Рекомендации по диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома

15 мая 2019 г. European League Against Rheumatism опубликовала рекомендации по лечению антифосфолипидного синдрома у взрослых .

Рекомендации :

1. У бессимптомных носителей антифосфолипидных антител ( не подходящих никаким сосудистым или акушерским классификационным критериям антифосфолипидного синдрома) с профилем антифосфолипидных антител высокого риска, с или без традиционных факторов риска, рекомендуется профилактическое лечение с применением аспирина в низкой дозе (75 – 100 мг в день).

2. У пациентов с системной красной волчанкой и без наличия в анамнезе тромбозов или осложнений беременности:
А. с профилем антифосфолипидных антител высокого риска рекомендуется профилактическое лечение с применением аспирина в низкой дозе.
В. с профилем антифосфолипидных антител низкого риска можно рассмотреть профилактическое лечение с применением аспирина в низкой дозе.

3. У небеременных женщин с наличием в анамнезе только акушерского антифосфолипидного синдрома (с или без системной красной волчанки) , после надлежащей оценки риск/польза рекомендуется профилактическое лечение с применением аспирина в низкой дозе.

4. У пациентов с точным антифосфолипидным синдромом и впервые возникшим венозным тромбозом:
А. рекомендуется лечение с применением антагонистов витамина К с целевым МНО 2 – 3.
В. нельзя применять ривароксабан у пациентов с тремя положительными подтипами антифосфолипидных антител ввиду высокого риска рецидивных событий. Можно рассмотреть применение НОАК у пациентов, которые не могут достигнуть целевых значений МНО несмотря на хорошую приверженность к приему антагониста витамина К, либо у пациентов с противопоказаниями к применению антагонистов витамина К (например аллергия или непереносимость).
С. у пациентов с непровоцированным впервые возникшим венозным тромбозом, антикоагуляция должна продолжаться длительное время.

5. У пациентов с точным антифосфолипидным синдромом и рецидивным венозным тромбозом несмотря на лечение с применением антагониста витамина К с целевым МНО 2 -3:
А. необходимо рассмотреть расследование приверженности и обучение приверженности к применению антагониста витамина К, совместно с частым тестированием МНО.
В. если целевые значения МНО 2 -3 достигнуты, то можно рассмотреть добавление аспирина в низкой дозе, повышение МНО до 3 – 4 или замену на низкомолекулярный гепарин.

6. У пациентов с точным антифосфолипидным синдромом и впервые возникшим артериальным тромбозом:
А. Рекомендуется применение антагониста витамина К, чем изолированное применение аспирина в низкой дозе.
В. Рекомендуется применение антагониста витамина К с целевым МНО 2 -3 или МНО 3 – 4, с учетом индивидуального риска кровотечений и рецидивных тромбозов. Можно также рассмотреть применение антагониста витамина К с целевым МНО 2 -3 плюс аспирин в низкой дозе.
С. нельзя применять ривароксабан у пациентов с тремя положительными подтипами антифосфолипидных антител и с артериальными событиями. На основании имеющихся сейчас доказательств, не рекомендуется применение НОАК у пациентов с точным антифосфолипидным синдромом и с артериальными событиями ввиду высокого риска рецидивных тромбозов.

7. У пациентов с рецидивным артериальным тромбозом несмотря на должное лечение с применением антагониста витамина К, после оценки на другие потенциальные причины можно рассмотреть повышение МНО до 3 – 4, добавление аспирина в низкой дозе, или замену на низкомолекулярный гепарин.

Акушерский антифосфолипидный синдром.

8. У женщин с профилем антифосфолипидных антител высокого риска, но без наличия в анамнезе тромбозов или осложнений беременности (с или без системной красной волчанки) необходимо рассмотреть лечение с применением аспирина в низкой дозе (75 – 100 мг в день) во время беременности.

