Продолжительность жизни с синдромом неймегена

Симптомы синдрома Ниймеген

Микроцефалия (уменьшение размеров костей черепа).
Изменение лицевого скелета по типу « птичьего» лица: скошенный лоб, уменьшение нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом.
Монголоидный разрез глаз (узкий разрез глазной щели, сглаженность или отсутствие супраорбитальных (надглазных) складок верхнего века).
Наличие эпиканта (вертикальной складки кожи полулунной формы, прикрывающей внутренний угол глазной щели).
Пятна на коже цвета « кофе с молоком».
Клинодактилия (нарушение развития пальцев, при котором они расположены косо (сам палец прямой, но идет от конечности под углом (у нормального человека пальцы отходят прямо)) или искривлены (виден сдвиг в сторону какой-то части пальца, который возникает в одном из его суставов)).
Синдактилия (сросшиеся вместе пальцы).
Полидактилия (наличие более 5-ти пальцев на одной из конечностей).
Дисплазия (излишняя подвижность) суставов.
Инфекционное поражение ЛОР-органов (уха, горла, носа, придаточных пазух носа).
Бронхиты (воспаления бронхов).
Пневмонии (воспаления легких).
Инфекции мочеполовой системы.
Задержка физического развития.
Может быть задержка интеллектуального развития.

Причины

Причиной развития синдрома Ниймеген являются дефекты (нарушения) в гене NBS1, который находится на 8-ой хромосоме (носитель ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота, на которую записывается наследственная информация)). Этот ген отвечает за синтез (производство) белка нибрина. Нибрин восстанавливает разрывы ДНК. Если нибрин отсутствует или его количество снижено, процессов восстанавления ДНК не происходит, развиваются соответствующие данному синдрому симптомы.

LookMedBook напоминает: что данный материал размещен исключительно в ознакомительных целях и не заменяет консультацию врача!

Диагностика

Анализ анамнеза заболевания и жалоб – жалобы на частые рецидивирующие (повторяющиеся) заболевания ЛОР-органов (уха, горла, носа), простудные заболевания, воспаление легких и бронхов, воспалительные процессы в мочеполовой системе.
Анализ анамнеза жизни — отставание в росте и развитии пациента; часты рецидивирующие болезни ЛОР-органов, воспаление легких и бронхов, инфекции мочеполовой системы и т.д.
Осмотр пациента – при осмотре врач может увидеть характерную картину: уменьшение головы пациента, « птичье» лицо (скошенный лоб, уменьшение нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом), монголоидный разрез глаз (узкий разрез глазной щели, сглаженность или отсутствие супраорбитальных (надглазных) складок верхнего века), изменение пальцев конечностей (клинодактилия (нарушение развития пальцев, при котором они расположены косо или искривлены), синдактилия (сросшиеся вместе пальцы), полидактилия (наличие более 5-ти пальцев на одной из конечностей)), на коже врач может обнаружить пятна цвета « кофе с молоком»; при аускультации (прослушивании легких с помощью фонендоскопа — специального медицинского прибора, увеличивающего звукопроводимость) можно услышать разнообразные хрипы; при пальпации (прощупывании) живота можно обнаружить гепатоспленомегалию (увеличение печени и селезенки).
Иммунный статус – для данного анализа берется кровь из вены; определяется снижение количества некоторых популяций (видов) лимфоцитов (клеток иммунной системы) — CD3+, CD19+, CD4+; уменьшение количества иммунуглобулинов классов G и А (специфических белков, защищающих организм от чужеродных агентов (бактерий, вирусов, грибов)).
Нарушение специфического антителообразования – отсутствие синтеза (производства) иммуноглобулинов после проводимой вакцинации или перенесенной инфекции.
Общий анализ крови — может быть выявлены лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов — белых кровяных телец) и лимфопения (уменьшение количества лимфоцитов — клеток иммунной системы).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: выявляется гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки).
Генотипирование: выявление генетических нарушений (дефектов, мутаций) в гене NBS1, характерных для синдрома Ниймеген.
Возможна также консультация терапевта.

