Препараты для лечения антифосфолипидного синдрома
Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, который включает следующие проявления болезни:
- Рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы;
- Тромбоцитопению;
- Различные формы акушерской патологии;
- Разнообразные сердечно-сосудистые, гематологические, неврологические и другие нарушения.
Антифосфолипидный синдром чаще всего является генетическим заболеванием. Диагностику антифосфолипидного синдрома в Юсуповской больнице проводят с помощью современных методов лабораторного исследования. Серологическими маркерами антифосфолипидного синдрома являются антитела к фосфолипидам, кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, b2-гликопротеин-1-кофакторозависимые антитела. Для лечения пациентов ревматологи используют зарегистрированные в РФ эффективные лекарственные средства, которые оказывают минимальное побочное действие. Тяжёлые случаи фосфолипидного синдрома обсуждают на заседании Экспертного Совета. В его работе принимают участие доктора и кандидаты медицинских наук, врачи высшей категории. Медицинский персонал внимательно относится к пожеланиям пациентов.
В основе антифосфолипидного синдрома образование в организме в высоком титре бимодальных аутоантител, которые взаимодействуют с отрицательно заряженными мембранными фосфолипидами и связанными с ними гликопротеинами.
Виды и симптомы антифосфолипидного синдрома
- Различают следующие клинические варианты антифосфолипидного синдрома:
- Первичный;
- Вторичный – при ревматических и аутоиммунных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, применении лекарственных препаратов, инфекционных заболеваниях, наличии иных причин;
- Другие варианты – «катастрофический» антифосфолипидный синдром, микроангиопатические синдромы (НЕLLР-синдром, тромботическая тромбоцитопения, гемолитико-уремический синдром, синдром гипотромбинемии, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция), антифосфолипидный синдром в сочетании с васкулитом.
В дебюте антифосфолипидного синдрома преобладают признаки поражения мозговых сосудов – от снижения памяти, мигрени, постоянной головной боли, преходящих нарушений зрения и мозгового кровообращения до тромбозов мозговых синусов, сосудов головного мозга, эпилепсии, тромботических инсультов и синдрома Снеддона. Первыми могут возникать тромбозы вен конечностей с тромбоэмболией легочной артерии или без неё, синдром Рейно.
Чтобы установить точный диагноз, ревматологи при подозрении на антифосфолипидный синдром назначают анализы. Антитела к фосфолипидам определяют при наличии следующих показаний:
- Всем больным системной красной волчанкой;
- Пациентам в возрасте до 40 лет с венозным или артериальным тромбозом;
- При необычной локализации тромбоза (например, в мезентериальных венах);
- В случае необъяснённого неонатального тромбоза;
- Пациентам с идиопатической тромбоцитопенией (чтобы исключить болезнь Мошковича);
- При развитии кожного некроза на фоне приёма непрямых антикоагулянтов;
- В случае необъяснимого удлинения активированного частичного тромбопластинового времени;
- При рецидивирующих спонтанных абортах;
- Если у пациента диагностируют ранний острый инфаркт миокарда.
Исследование выполняют при наличии у пациента родственников с тромботическими нарушениями.
Симптомы антифосфолипидного синдрома
На коже определяются следующие клинические проявления антифосфолипидного синдрома:
- Сетчатое ливедо – сосудистая сеточка в виде синеватых пятен кистях, голенях, бёдрах, кистях, которая особенно хорошо выявляется при охлаждении;
- Кровоизлияния и инфаркты;
- Тромбоз одной из центральных вен;
- Поверхностная сыпь в виде точечных геморрагий, которые напоминают васкулит.
К кожным признакам антифосфолипидного синдрома относится некроз кожи дистальных отделов нижних конечностей, кровоизлияние в подногтевое ложе (симптом занозы), хронические язвы конечностей, ладонная и подошвенная эритема, кожные узелки.
У пациентов, страдающих антифосфолипидным синдромом, может развиваться тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; ишемия в результате хронического артериального тромбоза, гангрена. Поражаются крупные сосуды с развитием синдром верхней или нижней полой вены, синдрома дуги аорты. При поражении костей развивается асептический некроз, транзиторный остеопороз в отсутствие приёма глюкокортикоидных гормонов. Может возникнуть тромбоз почечной артерии, инфаркт почки, внутриклубочковый микротромбоз с последующим развитием гломерулосклероза и хронической почечной недостаточности.
При антифосфолипидном синдроме определяется клиника поражения органа зрения. Развивается тромбоз вен, артерий и артериол сетчатки, атрофия зрительного нерва, инфаркты сетчатки; мелкие экссудаты, которые появляются вследствие закупорки артериол сетчатки.
