотя бы одного из следующих признаков – тяжелая анемия (гемоглобина ниже 85 г/л), кальций выше 3 ммоль/л, высокий уровень М-белка, выраженная остеодеструкция (более 30 очагов остеолизиса – разрушения костей). Средняя продолжительность жизни составляет 2 года.
Помимо этого, существует система стадирования миеломы, основанная на уровне В2-микроглобулина и альбумина в крови:
- 1 стадия множественной миеломы — В2-микроглобулин ниже 3,5 мг/л, альбумин выше 35 г/л.
- 2 стадия миеломы — В2-микроглобулин повышается до 5,5 мг/л, альбумин снижается ниже 35 г/л.
- 3 стадия миеломы — значения В2-микроглобулина превышают 5,5 мг/л.
Причины множественной миеломы
Причиной развития миеломной болезни являются мутации в клетках-предшественницах В-лимфоцитов. Что приводит к этим мутациям, до конца неизвестно. Но выделяют несколько факторов риска, при наличии которых вероятность развития заболевания превышает общепопуляционную:
- Возраст старше 40 лет.
- Мужской пол.
- Принадлежность к негроидной расе.
- Наличие моноклональной гаммапатии — у каждого сотого такого пациента развивается миелома.
- Вторичные иммунодефициты — ВИЧ, прием иммуносупрессивной терапии.
- Наличие миеломы среди близких кровных родственников.
- Наличие в анамнезе радиационного воздействия, в том числе лучевой терапии.
Диагностика множественной миеломы
Диагностика миеломы предполагает оценку жалоб пациента и проведение инструментальных методов диагностики:
- Лабораторные исследования — помимо рутинных анализов выполняется биопсия костного мозга и/или опухолевой ткани, определение β2-микроглобулина и др.
- Рентген костей или компьютерная томография костей для поиска очагов остеодеструкции.
- Иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование опухолевых клеток для определения прогноза и составления плана лечения.
Диагноз множественной миеломы выставляется на основании следующих критериев:
- Уровень плазмоцитов в костном мозге или опухолевом биоптате превышает 10%.
- В крови и моче определяется М-белок (кроме несекретирующей формы множественной миеломы).
- Присутствуют признаки поражения внутренних органов миеломными клетками — гиперкальциемия, анемия, поражение костей, почечная недостаточность.
Как лечится множественная миелома
Множественная миелома сегодня считается неизлечимым заболеванием. Усилия медицины направлены на то, чтобы сдержать рост опухоли, продлить и улучшить качество жизни таких больных.
После того, как диагноз установлен, необходимо решить вопрос, необходимо ли пациенту специфическое лечение, или можно ограничиться наблюдением, поскольку при «тлеющей миеломе» (нет симптомов, но есть лабораторные изменения) возможна выжидательная тактика.
Выделяют следующие виды лечения миеломы:
- Стандартная химиотерапия. Назначается пациентам, которым противопоказана высокодозная полихимиотерапия. Средняя продолжительность жизни после нее 29 месяцев. В стандартную схему первой линии входит мелфалан и преднизолон. Более эффективные схемы включают талидомид, леналидомид или бортезомиб (относительно новые противоопухолевые препараты).
- Высокодозная полихимиотерапия (ВПХТ) с последующей пересадкой кроветворных стволовых клеток ТГСК (как аутологичных, так и донорских). Данное лечение позволяет достичь полной ремиссии у большинства пациентов (до 75%), но к сожалению, в течение 2-5 лет отмечается прогрессирование заболевания. Более эффективным является проведение двойного курса ВПХТ с ТГСК (тандемная ВПХТ). Она позволяет добиться пятилетней безрецидивной выживаемости у 90% пациентов. Но такое тяжелое лечение могут перенести не все пациенты, поэтому показания к нему ограничены.
- Поддерживающая терапия. Даже ВПХ не может предотвратить развитие рецидива, назначается лечение, которое призвано подавлять клон злокачественных клеток. С этой целью используются интерфероны. Они помогают продлить медиану безрецидивной выживаемости до 42 месяцев.
