Почему гиперлипидемия при нефротическом синдроме

Прогрессирование хронических гломерулонефритов (ХГН) представляет собой процесс постепенного снижения почечных функций вплоть до развития терминальной почечной недостаточности (ТПН). Морфологическим субстратом прогрессирования ХГН является постепенное склерозирование почечной ткани. Нефросклероз — это исход любой морфологической формы хронического гломерулонефрита, однако скорость развития нефросклероза значительно варьирует в зависимости как от морфологии заболевания, так и наличия и выраженности факторов прогрессирования. Вклад различных факторов в прогрессирование ХГН определяется их влиянием на скорость развития склероза.

Механизмы прогрессирования ХГН можно условно разделить на иммунные и неиммунные (табл. 1). Иммунные механизмы прогрессирования связаны с развитием реакций клеточного и гуморального иммунитета, сопряженной с ними активацией цитокинов, лейкоцитов, мезангия и эндотелия и пр. На первых стадиях заболевания основной вклад в развитие ХГН вносят этиологические и иммунологические факторы. Однако действие этиологического фактора довольно кратковременно и дальнейшее течение заболевания определяется преимущественно выраженностью иммунного воспаления, а также наличием неиммунных факторов.

Неиммуным механизмам прогрессирования ХГН в последние годы уделяется большое внимание. Наибольшее значение среди неиммунных механизмов имеют выраженная протеинурия, системная и внутриклубочковая гипертензия и гиперлипидемия. Пожалуй, эти три фактора в большей степени, чем какие-либо другие, способствуют развитию склеротических изменений и определяют прогрессирование ХГН.

Значимость неиммунных факторов в прогрессировании ХГН привела к возникновению понятия о нефропротективной стратегии, под которой понимается совокупность мер лечебного, диетического и режимного характера, снижающих риск или замедляющих прогрессирование почечного заболевания в ТПН. Интенсивное развитие «нефропротективного» направления началось после 1982 года, когда B. M. Brenner et al. показали отрицательную роль внутриклубочковой гипертензии, J. Moorhead et al. — гиперлипидемии в прогрессировании ХГН.

На сегодняшний день активное применение нефропротективных мер у больных с хроническими заболеваниями почек привело к значительному снижению роста числа больных с хронической почечной недостаточностью в США и Западной Европе.

Среди обменных нарушений при ХГН наиболее существенный вклад в его прогрессирование вносит гиперлипидемия. При этом определяющим является не только степень гиперлипидемии, но и преобладание липидов низкой и очень низкой плотности (холестерин, триглицериды), аполипопротеинов В и Е, неэстерифицированных жирных кислот (табл. 2).

Наиболее выражена гиперлипидемия при нефротическом синдроме, при этом практически за счет всех фракций (гиперхолестеринемия, триглицеридемия, бета-липопротеидемия). Однако и при других вариантах течения ХГН нарушения липидного обмена встречаются довольно часто, особенно при развитии артериальной гипертензии (АГ), и даже в отсутствие выраженной гиперлипидемии характеризуются нарушением количественного соотношения липидных фракций за счет преобладания общего холестерина, бета-липопротеидов, изменения спектра жирных кислот. Механизм развития гиперлипидемии при ХГН до конца не известен. Показана роль гипоальбуминемии, снижения онкотического давления, повышения вязкости крови, агрегации тромбоцитов и выделения ими тромбоцитарного фактора роста (ТцФР), дисбаланса циклооксигеназных метаболитов (тромбоксана и простагландина I2), снижения активности печеночной липазы, развития свободно-радикальных процессов и перекисного окисления липидов клеточных мембран и т. д. Кроме того, при ХГН нарушается утилизация почками мевалоновой кислоты, основного промежуточного продукта цепи образования холестерина из ацетил-КоА (рис. 1). Определенное значение в возникновении гиперлипидемии имеет назначение ряда лекарственных препаратов, например, глюкокортикоидов, которые приводят к развитию триглицеридемии.