9. У женщин с наличием в анамнезе только акушерского антифосфолипидного синдрома (без предшествующих тромботических событий), с или без системной красной волчанки:
А. с наличием в анамнезе ≥ 3 рецидивных спонтанных абортов в сроке < 10 недель гестации и у женщин с наличием в анамнезе потерей плода (≥ 10 недель гестации), рекомендуется во время беременности применение комбинированного лечения с аспирином в низкой дозе плюс гепарин в профилактической дозе.
В. с наличием в анамнезе родов в сроке < 34 недель гестации из-за эклампсии или тяжелой преэклампсии, либо по причинам плацентарной недостаточности, рекомендуется (с учетом индивидуального профиля риска) лечение с применением аспирина в низкой дозе, либо аспирина в низкой дозе с гепарином в профилактической дозе.
С. при клиническом некритериальном акушерском антифосфолипидном синдроме таком как с наличием 2х рецидивных спонтанных абортов < 10 недель гестации, либо роды в сроке ≥ 34 из за эклампсии или тяжелой преэклампсии, можно рассмотреть (с учетом индивидуального профиля риска) лечение с применением изолированно аспирина в низкой дозе или в комбинации с гепарином.
Д. При акушерском антифосфолипидном синдроме, пролеченном с применением профлактической дозы гепарина во время беременности, необходимо рассмотреть продолжение гепарина в профилактической дозе в течение 6 недель после родов для снижения риска тромбоза у матери.

10. У женщин с критериальным акушерским антифосфолипидным синдромом с рецидивными осложнениями беременности несмотря на комбинированное лечение аспирином в низкой дозе и гепарином в профилактической дозе, можно рассмотреть повышение дозы гепарина до терапевтической дозы, либо добавление гидроксихлорохина или преднизолона в низкой дозе в первом триместре. В очень отобранных случаях можно рассмотреть применение в/в иммуноглобулина.

11. У женщин с наличием в анамнезе тромботического антифосфолипидного синдрома, рекомендуется применение комбинации лечения аспирина в низкой дозе и гепарина в терапевтической дозе во время беременности.

Катастрофический антифосфолипидный синдром.

12.
А. Рекомендуется неотложное лечение инфекций путем раннего применения антиинфекционных препаратов у всех пациентов с положительными антифосфолипидными антителами и минимизация перерывов в антикоагуляции или низких уровней МНО у пациентов с тромботическим антифосфолипидным синдромом с целью профилактики развития катастрофического антифосфолипидного синдрома.
В. Для лечения первой линии пациентов с катастрофическим антифосфолипидным синдромом рекомендуется комбинированное лечение с глюкокортикоидами, гепарином и плазмаферезом или в/в иммуноглобулином, чем какой либо изолированный препарат или другая комбинация лечения. Дополнительно, необходимо проводить соответствующее лечение любых провоцирующих факторов (например инфекции, гангрены или рака).
У пациентов с рефрактерным катастрофическим антифосфолипидным синдромом можно рассмотреть истощение В-леток (например ритуксимаб) или подавление комплемента (например экулизумаб).

Источник

ГЛАВА 46. АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

• Антифосфолипидный синдром (АФС) – клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые и гематологические нарушения. Характерный иммунологический признак АФС – АТ к фосфолипидам – гетерогенная группа АТ, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. АФС наиболее часто развивается при СКВ (вторичный АФС) или в отсутствии другого ведущего заболевания (первичный АФС).

• Истинная распространённость АФС в популяции до сих пор не известна. Частота обнаружения АТ к фосфолипидам в сыворотке здоровых людей варьирует от 0 до 14%, в среднем 2-4% (в высоком титре менее чем у 0,2%). Заболевание чаще развивается в молодом возрасте, может встречаться у детей и даже у новорожденных. У лиц пожилого возраста развитие АФС может быть связано со злокачественными новообразованиями. В общей популяции АФС чаще выявляют у женщин. Однако среди больных первичным АФС отмечают увеличение доли мужчин.