- Борьба с осложнениями. Лечение боли — назначение сильных аналгезирующих препаратов, лучевая терапия. Хирургические операции проводятся при компрессионных переломах позвонков. Коррекция осложнений, вызванных угнетением кроветворения — переливание эритромассы и назначение эритропоэтина, применение антибиотиков при повышении температуры. Проведение гемодиализа, плазмофереза, назначение бисфосфонатов для контроля гиперкальциемии.
Диета и питание при миеломе
Особой диеты при множественной миеломной болезни не требуется, за исключением периода прохождения химиотерапии. Учитывая то, что основным побочным эффектом такого лечения является потеря аппетита, тошнота и рвота, требуется легкое и, вместе с тем, калорийное сбалансированное питание. Более подробные рекомендации пациенту дает лечащий врач.
В Европейской клинике есть все необходимые условия для диагностики и лечения множественной миеломной болезни. Мы используем современные протоколы терапии, также оказываем паллиативную помощь для пациентов в терминальных стадиях заболевания. При возникновении вопросов обращайтесь к нашим специалистам.
Источник
МНОЖЕСТВЕННАЯ
МИЕЛОМА.
Это
клональное, В-лимфопролиферативное,
злокачественное заболевание системы
крови, морфологическим субстратом,
которого являются плазматические
клетки, продуцирующие моноклональные
иммуноглобулины. Типичная плазматическая
клетка: эксцентрически расположенное
ядро; ядро зрелое, с очень конденсированным
хроматином, образующим просветления
похожие на колесо, встречаются многоядерные
клетки; цитоплазма с умеренным
просветлением, среди этих клеток
встречаются лимфоплазмоцитоидные
клетки – очень маленьким размером. Так
как клетки содержат большое количество
иммуноглобулина А, то клетки при окраске
– пламенеющие. Плазматические клетки
бывают разной степени зрелости, и это
очень важный прогностический фактор
при множественной миеломе. Также
отмечаются включения в цитоплазму – это
скопление молекул иммуноглобулина.
Встречаются двуядерные клетки.
Специфических морфологических признаков
отличающих нормальную плазматическую
клетку от опухолевой при миеломе нет.
Имеется значение количество – у здорового
человека плазматических клеток 1-3.5%,
при миеломе 10% и более. То есть важна не
морфология, а количество. Количество
делящихся клеток очень не велико, при
миеломе всего лишь 1% (в здоровом костном
мозге количество делящихся клеток от
40 до 50%).
ЭТИОЛОГИЯ
И ПАТОГЕНЕЗ.
Опухолевая масса является автономной,
ее свойственная опухолевая прогрессия.
Все этиологические факторы, которые
вызывают развитие опухолевого клона
клеток, действуют на уровне стволовых,
и, как правило, это бывает при миеломе.
Этиологический
фактор миеломы не установлен, чаще
страдают люди пожилого возраста. Чаще
преобладают мужчины, очень низкая
заболеваемость в Японии, и очень высокая
у негров. Есть данные что ионизирующее
излучение может быть этиологическим
фактором, но в то же время исследования
заболеваемости множественной миеломой
населения районов Хиросимы и Нагасаки
не выявили увеличения заболеваемости
множественной миеломой. Уровень поражения
не ясен, но установлено что опухолевый
клон уже выявляется на уровне В-клеток.
В дебюте заболевания пополнение
популяции миеломных клеток происходит
за счет популяции В-клеток. В начале
заболевания миеломные клетки делятся
редко, при рецидиве делятся очень много.
Миеломная клетка сама по себе продуцирует
очень важный цитокин – интерлейкин-6, и
она же содержит рецепторы к этому
интерлейкину. Интерлейкин вызывает
пролиферацию плазматических клеток,
таким образом, миеломы (особенно что
касается рецидивирующей миеломы) сами
себя стимулируют. Интерлейкин в данном
случае выступает в роли аутокринного
фактора роста. Этот цитокин продуцируется
и стромальными клетками костного мозга,
и также стимулирует миеломные клетки
и выступает в роли паракринного фактора
роста. Интерлейкин ответственен за
активность течения заболевания. Также
миеломные клетки продуцируют
интерлейкин-1-бета, который является
составной частью остеокластстимулирующего
фактора, остеокласты разрушают кость.