Проявлением антифосфолипидного синдрома может быть патология надпочечников: тромбоз центральной вены, инфаркты и кровоизлияния, болезнь Аддисона, надпочечниковая недостаточность. Если пациент получает глюкокортикоиды, поражение надпочечников диагностировать достаточно трудно. Одним из основных проявлений антифосфолитического синдрома является акушерская патология:
- Привычное невынашивание беременности при отсутствии заболеваний женской репродуктивной системы;
- Внутриутробная гибель плода;
- Задержка внутриутробного развития плода;
- Хорея беременных;
- Гестоз, особенно его тяжёлые проявления – преэклампсия и эклампсия;
- Преждевременные роды.
При подозрении на антифосфолипидный синдром ревматологи назначают анализы. Известны следующие лабораторные критерии заболевания: наличие антител к кардиолипину IgG или IgM в сыворотке в средних или высоких титрах, которые определяются по крайней мере в 2 раза в течение шести недель при определении с помощью стандартизированного иммуноферментного метода, и волчаночный антиген, который выявляется в плазме по крайней мере 2 раза в течение шести недель стандартизированным методом. Диагноз «антифосфолитический синдром» ревматологи устанавливают при наличии, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного критерия.
Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома
Профилактика и лечение тромбозов при антифосфолипидном синдроме является не менее сложной задачей, чем его корректная диагностика. Это связано с неоднородностью механизмов развития, которые лежат в основе АФС, разнородностью клинических проявлений, отсутствием достоверных лабораторных и клинических показателей, которые позволяют прогнозировать развитие рецидивов тромботических нарушений. Глюкокортикоиды, цитотоксические препараты и плазмаферез при АФС врачи применяют только для подавления активности основного заболевания или при катастрофическом антифосфолитическом синдроме. В остальных случаях они неэффективны и даже противопоказаны, поскольку длительная гормональная терапия потенциально увеличивает риск повторного развития тромбозов, а некоторые цитотоксические препараты приводят развитию осложнений антикоагулянтной терапии.
В связи с высоким риском повторного образования тромбозов подавляющему большинству пациентов с АФС в течение длительного времени, иногда пожизненно, проводят профилактическую антикоагулянтную терапию. Исключение составляют пациенты со стойкой нормализацией уровня антител к фосфолипидам в отсутствие рецидивов тромбозов. В этом случае риск повторных тромбозов не может быть полностью исключён, поэтому ревматологи Юсуповской больницы проводят тщательное динамическое наблюдение. Лицам с высоким уровнем антител к фосфолипидам в сыворотке, но без клинических признаков АФС назначают низкие дозы аспирина.
Дополнительный профилактический эффект оказывают аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин). Он подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшает размер тромба и снижает уровень липидов в крови. Для профилактики тромбозов пациентам назначают непрямые антикоагулянты, в первую очередь варфарин. Поскольку применение непрямых антикоагулянтов увеличивает риск развития кровотечений, лечение проводят под тщательным лабораторным и клиническим контролем.
Лечение варфарином позволяет предотвратить повторные венозные тромбозы, но у некоторых пациентов с артериальными тромбозами оно недостаточно эффективно. Им проводят комбинированную терапию непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами аспирина или дипиридамола. Она более оправдана у лиц молодого возраста без факторов риска развития кровотечений.
Для лечения острых тромботических осложнений при АФС используют прямой антикоагулянт — гепарин и препараты низкомолекулярного гепарина. Лечение катастрофического АФС проводят с использованием всего арсенала методов интенсивной и противовоспалительной терапии, который применятся для лечения критических состояний при ревматических болезнях. Пациентам проводят сеансы плазмафереза у которые сочетают с максимально интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием для замещения свежезамороженной плазмы. В отсутствие противопоказаний проводят пульс-терапию глюкокортикоидами и циклофосфамидом. Внутривенно вводят иммуноглобулин (сандоглобулин или октагама).
Сколько живут с антифосфолипидным синдромом? Прогноз, в конечном счёте, зависит от риска повторного возникновения тромбозов. Для того чтобы предотвратить осложнения, угрожающие жизни человека, записывайтесь на приём к ревматологу по телефону контакт центра. Диагностика и лечение пациентов, страдающих АФЛ, является трудной задачей. С ней успешно справляются врачи Юсуповской больницы.