По мере течения ГН изменяется спектр жирно-кислотных остатков в составе липидов. Если на первых этапах заболевания отмечается преобладание полиненасыщенных жирных кислот, что, по мнению некоторых авторов, носит адаптационный характер, то позднее преобладают насыщенные жирные кислоты (стеариновая, пальмитиновая и др.). У больных ХГН выявляются также признаки шунтирования обмена углеводов в сторону липидов, что сопровождается накоплением глицерина, глицерофосфата и диоксиацетонфосфата.

Патогенетическое значение гиперлипидемии при ХГН определяется двумя процессами: отложением липидов в сосудистой стенке с развитием атеросклероза и накоплением их в мезангии и почечном тубулоинтерстиции (рис. 2). Поражение мезангиоцитов носит, по-видимому, сходный характер с поражением гладких миоцитов сосудов при атеросклерозе, учитывая морфофункциональное подобие миоцитов и контрактильных (гладкомышечных) мезангиоцитов. Повышенное содержание липидов в первичной моче приводит к захвату их эпителием канальцев и депозиции внутри клеток. Отложение липидов в мезангиоцитах и канальцевом эпителии придает клеткам характерный «пенистый» вид, приводит к их дистрофии и атрофии с накоплением липидного материала в межклеточном пространстве.

Важнейшую роль в гиперлипидемическом поражении почек и сосудов играет артериальная гипертензия, которая, с одной стороны, может являться следствием развившегося на фоне гиперлипидемии атеро- и нефросклероза, а с другой, является фактором, провоцирующим развитие гиперлипидемии и склеротических процессов.

Развитие атеро- и нефросклероза приводит к возникновению сердечно-сосудистых осложнений, ТПН, которые могут явиться причиной смерти больных ГН.

Коррекция гиперлипидемии строится по принципу регуляции различных этапов липидного обмена и включает:

• ограничение поступления насыщенных жирных кислот (НЖК) и холестерина (ХС) с пищей;

• обогащение диеты полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК);

• пищевые добавки и медикаментозные средства, содержащие ПНЖК и обладающие регуляторным действием на липидный обмен;

• назначение препаратов, направленных на:
  –повышение эффективности расщепления жиров в кишечнике и связывание холестерина (смолы — секвестранты желчных кислот, неселективные сорбенты);
  –изменение метаболизма липидов в сторону снижения ХС, ЛПОНП и ЛПНП и повышения ЛПВП (статины; никотиновая кислота и ее производные; фибраты);
  –усиление катаболизма и выведения липидов, снижение оксидантного эффекта циркулирующих липопротеинов (фибраты, антиоксиданты);

• экстракорпоральные методы (ЛПНП-аферез);

• генно-инженерные методы (рекомбинантный «естественный гормон» M-CSF, стимулирующий захват ХС макрофагами — в стадии доклинической разработки).

Основным и первым этапом коррекции гиперлипидемии является строгая диета, которая основывается на ограничении поступления НЖК и ХС и увеличении потребления ПНЖК (омега-3 жирные кислоты) и мононенасыщенных жирных кислот (омега-6 жирные кислоты). Соотношение между моно- и полиненасыщенными ЖК и НЖК должно составлять 1:1:1. Общее содержание жиров в пище не должно превышать 30% от энергетической ценности, из них ПНЖК должны составлять не менее 1/3; количество ХС не более 200–250 мг/сут. Рацион преимущественно включает: постные сорта говядины, птицу, рыбу, потребление яиц максимально ограничивается; молочные продукты — нежирные молоко и кефир (до 1%), йогурты, творог, сыры с низкой жирностью; злаковые — хлеб грубого помола, овес, рис, крупяные хлопья; растительные масла — подсолнечное, кукурузное, оливковое; овощи, фрукты, бахчевые культуры (овощные супы, свежие овощи и фрукты, бобовые, сухофрукты). Показан особый эффект вегетарианской диеты с заменой животных белков соей с добавлением эссенциальных аминокислот.

Противопоказаны копчености, консервы, экстрактивные блюда (бульоны, студни); ограничено потребление острых и пряных блюд.