Этот интерлейкин стимулирует стромальные
клетки к выработки ряда интерлейкинов
– интерелейкина-6, интерлейкина-3,
грануломоноцитарного колониестимулирующего
фактора. Активированные Т-лимфоциты
могут продуцировать интерлейкин-4
подавляет пролиферацию миеломных
клеток. Интерферон – альфа (вырабатывается
у здоровых лиц моноцитами, макрофагами)
блокирует рецептор к интерлейкину-6 и
таким образом блокирует основное звено
патогенеза. Этот препарат (реоферон,
интерон А) используется в лечении.
Свойства
миеломных клеток такие же, как и у
плазматических клеток у здоровых лиц.
В норме плазмоциты вырабатывают антитела
(иммуноглобулины), эта функция сохраняется
у миеломных клеток. Структурно
иммуноглобулин, вырабатываемый миеломной
клеткой ни чем отличается от нормального
иммуноглобулина того же класса (впервые
иммуноглобулины были открыты у больных
с миеломой). На электрофореграмме
распределение иммуноглобулинов, как
правило, в сторону какого-либо, в то
время как у здорового человека
обнаруживается более равномерное
распределение иммуноглобулинов. Пик
иммуноглобулина объясняется тем что
все миеломные клетки идентичны по
структуре, и по вырабатываемому
иммуноглобулину (G, A, M,E и др.). Выявление
такого пика называется выявлением
моноклонального белка. Этот белок
называется М-градиентом, парапротеином.
Существует
метод выявления класса иммуноглобулина
– иммунный электрофорез с сыворотками
к тяжелым цепям моноклональных белков.
Класс моноклонального белка определяется
по виду тяжелых цепей (молекула
иммуноглобулина состоит из тяжелых и
легких цепей).
Классы
иммуноглобулинов: A, G, D, E, M. Больше всего
среди миелом диагностируется миелома
G (53%), миелома А (25%), миелома Д (2%), миелома
Е. Считается иммуноглобулин М продуцируется
более молодыми клетками – В-лимфоцитами,
и для миеломы не характерен.
Бывают
биклональные миеломы, когда верифицируются
два клона и бывают миелома, которая
продуцируется только легкие клетки –
при миеломе Бенс-Джонса (болезнь легких
цепей). У таких больных моноклональный
белок в крови обнаруживаться не будет,
уровень общего белка нормальный, но
выраженная протеинурия. У таких пациентов
уровень протеинурии будет зависеть от
величины опухолевой массы и иногда
достигает 30-40 г/сут, однако такие пациенты
не имеют проявлений нефротического
синдрома, потому что протеинурия
обусловлена не альбуминами (обеспечивают
онкотическое давление).
Очень
редко бывают несекретирующие миеломы.
ДИАГНОСТИКА.
Обнаружение
М-белка (более 35 г/л) в сыворотке и моче.Инфильтрация
костного мозга плазматическими клетками
(более 30% плазматических клеток в
биоптате).Дополнительные
клинические признаки, в том числе
анемия, остеолитические процессы в
костях скелета, поражения почек и
гиперкальциемия.Плазмоцитомы
в биопсийном материале. Плазмоцитоз
костного мозга наблюдают при многих
хронических инфекциях и воспалительных
процессах в отсутствие М-белка, что
затрудняет дифференцировку миеломы с
моноклональной гаммапатией неизвестной
этиологии.
Для
миеломы иногда характерен саркомный
тип роста (например прорастание миеломы
из ребер в ткань легкого).
Синдромы,
возникающие при миеломе:
Синдром
гипервязкости
обусловленные избыточной продукцией
иммунноглобулина (монетные столбики,
ускоренно СОЭ). Клинически этот синдром
проявляется на повышенную утомляемость,
слабость, сонливость, у пациентов со
стенокардией может провоцироваться
ухудшение течения заболевания.Остеодеструктивный
синдром.