Источник
В мировой литературе описаны следующие основные направления медикаментозного лечения антифосфолипидного синдрома:
- глюкокортикоиды в сочетании с антикоагулянтами и антиагрегантами;
- назначение глюкокортикоидов совместно с ацетилсалициловой кислотой;
- коррекция системы гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами;
- монотерапия ацетилсалициловой кислотой;
- монотерапия гепарином натрия;
- высокие дозы внутривенных иммуноглобулинов.
По данным одних исследователей, использование преднизолона совместно с ацетилсалициловой кислотой улучшает исход беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. Другие авторы указывают на большое число осложнений от глюкокортикоидной терапии – стероидные язвы, гестационный сахарный диабет, остеопороз и т.д. Необходимо отметить, что указанные выше побочные эффекты наблюдают при использовании высоких доз преднизолона – до 60 мг/сут.
В исследовании, проведенном F. Cowchock (1992), была показана эффективность терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты в сочетании в одной группе с гепарином натрия, в другой группе с преднизолоном (40 мг/сут). Процент рождения жизнеспособных детей был примерно одинаковым – около 75%, но в группе, принимавшей преднизолон, было отмечено больше осложнений.
Установлено, что терапия антикоагулянтами и антиагрегантами совместно (гепарин натрия в дозе 10 000 МЕ/сут + ацетилсалициловая кислота в дозе 75 мг/сут) более эффективна, чем монотерапия ацетилсалициловой кислотой, – 71 и 42% рождений жизнеспособных детей соответственно.
Без проведения терапии рождение жизнеспособных детей наблюдают лишь в 6% случаев.
В последние годы зарубежными авторами предприняты попытки разделения больных с антифосфолипидным синдромом на группы на основании анамнестических данных с последующим назначением схем лечения.
Так, у женщин с классическим антифосфолипидным синдромом с тромбозами в анамнезе обязательно назначение гепаринотерапии с ранних сроков беременности (с момента визуализации плодного яйца) под контролем коагуляционных тестов, а также ацетилсалициловой кислоты (81–100 мг/сут), комбинированного препарата, содержащего кальций и колекальциферол.
При наличии в анамнезе преэклампсии в дополнение к антикоагулянтной, антиагрегантной терапии используют внутривенные иммуноглобулины в дозе 400 мг/кг в течение 5 дней каждого месяца (метод в нашей стране не применяют).
При потере плода без сосудистых тромбозов в анамнезе используют антикоагулянтную и антиагрегантную терапию в низких, поддерживающих дозах (ацетилсалициловая кислота до 100 мг/сут, гепарин натрия в дозе 10 000 МЕ/сут, низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах).
Циркуляция АКЛ даже в высоких титрах без тромбозов в анамнезе и невынашивания беременности не требует медикаментозной терапии, показано только наблюдение.
Разработана и применяется схема ведения больных с антифосфолипидным синдромом.
- Терапия глюкокортикоидами в низких дозах – 5–15 мг/сут в пересчете на преднизолон.
- Коррекция гемостазиологических нарушений антиагрегантами и антикоагулянтами.
- Профилактика плацентарной недостаточности.
- Профилактика реактивации вирусной инфекции при носительстве вируса простого герпеса II типа и цитомегаловируса.
- Лечение плацентарной недостаточности.
- Лечебный плазмаферез по показаниям.
В настоящее время использование больших доз глюкокортикоидов (40–60 мг/сут) признано неоправданным в связи с высоким риском развития побочных эффектов. Мы применяем глюкокортикоидную терапию в низких и средних дозах (5–15 мг в пересчете на преднизолон) на протяжении всей беременности и 10–15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой.
Особое внимание необходимо уделять коррекции гемостазиологических сосудисто-тромбоцитарных, микроциркуляторных нарушений. При гиперфункции тромбоцитов наиболее патогенетически обосновано применение дипиридамола (75–150 мг ежедневно). Препарат улучшает маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток, рецидивирует морфофункциональные нарушения в плаценте. Кроме того, дипиридамол является одним из немногих антиагрегантов, допустимых к использованию на ранних сроках беременности. Контроль гемостазиологических показателей проводим 1 раз в 2 нед, во время подбора терапии – по показаниям.
В качестве альтернативы допустимо применение ацетилсалициловой кислоты (81–100 мг/сут).