Лечение синдрома Ниймеген

Антибиотики (противомикробные средства) назначаются при возникновении инфекционного бактериального процесса.
Противовирусные препараты — при возникновении вирусной инфекции.
Противогрибковые препараты (антимикотики) — при грибковой инфекции.
Терапия внутривенным иммуноглобулинами — для восполнения недостающих иммуноглобулинов (специфических белков, защищающих организм от чужеродных агентов (бактерий, вирусов, грибов)) – при частых и тяжелых инфекциях.
Терапия опухолевых осложнений (химиотерапия и лучевая терапия), при которой учитывается повышенная чувствительность к химиотерапии и радиации. У пациентов с синдромом Ниймеген из-за их генетических дефектов повышена чувствительность к радиации, то есть то, что здоровым людям не причинит никакого вреда, у них может вызвать осложнения (к примеру, лучевая болезнь — заболевание, вызывающее поражение многих органов, способствующее быстрому развитию опухолей, которое может закончится летально (смертельно)). Поэтому при проведении лучевой терапии доза облучения должна быть ниже, чем для пациентов без синдрома Ниймеген.

Осложнения и последствия

Значительное отставание в интеллектуальном развитии.
Развитие опухолевых заболеваний в раннем возрасте (до 20 лет).
Возникновение аутоиммунных заболеваний (заболеваний, характеризующихся агрессией иммунной системы против своего же организма; иммунная система принимает свои клетки за чужеродные и начинает атаковать их).

Профилактика синдрома Ниймеген

Причиной возникновения синдрома Ниймеген является наличие генетических дефектов (нарушений), поэтому на сегодняшний день комплекс профилактических мероприятий не разработан.

Дополнительно

Название данный синдром получил в честь голландского городка Ниймеген, где впервые было описано это заболевание.
В мире известно не так много случаев заболеваемости синдромом Ниймеген: у всех пациентов с этим заболеванием обнаружены генетические дефекты (нарушения) в гене NBS1.

Источник

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 23 июня 2015; проверки требуют 5 правок.

Синдром неймегеновского повреждения (англ. Nijmegen breakage syndrome)(NBS), также известный как синдром берлинского повреждения (англ. Berlin breakage syndrome) и синдром Зеемановой (англ. Seemanova syndrome), является редким аутосомно-рецессивным [1] врожденным пороком, вызывающим хромосомную нестабильность, вероятно, в результате дефекта в двойной структуре Холлидея механизма репарации ДНК и/или механизм синтезозависимого отжига нитей (англ. Synthesis Dependent Strand Annealing) для ремонта двойных разрывов ДНК (см. гомологичные рекомбинации).

NBS1 кодирует белок, который имеет две основные функции: (1) остановить клеточный цикл в фазе S, когда есть ошибки в клетке ДНК (2) взаимодействовать с FANCD2, который может активировать BRCA1/BRCA2 пути репарации ДНК. Это четко объясняет, что мутации в гене NBS1 приводят к более высоким уровням рака (анемия Фанкони, например …)

Название происходит от голландского города Неймеген, где это условие было впервые описано[2].

Большинство людей с NBS западнославянского происхождения. Наибольшее количество их живёт в Польше.

Доктор медицинских наук Зееманова (англ. Seemanová), именем которой синдром был назван, в настоящее время работает в Motol Hospital , Праге, Чешской Республике, в качестве профессора медицинской генетики.

Характеристики[править | править код]

Синдром характеризуется микроцефалией, особой внешностью, небольшим ростом, иммунодефицитом, радиационной чувствительностью и сильной предрасположенности к лимфоидной злокачественности[3][4].

Причина и генетика[править | править код]

Синдром неймегеновского повреждения имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

NBS вызывается мутацией гена NBS1[en] , расположенного у человека на хромосоме 8q21[5][6]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу[1]. Это означает, что дефектный ген, ответственный за беспорядок, находится на аутосоме (хромосома 8 — аутосома), и две копии дефектного гена (наследуемые по одной от каждого родителя) требуются для того, чтобы родиться с беспорядком. Родители человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несли по одной копии дефектного гена, но, как правило, не испытывали каких-либо признаков или симптомов расстройства.