Хороший гиполипидемический эффект отмечен при применении пищевых добавок и препаратов, содержащих ПНЖК естественного происхождения. Омега-3 ПНЖК (рыбий жир, Эйконол, Эйфитол, Тыквеол и др.) ускоряют катаболизм ЛПОНП и ЛПНП, повышают антиоксидантную активность, уменьшают вязкость крови. Помимо этого, омега-3 ПНЖК способны выступать конкурентами арахидоновой кислоты во взаимодействиях с циклооксигеназой и липооксигеназой и замещать ее в структурах цитомембран. Это обуславливает антивоспалительный эффект омега-3 ПНЖК (за счет ингибирования синтеза простагландинов и лейкотриенов), антиоксидантный эффект (за счет связывания свободных радикалов и снижения образования малонового диальдегида). Все эти эффекты в конечном итоге приводят к снижению тромбообразования и улучшению почечной гемодинамики. Положительный эффект омега-3 ПНЖК на почечную гемодинамику также связан с их стимулирующим влиянием на продукцию простациклина и переключением синтеза вазоконстрикторного тромбоксана А2 на нейтральный тромбоксан А3.

Следует отметить, что противовоспалительные и почечные гемодинамические эффекты омега-3 ПНЖК возможны только при длительном его применении.

Помимо препаратов омега-3 ПНЖК в коррекции гиперлипидемии применяются пищевые добавки растительных стеринов, токоферол, которые тормозят реабсорбцию ХС в ЖКТ и увеличивают его выделение с желчью, повышают антиоксидантную защиту; эссенциальные фосфолипиды и жирные кислоты, обладющие гиполипидемическим, антиоксидантным и гепатопротекторным эффектами, а также другие добавки.

Назначение гиполипидемических препаратов является следующим этапом коррекции гиперлипидемии и показано при отсутствии или недостаточной эффективности диеты, обогащенной ПНЖК.

Наибольшее распространение в терапевтической практике получили препараты группы статинов — ловастатин (Мевакор, Холетар), симвастатин (Зокор), флувастатин (Лескол) и др. Механизм их действия заключается в ингибировании фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, который катализирует один из этапов превращения ацетил-КоА в ХС. Это приводит к снижению уровня ХС и ЛПНП, умеренному снижению триглицеридов и повышению содержания ЛПВП.

Однако большинство гиполипидемических препаратов в настоящее время в детском возрасте не применяются из-за многочисленных побочных эффектов.

Таким образом, гиперлипидемия является одним из основных неиммунных факторов прогрессирования ХГН в ТПН и ее своевременная коррекция в значительной степени удлиняет сроки почечной выживаемости пациентов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. В. Малкоч, кандидат медицинских наук
Н. Н. Хасабов*, кандидат медицинских наук
РГМУ, *РМАПО, Москва

Нефротический синдром (код по МКБ10 – N04) – это клинический синдром, который характеризуется тяжелой протеинурией (высоким уровнем белка в моче), гипоальбуминемией (снижением уровня альбуминов в крови), гиперлипидемией (повышенным содержанием липидов в крови) и отеками.

Нефритический синдром представляет собой комплекс признаков, проявляющихся на фоне воспалительного процесса в клубочках почек. Поражение данного почечного аппарата сопровождается рядом осложнений, таких как недостаточное выведение солей и повышение артериального давления, отёчность и появление в моче крови и белка. Отличительной особенностью нефритического синдрома является то, что он представляет собой совокупность признаков, указывающих на патологические изменения в почках.

Специалисты Юсуповской больницы внимательно изучают клиническо-лабораторные признаки, имеющиеся у пациентов, и проводят высокоточную диагностику. При нарушении функции почек может развиться почечная недостаточность, которая представляет опасность для жизни пациента. Опытные специалисты Юсуповской больницы выбирают для пациентов методы, позволяющие не только устранить нефритический синдром, но и сопутствующие патологии, и возможные последствия.