В случаях, когда патологическая активность тромбоцитов сочетается с гиперкоагуляцией в плазменном звене и появлением маркеров внутрисосудистого свертывания крови, патогенетически обосновано раннее применение малых доз гепарина натрия (по 5000 ЕД 2–3 раза в сутки подкожно). Длительность гепаринотерапии определяет степень выраженности гемостазиологических нарушений. Назначение малых доз ацетилсалициловой кислоты (81–100 мг/сут) способствует потенцированию действия гепарина, предотвращает развитие гиперкоагуляции. Применение низкомолекулярных гепаринов остается одним из главных методов патогенетического лечения антифосфолипидного синдрома.
При применении низкомолекулярных гепаринов значительно реже развивается такое грозное осложнение, как гепарининдуцированная тромбоцитопения, связанная с иммунным ответом на образование комплекса гепарин–антигепариновый фактор тромбоцитов.
Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени способствуют остеопорозу даже при длительном использовании, что делает более безопасным и обоснованным их применение во время беременности.
В целях предотвращения остеопороза назначают препараты кальция – 1500 мг/сут кальция карбоната в сочетании с колекальциферолом.
Низкомолекулярные гепарины реже, по сравнению с гепарином натрия, вызывают геморрагические осложнения, и эти осложнения менее опасны. Инфильтрация и болезненность, гематомы, обычные при инъекциях гепарина натрия, значительно менее выражены при использовании низкомолекулярных гепаринов, поэтому больные переносят их легче, что делает возможным длительное применение препаратов.
В отличие от обычного гепарина натрия низкомолекулярные гепарины, как правило, не стимулируют и не усиливают агрегацию тромбоцитов, а наоборот, ослабляют ее, что делает предпочтительным их применение с целью профилактики тромбозов.
Низкомолекулярные гепарины сохранили положительные качества гепарина натрия. Крайне важно, что они не проникают через плацентарный барьер и их можно применять для профилактики и лечения у беременных без каких-либо отрицательных последствий для плода и новорожденного.
Основные препараты, используемые в акушерской практике, – эноксапарин натрия, далтепарин натрия, надропарин кальция. В терапевтических целях оправдано применение препаратов 2 раза в сутки, так как период их полувыведения составляет до 4 ч, однако эффект препаратов сохраняется до суток. Применение низкомолекулярных гепаринов в низких дозах не требует такого строгого гемостазиологического контроля, как при использовании гепарина натрия. Дозы препаратов:
- эноксапарин натрий – профилактическая доза 20–40 мг 1 раз в сутки, лечебная – 1 мг/кг массы (распределение суточной дозы на 1 или 2 подкожных введения);
- далтепарин натрий – по 2500–5000 МЕ 1–2 раза в сутки или 50 МЕ/кг массы;
- надропарин кальций – по 0,3–0,6 мл (2850–5700 ME) 1–2 раза всутки, лечебная доза – 0,01 мл (95 МЕ)/кг 2 раза в сутки.Однако комплексная терапия глюкокортикоидами, иммуноглобулинами, антикоагулянтами и антиагрегантами не всегда приводит к желаемому результату из-за возможного развития непереносимости лекарственных средств, недостаточной эффективности используемых доз, а также вследствие возникновения побочных эффектов. Кроме того, существует категория больных, резистентных к лекарственной терапии.
Плазмаферез обладает рядом специфических эффектов. Он способствует детоксикации, коррекции реологических свойств крови, иммунокоррекции, повышению чувствительности к эндогенным и медикаментозным веществам. Это создает предпосылки для его использования у больных с антифосфолипидным синдромом.
Применение плазмафереза вне беременности позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать гемостазиологические нарушения перед периодом гестации, так как беременность становится критическим моментом для течения антифосфолипидного синдрома в связи с развитием у этих больных гиперкоагуляции.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]
Источник
Главная
Библиотека
Дерматология
Методы лечения антифосфолипидного синдрома, препараты, дозы
Общие терапевтические рекомендации
Следует избегать веществ, вызывающих тромбоз. Высокие уровни холестерина следует первоначально корригировать диетой, а если это не помогает, назначать препараты, снижающие уровень холестерола. Свой вес пациент должен поддерживать как можно ближе к идеальному. Следует избегать содержащих эстрогены препаратов. Необходимо отказаться от курения. Диабетики должны получать соответствующее лечение. Если пациенту предстоит операция, обязательно назначают профилактическую дозу гепарина, 5000 ЕД 2 раза в день, пока пациент не может сам ходить. В случае вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС) при других системных аутоиммунных заболеваниях необходимо контролировать первичное заболевание.