Двое взрослых братьев и сестер, оба гетерозиготные для конкретной нонсенс-мутации NBS1 , представляют клеточную чувствительность к радиации, хромосомную нестабильность и дефекты рождаемости, но не пороки развития, которые обычно находятся у других больных NBS[7]. Эти люди, кажется, в первую очередь дефективны в гомологичных рекомбинациях, процесс, который аккуратно ремонтирует двунитевые разрывы, как в соматических клетках, так и во время мейоза.

Примечания[править | править код]

↑ 1 2 Cheung V. G., Ewens W. J. Heterozygous carriers of Nijmegen Breakage Syndrome have a distinct gene expression phenotype. (англ.) // Genome research. — 2006. — Vol. 16, no. 8. — P. 973—979. — doi:10.1101/gr.5320706. — PMID 16809669. [исправить]
↑ Weemaes C.M., Hustinx T.W., Scheres J.M., van Munster P.J., Bakkeren J.A., Taalman RD. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome (англ.) // Acta Paediatrica (англ.)русск. : journal. — 1981. — Vol. 70, no. 4. — P. 557—564. — doi:10.1111/j.1651-2227.1981.tb05740.x. — PMID 7315300.
↑ Digweed M., Sperling K. Nijmegen breakage syndrome: clinical manifestation of defective response to DNA double-strand breaks (англ.) // DNA Repair (англ.)русск. : journal. — 2004. — Vol. 3, no. 8—9. — P. 1207—1217. — doi:10.1016/j.dnarep.2004.03.004. — PMID 15279809.
↑ Nijmegen breakage syndrome. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group (англ.) // Archives of Disease in Childhood (англ.)русск.. — 2000. — Vol. 82, no. 5. — P. 400—406. — doi:10.1136/adc.82.5.400. — PMID 10799436. Full text
↑ Iijima K., Komatsu K., Matsuura S., Tauchi H. The Nijmegen breakage syndrome gene and its role in genome stability (неопр.) // Chromosoma. — 2004. — Т. 113, № 2. — С. 53—61. — doi:10.1007/s00412-004-0298-0. — PMID 15258809.
↑ OMIM 602667
↑ Warcoin M., Lespinasse J., Despouy G., Dubois d’Enghien C., Laugé A., Portnoï M.F., Christin-Maitre S., Stoppa-Lyonnet D., Stern M.H. Fertility defects revealing germline biallelic nonsense NBN mutations (англ.) // Human Mutation (англ.)русск. : journal. — 2009. — Vol. 30, no. 3. — P. 424—430. — doi:10.1002/humu.20904. — PMID 19105185.

Ссылки[править | править код]

https://web.archive.org/web/20060206185513/https://www.nijmegenbreakagesyndrome.net/homepage.htm

Источник

Синдром хромосомных поломок Ниймеген (Nijmegen breakage syndrome) впервые описан в 1981 г. Weemaes C.M. как новый синдром с хромосомной нестабильностью. Заболевание, проявляющееся микроцефалией, отставанием физического развития, специфическими нарушениями лицевого скелета, кожными пятнами цвета «кофе с молоком» и множественными поломками 7 и 14 хромосом было выявлено у 10-летнего мальчика. В настоящее время существует международный регистр NBS, включающий более 130 больных (неопубликованные данные). Сведения о российских больных с NBS также направлены в этот регистр. В 2000 году Международной Группой по изучению NBS опубликованы данные анализа клинических и иммунологических нарушений у 55 бальных NBS, в этом сообщении дана наиболее полная характеристика синдрома. В 1998 году двумя группами исследователей был клонирован ген NBS, названный HBS1. Было обследовано более 60 больных N BS. Подавляющее большинство из них оказались гомозиготами по мутации 5 нуклеотидов – 657 deLS (657-661 del АСААА), что приводило к сдвигу рамки считывания и появлению преждевременного стоп кодона. Эти результаты подтвердили предположение о том, что мутация при NBS имеет «эффект основателя».