Виды

В зависимости от причины развития выделяют первичный идиопатический нефротический синдром и вторичные гломерулопатии. Различают следующие виды первичного идиопатического нефротического синдрома:

• болезнь минимальных изменений;
• мембранозная гломерулопатия;
• фокально-сегментарный гломерулосклероз;
• мембрано-пролиферативный (мезангиокапиллярный) гломерулонефрит;
• другие пролиферативные гломерулонефриты.

Вторичный нефротический синдром протекает в рамках следующей патологии:

Нефротический синдром иногда может развиваться у пациентов, страдающих преэклампсией, IgА-нефропатией, стенозом почечной артерии.

Морфологическая классификация нефротического синдрома по МКБ включает следующие формы патологии почек:

• незначительные гломерулярные нарушения;
• очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения;
• мембранозный гломерулонефрит;
• мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит;
• диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит;
• диффузный мезангиокапиллярный (мембранопролиферативный) гломерулонефрит;
• болезнь плотного осадка;
• диффузный серповидный гломерулонефрит;
• амилоидоз почек.

По активности процесса выделяют полную, частичную ремиссию и рецидив – вновь возникшую протеинурию после полной ремиссии или нарастание после частичной ремиссии.

Определение состояния функции почек при нефротическом синдроме основано на 2 показателях: скорости клубочковой фильтрации и признаках почечного повреждения. Повреждение почек – это структурные и функциональные изменения почек, которые выявляют в анализах крови, мочи или при визуальных обследованиях.

Причины

Некоторые люди подменяют понятия нефротический и нефритический синдром. В медицине данные понятия разделяют. Так, нефротический синдром характеризуется поражением почек. При нефритическом синдроме развивается воспалительный процесс и другие сопутствующие признаки.

Развитие нефритического синдрома связано с проникновением антигенов из крови в почечные структуры. После их проникновения в почки активизируются иммунные механизмы, происходит иммунный ответ на чужеродное тело. Нефритический синдром может развиваться вследствие следующих причин:

• вирусная или бактериальная инфекция;

• аутоиммунные заболевания;

• действие радиационного излучения;

• после введения вакцины или сыворотки;

• развития опухоли;

• токсическое воздействие после употребления алкоголя или приема наркотических веществ;

• поражение сосудов вследствие диабета;

• интоксикация организма химическими веществами различных классов;

• хронические патологии мочевыводящих путей;

• повышенная физическая активность;

• резкие изменения температуры воздуха.

Нефритический синдром может развиваться как на фоне воспалительного процесса, так и неинфекционных нарушений – в зависимости от этого разрабатывается тактика лечения. В многопрофильной Юсуповской больнице работают опытные специалисты, которые сопровождают пациента в процессе лечения. Так, при аутоиммунной природе данного синдрома необходима консультация врача-ревматолога.

Симптомы

При нефритическом синдроме в Юсуповскую больницу обращаются пациенты с типичными жалобами. Признаками нефритического синдрома являются:

• появление в моче крови;
• изменение цвета мочи – он приобретает багровый оттенок;
• образование отеков, наиболее выраженной является отечность лица, век, ног в вечернее время;
• чувство жажды и медленное образование мочи.
• Патологический процесс в почках может вызывать у больных следующие симптомы:
• слабость, тошнота;
• боли в области поясницы, появляющиеся в ночное время;
• головные боли, появляющиеся при ослаблении организма;
• признаки инфекционных заболеваний дыхательных путей;
• температура тела повышается крайне редко.

Острый нефритический синдром развивается через 7-10 дней после воздействия на организм провоцирующего фактора или инфицирования. При появлении первых признаков патологической работы почек следует воспользоваться услугами специалистов Юсуповской больницы и посетить диагностический центр.
  

Диагностика

Во время амбулаторного обследования пациентов с нефротическим синдромом врачи Юсуповской больницы проводят следующие основные диагностические мероприятия:

• клинический анализ крови;
• общий анализ мочи;
• биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, К, Na, Ca, уровень глюкозы и холестерина в сыворотке крови);
• расчет скорости клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта;
• иммуноферментный анализ на вирусный гепатит В и С;
• анализ крови на ВИЧ;
• ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости.