Рекомендуемые методы лечения
Лечение и профилактика венозных тромботических явлений
Первоначальное лечение – 5000 ЕД гепарина внутривенно, затем 1000-1200 ЕД/ч, предпочтительнее в форме непрерывной инфузии. ПТВ не является подходящим тестом для оценки интенсивности терапии, поскольку ПТВ у пациентов с АФС увеличено. В этом случае можно определить уровни гепарина в плазме. Когда эти уровни достигнут 0,4 ед/мл, обычно через I -2 дня после начального лечения, можно начинать терапию варфарином. Его следует принимать в течение 2-3 дней параллельно с гепарином, а после этого отдельно. Дозу варфарина подбирают индивидуально со следующей целью: протромбиновое время пациента (ПВ) должно быть настолько высоким, чтобы достигнуть международного уровня нормализации (МУН) > 2,9. МУН рассчитывается как соотношение ПВ (пациента) к среднему нормальному ПВ. Среднее нормальное ПВ – это ПВ, полученное различными лабораториями, исследующими нормальные плазмы при условии, что эти лаборатории используют в качестве реагента тромбопластин, имеющий одинаковый международный показатель чувствительности (МПЧ). Тромботические рецидивы происходят даже при МУН = 2,5; с другой стороны, риск геморрагии возрастает при МУН > 3. Следовательно, некоторые авторы рекомендуют интенсивное лечение при показателях МУН между 2,6 и 3,0, а другие предпочитают более высокие показатели для интенсивного лечения (МУН > 3).
Лечение пациентов с антифосфолипидным синдромом в целях профилактики тромботических рецидивов должно проводиться в течение всей жизни.
Лечение и профилактика артериальных тромботических явлений
Вначале рекомендуется лечение гепарином венозных тромботических явлений. Когда уровни гепарина в плазме достигнут 0,4 ЕД/мл, назначают варфарин при показателях МУН 2,9-3,5. Некоторые авторы добавляют 325 мг аспирина ежедневно, и для профилактики тромботических рецидивов эта комбинация оказалась немного более эффективной, чем один варфарин. Лечение должно продолжаться неопределенно долго.
Лечение кожных проявлений
Мраморная кожа сама по себе не требует лечения. Однако этот признак очень тесно связан с данным синдромом. Пациентов с инфарктами кожи, преходящими ишемическими приступами или болью в животе следует внимательно обследовать на наличие АФС, поскольку раннее, энергичное лечение в данном случае является настоятельно необходимым. Язвы кожи и гангрену следует лечить, применяя интенсивную антитромботическую терапию.
Лечение тромбоцитопении
Слабая тромбоцитопения (количество тромбоцитов 50 000-150 000 в 1 мкл) лечения не требует. При уровне тромбоцитов от 20 000 до 50 000 в 1 мкл существует более высокий риск развития тяжелой тромбоцитопении, и мы рекомендуем назначать преднизолон по 10 мг в день и азатиоприн по 100-150 мг/день. В начале терапии азатиоприном его доза составляет 50 мг в день в течение 1 нед., затем проводится полный анализ крови и определяют уровень тромбоцитов. Если уровень тромбоцитов и гемато-критов в норме, рекомендуется повысить дозу азатиоприна до 100 мг, а затем до 150 мг в день.
В случае тяжелой тромбоцитопении с пурпурой и/или геморрагией рекомендуется 1 г метилпреднизолона в/в в течение 3 дней, а затем 60 мг преднизолона в день, дозу которого снижают в соответствии с клинической картиной. Если лечение метилпреднизолоном неэффективно, назначают внутривенно иммуноглобулин в дозе 0,4 г/кг в день в течение 5 дней. В случае отсутствия ответа на лечение рекомендуется в/в введение циклофосфамида в дозе 0,35 г/м2. Пациентам с тяжелой тромбо-цитопенией, которые не реагируют на предыдущие мероприятия, может потребоваться спленэктомия.
Лечение беременных женщин с АФС для профилактики потери плода
Преднизолон по 10 мг в день с гепарином по 5000 ЕД подкожно 2 раза в день + 80 мг аспирина значительно снижали риск потери плода. Однако в группе женщин, получавших преднизолон, было большее число случаев рождения недоношенных детей. Пациентки, получающие гепарин, должны также получать витамин D – 0,25 мкг 1,1 (OH)2D3 ежедневно и кальций (500 мг ежедневно).
Под редакцией А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти
«Методы лечения антифосфолипидного синдрома, препараты, дозы» статья из раздела Дерматология
Дополнительная информация:
- Дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома
- Альтернативные и экспериментальные методы лечения антифосфолипидного синдрома
- Вся информация по этому вопросу
Источник