Симптомы синдрома хромосомных поломок Ниймеген

Синдром хромосомных поломок Ниймеген распространено преимущественно среди населения центральной Европы, особенно среди поляков. В 2005 г. регистр включал 55 человек, из них 31 – мужского пола, 24 – женского. Все больные имели микроцефалию и задержку физического развития, у половины интеллектуальное развитие нормально, у остальных выявлена задержка интеллектуального развития различной степени. У всех больных отмечаются характерные нарушения строения лицевого скелета в виде скошенного лба, выступающей средней части лица, длинного носа, гипоплазии нижней челюсти, «монголоидного» разреза глаз, эпиканта, больших ушей, редких волос. У некоторых выявляются телеангиэктазии на склеральной конъюнктиве. У большинства больных на коже имеются пятна цвета «кофе с молоком». Наиболее распространенными нарушениями скелета являются клинодактилия и синдактилия, реже встречаются атрезия или стеноз анального отверстия, дисгенезия яичников, гидронефроз, дисплазия тазобедренного сустава. Большинство больных страдает от рецидивирующих и хронических бактериальных инфекций дыхательных путей, ЛОР-органов, и мочевыводящей системы, реже возникают инфекции желудочно-кишечного тракта. У 22 из 55 больных развились различные злокачественные новообразования, преимущественно В-клеточные лимфомы. У пациентов с NBS описано также развитие аутоиммунных заболеваний, гемоцитопений. Со стороны лимфоидной системы выявляются различные нарушения: гипо- или гиперплазия лимфатических узлов, гепатоспленомегалия.

Лабораторные данные

При лабораторном обследовании выявлены нормальные (в отличие от атаксии-телеангиэктазии) концентрации альфа-фетопротеина. Со стороны концентраций сывороточных иммуноглобулинов обнаружены различные нарушения: агаммаглобулинемии (30% случаев), селективный дефицит IgA, снижение IgG при высоких концентрация IgA и IgM, дефициты субклассов IgG; нарушена выработка специфических антител. При анализе субпопуляций лимфоцитов наиболее часто выявлялось снижение относительного содержания CD3+ и CD4+ клеток при нормальном уровне CD8+. Пролиферативный ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин снижен.

Кариотип у всех больных нормален, хромосомные аберрации, как и при А-Т, представлены преимущественно реарранжировкой 7 и 14 хромосом в сайтах, где расположены гены иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора. Как правило, лимфоциты и фибробласты больных с NBS плохо растут в клеточной культуре, кроме того, они отличаются от нормальных повышенной чувствительностью к ионизирующему облучению и химическим радиомиметикам. Облучение индуцирует повышенное количество хромосомных аберраций. Кроме того, клетки больных NB5 не способны остановить или замедлить S-фазу клеточного цикла после воздействия высоких доз радиации.

Лечение синдрома хромосомных поломок Ниймеген

Основные принципы терапии больных с NBS сходны с таковыми при ОВИН и гипер-IgM синдроме. Больным с NBS назначается заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином и антимикробная, противовирусная, противогрибковая терапия. При лечении злокачественных новообразований при А-Т и NBS учитывается повышенная чувствительность к радиации и химиотерапии.

Источник

Метод определения
ПЦР, секвенирование

Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Исследование частых мутаций в гене NBN.

Тип наследования.

Аутосомно-рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген NBN (NIBRIN) расположен на хромосоме 8 в регионе 8q21.3. Содержит 16 экзонов.

Мутации в данном гене приводят также к развитию острой лимфобластной лейкемии.

Определение заболевания.

Наследственное моногенное заболевание, характеризующееся триадой симптомов: микроцефалия, комбинированный иммунодефицит, повышенная ломкость хромосом. Относится к группе заболеваний с нарушением репараций ДНК.

Патогенез и клиническая картина.

Ген NBN кодирует белок, названный нибрином, который участвует в регуляции клеточного цикла, восстановлении разрывов двухцепочечной ДНК.

У больных наблюдается микроцефалия, разная степень задержки умственного развития. Отмечаются характерные деформации лицевого скелета по типу «птичьего лица» (скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, плохо развитая нижняя челюсть). Эти признаки в разных комбинациях и разной степени выраженности отмечаются у всех больных. Наблюдается задержка физического развития. У многих больных отмечаются признаки врожденного иммунодефицита с первых лет жизни в виде тяжелых хронических пневмоний, синуситов, бронхоэктазов, отитов.