К дополнительным диагностическим обследованиям, которые проводятся на амбулаторном уровне, относится суточная протеинурия или протеин/креатининовый, альбумин/креатининовый коэффициенты, иммунологические методы исследования сыворотки крови, определение концентрации уровня Циклоспорина-А в сыворотке крови. По необходимости может быть выполнена компьютерная томография.

При поступлении пациента в клинику терапии нефрологи Юсуповской больницы назначают следующие обязательные диагностические обследования:

• биопсию почки;
• общий анализ крови (до и после биопсии почки);
• общий анализ мочи (до и после биопсии почки);
• суточную протеинурию или протеин/креатининовый, альбумин/креатининовый коэффициенты;
• ультразвуковое исследование почек (после биопсии);
• коагулограмму;
• морфологическую диагностику биоптата ткани почки;
• иммуногистохимию.

Сложные исследования пациенты имеют возможность пройти в клиниках-партнерах, расположенных в Москве. К дополнительным диагностическим обследованиям, которые проводятся на стационарном уровне, относится электронная микроскопия биоптата ткани почки, определение криоглобулинов в сыворотке крови, электрофорез белков мочи, иммунофиксация белков крови на парапротеины, определение концентрации уровня Циклоспорина-А в сыворотке крови. При необходимости может быть выполнена стернальная пункция, фиброэндогастроскопия, колоноскопия, рентгенография плоских костей черепа.

По показаниям выполняют компьютерную томографию, ультразвуковое допплеровское сканирование сосудов почек, определяют уровень онкомаркеров в биологических жидкостях. При подозрении на токсическое происхождение нефротического синдрома определяют наличие и концентрацию висмута, лития, параметадона, героина в крови.

Пациента консультируют профильные специалисты в зависимости от предполагаемой причины нефротического синдрома:

• онколог – при подозрении на паранеопластическую нефропатию;
• фтизиатр – при подозрении на специфический процесс;
• ревматолог – при подозрении на системное заболевание.

Офтальмолог производит осмотр глазного дна. Хирурга приглашают на консультацию при нефротических кризах для исключения острой хирургической патологии. Консультация невролога назначается при подозрении на нейролюпус, системный васкулит. Гематолог проводит осмотр пациентов при подозрении на миеломную болезнь, болезнь легких цепей. Если у пациента с нефротическим синдромом длительная лихорадка, его консультирует инфекционист. Дифференциальный диагноз нефротического синдрома проводят с заболеваниями, которые протекают с выраженным отечным синдром: циррозом печени, застойной хронической сердечной недостаточностью.

Лечение

Лечение нефритического синдрома преследует следующие цели:

• достижение ослабления или исчезновения признаков заболевания;

• ликвидация внепочечных симптомов (артериальной гипертензии, отеков) и осложнений (электролитных нарушений, инфекции, нефротического криза);

• замедление прогрессирования хронической болезни почек и отдаление ее терминальной стадии с помощью диализа, трансплантации почки.

Пациенту в зависимости от тяжести нефротического синдрома рекомендуют свободный или постельный режим (при тяжелом состоянии пациента и наличии осложнений). Физическая активность дозированная – по 30 минут 5 раз в неделю. Пациентам врачи рекомендуют отказаться от курения и употребления алкоголя. Диета сбалансированная, с адекватным количеством белка (1,5-2г/кг), калоражем по возрасту. При наличии артериальной гипертензии и отеков ограничивают употребление поваренной соли (менее 1-2г в сутки).

Патогенетическую терапию после установки морфологического диагноза начинают в клинике терапии и продолжают в амбулаторных условиях. Лечение значительных отеков проводят диуретиками. Мочегонные препараты не назначают при диарее, рвоте, гиповолемии. При длительно сохраняющихся отеках назначают фуросемид внутривенно однократно болюсно или торасемид внутрь. Для лечения пациентов с рефрактерными отеками используют комбинацию петлевых и тиазидоподобных или калийсберегающих диуретиков. При высоком риске развития нефротического криза применяют комбинацию альбумина и диуретиков.