ЭТИОЛОГИЯ

• Причины АФС не известны. Увеличение уровня (как правило, транзиторное) АТ к фосфолипидам наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций. Однако тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются реже, чем обнаруживаются АТ к фосфолипидам. Имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к гиперпродукции АТ к фосфолипидам. Отмечено повышение частоты обнаружения АТ к фосфолипидам в семьях больных АФС; описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи.

ПАТОГЕНЕЗ

• АТ к фосфолипидам связываются с фосфолипидами в присутствии кофактора, которым служит β2-гликопротеин I – белок, связывающийся с фосфолипидами, обладающий антикоагулянтной активностью. АТ к фосфолипидам, присутствующие в сыворотке больных АФС, реагируют с Аг, сформировавшимися в процессе взаимодействия фосфолипидных компонентов мембран эндотелиальных и других клеток (тромбоцитов, нейтрофилов) и β2-гликопротеина I. В результате этого взаимодействия идёт подавление синтеза антикоагулянтных (простациклин, антитромбин III, аннексин V и др.) и усиление образования прокоагулянтных (тромбоксан, тканевой фактор, фактор активации тромбоцитов и др.) медиаторов, индуцируется активация эндотелия (экспрессия молекул адгезии) и тромбоцитов, происходит дегрануляция нейтрофилов.

• АТ к фосфолипидам, выявляемые в сыворотке больных с инфекционными заболеваниями, обычно реагируют с фосфолипидами в отсутствии β2-гликопротеина I и не обладают вышеописанными свойствами.

КЛАССИФИКАЦИЯ

• Выделяют следующие клинико-лабораторные варианты АФС.

• Первичный АФС.

• Вторичный АФС.

• “Катастрофический” АФС.

• У одних больных АФС проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других инсультом, у третьих – акушерской патологией или тромбоцитопенией. Развитие АФС не коррелирует с активностью основного заболевания. Примерно половина больных АФС страдает первичной формой заболевания. Однако вопрос о нозологической самостоятельности первичного АФС до конца не ясен. Первичный АФС иногда может быть вариантом начала СКВ. Наоборот, у некоторых больных с классической СКВ в дебюте, в дальнейшем на первый план могут выходить признаки АФС.

• У некоторых больных АФС может проявляться острой рецидивирующей коагулопатией и васкулопатией, затрагивающие жизненно важные органы и напоминающие ДВС-синдром или гемолитико-уремический синдром. Это состояние получило название “катастрофический” АФС.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Поскольку в основе АФС лежит невоспалительное тромботическое поражение сосудов любого калибра и локализации, спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен.

• Венозный тромбоз – самое частое проявлением АФС. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко бывают в печёночных, портальной венах, поверхностных венах и др. Характерны повторные ТЭЛА из глубоких вен нижних конечностей, иногда приводящие к лёгочной гипертензии. АФС (чаще первичный, чем вторичный) – вторая по частоте причина синдрома Бадда-Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников может приводить к надпочечниковой недостаточности.

• Артериальный тромбоз. Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам – наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Рецидивирующие ишемические инсульты, вызванные поражением сосудов малого калибра иногда протекают без ярких неврологических нарушений и могут манифестировать судорожным синдромом, мультиинфаркной деменцией (напоминающей болезнь Альцгеймера), психическими нарушениями.

Вариант АФС – синдром Снеддона, проявляющийся рецидивирующими тромбозами сосудов головного мозга, livedo reticularis, АГ и развивающийся у лиц молодого и среднего возраста. К другим неврологическим нарушениям относят мигренозные головные боли, эпилептиформные приступы, хорея, поперечный миелит. Иногда неврологические нарушения при АФС напоминают таковые при рассеянном склерозе.