Кожные проявления заболевания — это в первую очередь аномалии пигментации: пятна гипо- и гиперпигментации (витилиго и цвет кофе с молоком), псориаз, кожные телеангиоэктазии, пигментные невусы и гемангиомы, саркоидоз с поражением кожи, раннее поседение и выпадение волос .

Иногда наблюдаются костные дефекты: клинодактилия мизинцев и/или парциальная синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов, полидактилия; пороки развития почек, крипторхизм, гипоспадия, агенезия мозолистого тела, арахноидальные кисты, гидроцефалия, гипоплазия трахеи, расщелины губ и неба, атрезия хоан, кардиоваскулярные дефекты.

Хромосомная нестабильность включает специфические транслокации, часто выявляемые между локусами генов иммуноглобулинов и TCR на хромосомах 7 и 14. Подобные транслокации характерны для больных атаксией-телеангиоэктазией и пациентов с синдромом, подобным атаксии-телеангиоэктазии.

Больные высокорадиочувствительны, у них высок риск малигнизации, выявляется иммунодефицит (гипогаммаглобулинемия, дефицит синтеза специфических антител и повышенный уровень IgM) и нарушение роста.

Частота встречаемости: установлена в Германии (1:3000000); в России частота не установлена.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. – М.: КМК, 2007 – 448 с.
Кеннет Л. Джонс «Наследственные синдромы по Девиду Смиту» Атлас-справочник. Москва, Практика, 2011.
Resnick I, Kondratenko I, Togoev O, Vasserman N, Shagina I, Evgrafov O, Tverskaya S, Cerosaletti KM, Concannon P . 2000. Nijmegen breakage syndrome in Russia: Clinical characteristics and mutation analysis in eight unrelated families. In: International Workshope on Nijmegen Breakage Syndrome. Chestochowa, Poland, June 8-11, 2000: 9-9.
И.Б. Резник, О.О. Тогоев, И.В. Кондратенко, Е.Д.Пашанов, С.М.Тверская и др. Эффект основателя при синдроме Ниймеген //Педиатрия, 2001, N 4 стр. 14-18.
Тогоев О.О., Резник И.Б., Тверская С.М., Евграфов О.В. и др. Случай семейной предрасположенности к онкологическим заболеваниям, ассоциированный с гетерозиготным носительством мутации в гене NBS1// Педиатрия, 2001, N 4 стр 78-80.
Resnick IB, Kondratenko I, Togoev O, Vasserman N, Shagina I, Evgrafov O, Tverskaya S, Cerosaletti KM, Gatti RA, Concannon P. Nijmegen breakage syndrome: clinical characteristics and mutation analysis in eight unrelated Russian families. J Pediatr 2002 Mar;140(3):355-61.
Igor B. Resnick, Irina Kondratenko, Eugeni Pashanov,Alexey A. Maschan, Alexander Karachunsky, Oleg Togoev, Andrey Timakov, Alexander Polyakov, Svetlana Tverskaya, Oleg Evgrafov, and Alexander G. Roumiantsev. 657del5 Mutation in the Gene for Nijmegen Breakage Syndrome (NBS1) in a Cohort of Russian Children With Lymphoid Tissue Malignancies and Controls. // American Journal of Medical Genetics 120A:174-179 (2003).
Kondratenko I, Paschenko O, Polyakov A, Bologov A. “Nijmegen breakage syndrome.” Adv Exp Med Biol. 2007;601:61-7.
Козлова В.М., Кириченко О.П., Гаврилова И.Е., Моисеенко Е.И., Поляков А.В., Гарькавцева Р.Ф., Любченко Л.Н., Синдром Ниймегена в онкологии: диагностика и медико-генетическое консультирование. // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010, с.86
Seemanova, E., Sperling, K., Neitzel, H., Varon, R., Hadac, J., Butova, O., Schrock, E., Seeman, P., Digweed, M. Nijmegen breakage syndrome (NBS) with neurological abnormalities and without chromosomal instability. J. Med. Genet. 43: 218-224, 2006.
OMIM.

Источник