Если у пациента наблюдаются резистентные отеки в сочетании с почечной недостаточностью в остром периоде нефротического синдрома, проводят гемодиализ с ультрафильтрацией до выхода из критического состояния почечной недостаточности и появления диуреза.

Кардиологи Юсуповской больницы дифференцированно подходят к выбору метода терапии у пациентов с нефритическим синдромом. При отсутствии симптомов острого почечного повреждения с антигипертензивной целью назначают ингибиторы АПФ или блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина, но не в комбинации. При сохраняющемся высоком артериальном давлении применяют блокаторы кальциевых каналов. Если у пациента регистрируется частый пульс или присутствуют признаки хронической сердечной недостаточности, дополнительно назначают бета-блокаторы.

Патогенетическая терапия нефритического синдрома зависит от морфологического варианта. Ее назначают только после проведения биопсии почки и уточнения морфологического диагноза.

При терапии болезни проводят также лечение заболевания, которое вызвало нефротический синдром. При обнаружении паразитов, гельминтов назначают антипаразитарные (противогельминтные) препараты. Пациентам с новообразованиями проводят химиотерапию, лучевое лечение, выполняют оперативное вмешательство. При диабетической нефропатии эндокринологи проводят лечение сахарного диабета, нефрологи назначают препараты, оказывающие нефропротекторное действие.

В дебюте нефротического синдрома пациентам назначают метилпреднизолон или преднизолон. По достижению полной или частичной ремиссии постепенно снижают дозы преднизолона.

Пациенты, у которых после приема полной дозы преднизолона в течение 16 недель не наступает полной или частичной ремиссии, определяются как стероид-резистентные. Им проводится комбинированная терапия циклоспорином-А и минимальной дозой преднизолона.

У 50-75% пациентов с нефротическим синдромом, которые ответили на стероидную терапию, встречаются рецидивы. При повторном возникновении нефротического синдрома назначают преднизолон. Если рецидивы наступают три и более раз в течение одного года или имеет место стероид-зависимая форма, используют комбинированную терапию низкими дозами преднизолона в сочетании с одним из препаратов следующих групп:

• алкилирующих агентов;

• ингибиторов кальцинейрина;

• антиметаболитов.

Пациентам с нефротическим синдромом и хронической болезнью почек назначают статины. При резистентном нефротическом синдроме используют ритуксимаб. Лечение нефротического синдрома при системной красной волчанке проводят в зависимости от класса волчаночного нефрита.

Начатое в клинике терапии патогенетическое лечение продолжают в амбулаторных и домашних условиях пациента под ежемесячным контролем результатов лабораторных данных (клинического анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови). Проводят мониторинг уровня протеинурии по тест-полоскам 1 раз в 1-2 недели, пациенты регулярно измеряют артериальное давление. При нарастании количества протеинов в моче определяют протеин/креатининовый коэффициент и проводят коррекцию иммуносупрессивной терапии. Если пациент не отвечает на проводимую иммуносупрессивную терапию, выполняют повторную биопсию почки в условиях клиники терапии.

Если причиной нефротического синдрома являются инфекционные заболевания, проводят антибактериальную терапию. Препараты подбирают каждому пациенту индивидуально в зависимости от вида возбудителя инфекции. При высоком риске артериальных и венозных тромбозов подкожно вводят низкомолекулярные гепарины в течение длительного времени.

Преимущества лечения в Юсуповской больнице

Для лечения пациентов с нефротическим синдромом все условия созданы в Юсуповской больнице:

• Палаты с европейским уровнем комфорта;

• Новейшее диагностическое оборудование и инновационные методы лабораторной диагностики;

• Обеспечение пациентов качественным диетическим питанием, индивидуальными средствами личной гигиены;

• Внимательное отношение медицинского персонала к пожеланиям пациентов и их родственников.

• Нефрологи придерживаются отечественных и европейских клинических рекомендаций по лечению нефротического синдрома. Врачи индивидуально подходят к выбору метода терапии каждого пациента.