• Поражение клапанов сердца – одно из частых кардиологических проявлений АФС. Оно варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при ЭхоКГ (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов) до тяжёлых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального и трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развивается тяжёлое поражение клапанов с вегетациями, обусловленное тромботическими наложениями, сходное с поражением клапанов при инфекционном эндокардите. Выявление вегетаций на клапанах, особенно если они сочетаются с геморрагиями в области ногтевого ложе и пальцами в форме “барабанных палочек”, диктует необходимость дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом. Описано развитие тромбов в полости сердца, имитирующих миксому сердца. Одной из возможных локализаций артериального тромбоза, связанного с синтезом АТ к фосфолипидам служат венечные артерии (у мужчин с СКВ это самая частая локализация).

К частым осложнениям АФС относят АГ. Она может быть лабильной, нередко ассоциируется с livedo reticularis и поражением мозговых артерий в рамках синдрома Снеддона, или стабильной, злокачественной, проявляющейся симптомами гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС может быть связано со многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (псевдокоарктация) и внутриклубочковым тромбозом. Отмечена связь между гиперпродукцией АТ к фосфолипидам и развитием фиброзно-мышечной дисплазии почечных артерий. Редкое осложнение АФС – тромботическая лёгочная гипертензия, которая связана как с рецидивирующими ТЭЛА, так и местным (in situ) тромбозом лёгочных сосудов.

• Поражение почек при АФС связано с внутриклубочковым микротромбозом и именуется как почечная тромботическая микроангиопатия. Микротромбоз клубочков почек считают причиной последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции органа.

• Акушерскую патологию относят к одним из наиболее характерных признаков АФС: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, преэклампсия. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но чаще, во II и III триместрах.

• Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клиническими проявлениями (чаще livedo reticularis). Реже встречаются кожные язвы, псевдоваскулитные поражения (пурпура, ладонная и подошвенная эритема, пустулы, гангрена пальцев).

• Тромбоцитопения – типичный гематологический признак АФС. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Лабораторная диагностика АФС основана на определении волчаночного антикоагулянта с помощью функциональных тестов и АТ к кардиолипину с помощью ИФА. В целом, волчаночный антикоагулянт обладает более высокой специфичностью, а АТ к кардиолипину – большей чувствительностью для диагностики АФС. Волчаночный антикоагулянт и АТ к кардиолипину выявляют соответственно у 30-40% и 40-50% больных СКВ. В присутствии АТ к фосфолипидам риск развития тромбозов составляет 40%, в то время как в отсутствии АТ – не выше 15%. Разработан метод определения АТ, реагирующих с β2-гликопротеином I, увеличение уровня которых лучше коррелирует с развитием тромбозов, чем увеличение уровня АТ к фосфолипидам. Течение АФС, тяжесть и распространённость тромботических осложнений в большинстве случаев не зависит от концентрации АТ к фосфолипидам.

ДИАГНОСТИКА

• Для диагностики следует использовать предварительные критерии классификации АФС (табл. 46-1).

Таблица 46-1. Критерии диагностики АФС

• Клинические критерии

• Лабораторные критерии

Сосудистый тромбоз

• 1 или более эпизодов тромбоза сосудов, кровоснабжающих любой орган и ткань. За исключением тромбоза поверхностных вен, тромбоз должен быть подтвержден с помощью ангиографии, УЗИ или морфологическим методом. При морфологическом подтверждении признаки тромбоза должны наблюдаться в отсутствии выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки.