Прежде всего, страдают плоские кости,
так как именно там располагаются очаги
гемопоэза, где и идет пролиферация
опухолевых клеток, а соответственно и
стимуляция остеокластов и появление
очагов остеодеструкции. Первыми
клиническими проявлениями очень часто
являются боли в позвоночнике, костях
таза, черепе.Почечный
синдром.
Генез поражения почек при множественной
миеломе многопланов. Иммуноглобулины
могут откладываться в тканях почек, с
нарушением архитектоники почки,
начинаются отложения в канальцах.
Белковые отложения могут состоять из
молекул легких цепей, или превращенные
в амилоид. При остеолитическом процессе
идет вымывание кальция, который через
кровеносное русло выводится почками
и при этом идет отложение кальция –
кальциноз почек. Инфильтрация почечной
ткани может, происходит самими миеломными
клетками. Цитокин вызывает пролиферацию
мезангиальных клеток клубочка и
появляются изменения по типу
гломерулонефрита. При редких вариантах
миеломы, когда идет высокая выработка
интерлейкина 1, когда рано появляются
явления ХПН может быть лихорадка (а
вообще лихорадка не характерна для
миеломы). Генез амилоидоза при миеломе
точно такой же, как и при первичном
амилоидозе: и там и там существует клон
плазматических клеток, которые
секретируют легкие цепи, которые
фагоцитируются клетками макрофагальной
системы разрушаются и из них синтезируются
фибриллы амилоида, которые откладываются
в тканях. При множественной миеломе
клон этих клеток характеризуется всеми
свойствами опухолевой прогрессии, при
первичном амилоидозе клон не прогрессирует.
Часто имеет место амилоидное поражение
языка, сердца, суставов, связки.Иммунодефицитный
синдром.
Только при этом заболевании отмечается
угнетение выработки нормальных
иммуноглобулинов. Это синдром приводит
к частым простудным заболеваниям, и у
90% пациентов наблюдаются восходящие
пиелонефриты.
КЛАССИФИКАЦИЯ
МИЕЛОМЫ.
Миелома
1 стадии: (масса опухоли до 0.6 кг).
Гемоглобин не более 100 г/л, иммунноглобулина
G не менее 50 г/л, иммуноглобулина А не
менее 30 г/л.Миелома
2 стадии (масса опухоли 0.6 – 1.2 кг).
Гемоглобин не более 85-100 г/л, иммуноглобулин
G не более 50-70 г/л, иммуноглобулин А 30-50
г/л.Миелома
3 стадии (масса опухоли более 1.2 кг).
Гиперкальциемия, остелитические
процессы. Гемоглобин менее 85, иммуноглобулин
G более 7, иммуноглобулин А более 5 г/л.
Клинико-рентгенологическая
классификация.
Диффузно-очаговые
60% (остеопороз, очаговые поражения
костей)очаговая
форма 20-30%диффузная
формасклерозирующая
формасолитарная
миеломависцеральные
формыпервично
лейкемическая форма
Существует
скрыто протекающая миелома.
Существуют
прогностические признаки, которые
позволяют в дебюте заболевания
прогнозировать вариант течения. Если
заболевает мужчина, то чаще злокачественной
формой. Если в дебюте заболевания
плазматических клеток до 10% , то чаще
это активная форма. При агрессивной
форме плазмоцитов больше. Для агрессивной
формы характерны плазмобласты, зрелые
плазмоциты характерны для индолентной
формы.
Сывороточный
бета-2 микроглобулин – легкая цепь НLА
антигена первого класса, которая
присутствует на поверхностной мембране
клеток. Это микроглобулин выделяется
в кровь, если его концентрация в крови
более 6 мг/мл то прогноз очень неблагоприятен.
Если
имеется сдвиг влево в лейкоцитарной
формуле, то это считается очень
злокачественная миелома.
Источник