АТ к кардиолипину класса IgG или IgM в средних или высоких титрах, определённые по крайнем мере 2 раза в течение 6 нед с помощью ИФА, позволяющего определять АТ к β2-гликопротеину

Акушерская патология

• 1 или более необъяснимая гибель морфологически нормального плода до 10-го мес гестации

• 1 или более гибели морфологически нормального плода до 34-й нед гестации в связи с выраженной преэклампсией или эклапсией или тяжёлой плацентарной недостаточностью

• 3 и более необъяснимых последовательно развивающихся спонтанных аборта до 10-й недели гестации при исключении анатомических и гормональных нарушений репродуктивной системы матери или хромосомных нарушений у матери или отца

Волчаночный антикоагулянт, выявляемый по крайней мере 2 раза в течении 6 нед стандартизованным методом, включающим следующие этапы

• Удлинение фосфолипид-зависимого свертывания крови при использовании скрининговых тестов (АЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела, протромбиновое время, текстариновое время)

• При смешивании с нормальной плазмой без тромбоцитов удлинение времени свертывания крови по данным скрининговых тестов сохраняется

• Нормализация времени свертывания крови при добавлении избытка фосфолипидов

• Исключение других коагулопатий (ингибиторы фактора VIII или гепарина)

• Для постановки достоверного диагноза АФС необходимо сочетание, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного критерия.

• АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случае некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлинённым АЧТВ при скрининговом исследовании. При АФС наблюдают большое количество псевдосиндромов, которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеяный склероз, гепатит, нефрит и др.

ЛЕЧЕНИЕ

• Профилактика и лечение АФС – сложная задача (табл. 46-2). Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Риск рецидивирования тромбозов особенно высок у больных молодого возраста с персистирующими высокими уровнями АТ к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта и при одновременном обнаружении АТ к кардиолипину и волчаночного антикоагулянта, а также при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе, при наличии других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемия, курение, приём оральных контрацептивов), при высокой активности СКВ, при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов, при сочетание высоких титров АТ к фосфолипидам с другими нарушениями свертывания.

• Общие рекомендации по ведению больных с АФС представлены в табл. 46-2.

Таблица 46-2 Общие рекомендации по профилактике и лечению тромбозов у пациентов с АФС

• Группы пациентов	• Рекомендации
Без клинических признаков АФС, но с высоким уровнем АТ к фосфолипидам	Без факторов риска – низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (менее 100 мг/сут) ± гидроксихлорохин (100-200 мг/сут) (при вторичном АФС)
•	При наличии факторов риска – варфарин (МНО менее 2) ± гидроксихлорохин (100-200 мг/сут)
C венозным тромбозом	Варфарин (МНО=2-3) ± гидроксихлорохин (100-200 мг/сут)
С артериальным тромбозом	Варфарин (МНО более 3) ± гидроксихлорохин ± ацетилсалициловая кислота в низких дозах (в зависимости от риска рецидивирования тромбозов или кровотечений)
С повторными тромбозами	Варфарин (МНО более 3) ± гидроксихлорохин ± низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

• Кроме этого имеется ряд особенностей в лечении АФС.

• У больных с высоким уровнем АТ к фосфолипидам в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе), ограничиваются назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут). Эти лица требуют тщательного динамического наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок. Умеренная тромбоцитопения, как правило, не требует лечения или контролируется небольшими дозами ГК.

• Ведение больных с достоверным АФС основывается на назначении антагонистов витамина K (варфарин), и антиагрегантов (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. У больных как вторичным, так и первичным больных АФС лечение варфарином, поддерживающем МНО на уровне 2-3 (или более) приводит к достоверному снижению частоты рецидидирования тромботических осложнений. Однако, использование варфарина ассоциируется с высокой риском кровотечений. Целесообразно назначение антималярийных препаратов, которые наряду с противовоспалительным действием, обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью.

• Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов костей и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Лечение гепарином (особенно низкомолекулярными гепаринами в стандартных дозах) в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2-3 раза и существенно превосходит по эффективности глюкокортикоидную терапию.

• Лечение ГК и цитотоксическими препаратами не рекомендуют, за исключением случаев “катастрофического” АФС.

ПРОГНОЗ

• Развитие АФС при СКВ уменьшает выживаемость больных. К прогностически неблагоприятным факторам в отношении рецидивирования тромбозов относят тромбоцитопению, артериальный тромбоз, стойкое увеличение уровня АТ к кардиолипину.

Источник