Серый синдром при приеме левомицетина
Медицинская статья опубликована в рубрике: СИНДРОМЫ, Фармакология | Апрель 7th, 2014
В 1961 г. К. Мортон описал тяжелый синдром, появляющийся при лечении препаратом хлорамфениколом новорожденных и особенно недоношенных детей. Этот — вторичный терапевтический несчастный случай, специфический только этому медикаменту и этой категории больных, — известен и под названием «острого смертельного коллапса».
Этиопатогенез «серого» синдрома.
Причина появления клинических признаков, характеризующих этот синдром, состоит, с одной стороны, в недостаточном выделении хлорамфеникола, функционально еще не полноценными почками, с другой стороны, в недостаточности глюкуронового связывания в печени новорожденного и, в особенности, недоношенного ребенка. Нормальным образом, гликуроновое связывание осуществляется путем соединения токсического вещества (в данном случае хлорамфеникола) с уридинфосфатгликуроновой кислотой, под влиянием энзима глюкуронилтрансферазы. У новорожденных и недоношенных детей речь идет о недостаточности (преходящей) деятельности этого энзима: в этих условиях глюкуроновое связывание хлорамфеникола на уровне печени не существует.
Таким образом, значительная часть вещества осаждается в покровах и, в меньшей, мере, в слизистых, где происходит процесс окисления, при котором хлорамфеникол превращается в промежуточное соединение от темно-серого цвета до черного. Отложение хлорамфеникола в покровах и слизистых происходит также вследствие недостаточного почечного выделения из-за недоразвития почечной функции, постоянно встречающейся у этой категории больных.
«Серый» синдром может появиться у новорожденных доношенных и недоношенных детей, матери которых лечились этим антибиотиком, так как хлорамфеникол диффундирует легко и легко проникает в молоко, где достигает высоких концентраций.
Симптоматология «серого» синдрома.
- резкое падение температуры у новорожденных доношенных и недоношенных детей, подвергнутых лечению хлорамфениколом (независимо от какой болезни оно применяется);
- серая окраска кожных покровов, а иногда и слизистых;
- диспноэ «sine materia»;
- рвота;
- анорексия;
- выраженная гипотония.
Течение и прогноз «серого» синдрома.
Если лечение прерывается вовремя (при появлении первых клинических признаков), а это требует точной и быстрой установки диагноза, все клинические проявления исчезают через 1—2 дня. В случае, когда лечение не прерывается экстренно, течение может быть прогрессивным, а исход — смертельным в течение 24—48 часов с момента появления первых клинических признаков.
Лечение «серого» синдрома.
Чаще всего, прекращение лечения является достаточным для устранения этого лекарственного несчастного случая. Так как известно, что хлорамфеникол обладает большой токсичностью у больных любого возраста. Оценивая эту токсичность, которая в 14 раз выше у новорожденных, чем у взрослых, а также ввиду особой тяжести «серого синдрома», назначение хлорамфеникола детям в первые месяцы жизни противопоказано, в особенности недоношенным детям, за исключением особого показания (положительная, исключительно для хлорамфеникола антибиотикограмма) ведущего к смертельному исходу при отказе от хлорамфеникола.
Но данный факт в нынешних условиях является нонсенсом, так как хлорамфеникол считается «устаревшим» антибиотиком широкого спектра действия. На данный момент получены новые формы антибиотиков широкого спектра действия.
В рацемической форме этот препарат называется синтомицин.
Источник
Действующее вещество
Хлорамфеникол* (Chloramphenicol*)
Аналоги по АТХ
J01BA01 Хлорамфеникол
Фармакологическая группа
- Антибиотик [Амфениколы]
Нозологическая классификация (МКБ-10)
список кодов МКБ-10
3D-изображения
Состав
| Таблетки | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| левомицетин | 250 мг |
| 500 мг | |
| вспомогательные вещества: крахмал картофельный; ПВП низкомолекулярный медицинский (повидон); кальция стеарат |
Описание лекарственной формы
Таблетки белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с фаской и риской.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — антибактериальное широкого спектра.
Фармакодинамика
Бактериостатический антибиотик широкого спектра действия, нарушает процесс синтеза белка в микробной клетке.
Эффективен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, тетрациклинам, сульфаниламидам.
Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, возбудителей гнойных инфекций, брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции, гемофильных бактерий, Escherichia coli, Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi, Salmonella paratyphi), Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Neisseria meningitidis, ряда штаммов Proteus spp., Pseudomonas pseudomallei, Rickettsia spp., Treponema spp., Leptospira spp., Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia trachomatis), Coxiella burnetii, Ehrlichia canis, Bacteroides fragilis, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae.
He действует на кислотоустойчивые бактерии (в т.ч. Mycobacterium tuberculosis), синегнойную палочку, клостридии, устойчивые к метициллину штаммы стафилококки, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens, индолположительные штаммы Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa spp., простейшие и грибы.
Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.
Фармакокинетика
Абсорбция — 90% (быстрая и почти полная). Биодоступность — 80%. Связь с белками плазмы — 50–60%, у недоношенных новорожденных — 32%. Tmax после перорального приема — 1–3 ч. Vd — 0,6–1 л/кг. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 4–5 ч после приема.
Хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Наибольшие концентрации создаются в печени и почках. В желчи обнаруживается до 30% от введенной дозы. Cmax в спинномозговой жидкости определяется через 4–5 ч после однократного введения внутрь и может достигать при невоспаленных мозговых оболочках 21–50% от Cmax в плазме и 45–89% — при воспаленных мозговых оболочках. Проходит через плацентарный барьер, концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30–80% от концентрации в крови матери. Проникает в грудное молоко. Основное количество (90%) метаболизируется в печени. В кишечнике под действием кишечных бактерий гидролизуется с образованием неактивных метаболитов.
Выводится в течение 24 ч, почками — 90% (путем клубочковой фильтрации — 5–10% в неизмененном виде, путем канальцевой секреции в виде неактивных метаболитов — 80%), через кишечник — 1–3 %. T1/2 у взрослых — 1,5–3,5 ч, при нарушении функции почек — 3–11 ч. T1/2 у детей (от 1 мес до 16 лет) — 3–6,5 ч, у новорожденных (от 1 до 2 дней) — 24 ч и более (варьирует особенно у детей с малой массой тела при рождении), 10–16 дней — 10 ч. Слабо подвергается гемодиализу.
Показания препарата Левомицетин
Заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:
абсцесс мозга;
брюшной тиф;
паратиф;
сальмонеллез (главным образом генерализованные формы);
дизентерия;
бруцеллез;
туляремия;
лихорадка Ку;
менингококковая инфекция;
риккетсиозы (в т.ч. сыпной тиф, трахома, пятнистая лихорадка Скалистых гор);
пситтакоз;
паховая лимфогранулема;
хламидиозы;
иерсиниозы;
эрлихиоз;
инфекции мочевыводящих путей;
гнойная раневая инфекция;
пневмония;
гнойный перитонит;
инфекции желчевыводящих путей;
гнойный отит.
Противопоказания
гиперчувствительность;
угнетение костномозгового кроветворения;
острая интермиттирующая порфирия;
дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
печеночная недостаточность;
почечная недостаточность;
заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые поражения);
беременность;
период лактации;
детский возраст (до 2 лет).
С осторожностью назначают пациентам, получавшим ранее лечение цитостатическими препаратами или лучевую терапию.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота (вероятность развития снижается при приеме через 1 ч после еды), диарея, раздражение слизистой оболочки полости рта и зева, дерматит (в т.ч. перианальный дерматит — при ректальном применении), дисбактериоз (подавление нормальной микрофлоры).
Со стороны органов кроветворения: ретикулоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эритроцитопения; редко — апластическая анемия, агранулоцитоз.
Со стороны нервной системы: психомоторные расстройства, депрессия, спутанность сознания, периферический неврит, неврит зрительного нерва, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты зрения и слуха, головная боль.
Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек.
Прочие: вторичная грибковая инфекция, коллапс (у детей до 1 года).
Взаимодействие
Одновременное назначение с ЛС, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, цитостатики), влияющими на обмен веществ в печени, а также с лучевой терапией, увеличивает риск развития побочных действий.
При одновременном приеме этанола возможно развитие дисульфирамовой реакции.
При назначении с пероральными гипогликемическими препаратами отмечается усиление их действия (за счет подавления метаболизма в печени и повышения их концентрации в плазме).
При одновременном применении с эритромицином, клиндамицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.
Снижает антибактериальный эффект пенициллинов и цефалоспоринов.
Хлорамфеникол подавляет ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, непрямыми антикоагулянтами отмечается ослабление метаболизма этих препаратов, замедление выведения и повышение их концентрации в плазме.
Способ применения и дозы
Внутрь. За 30 мин до еды, при развитии тошноты и рвоты — через 1 ч после еды, 3–4 раза в сутки. Средняя продолжительность курса лечения — 8–10 дней.
Для взрослых разовая доза составляет — 250–500 мг, суточная — 2000 мг/сут. При тяжелых формах инфекций (в т.ч. при брюшном тифе, перитоните) в условиях стационара возможно повышение дозы до 3000–4000 мг/сут.
Детям назначают под контролем концентрации препарата в сыворотке крови по 12,5 мг/кг (основание) каждые 6 ч или по 25 мг/кг (основание) каждые 12 ч, при тяжелых инфекциях (бактериемия, менингит) — до 75–100 мг/кг (основание) в сутки.
Передозировка
Возможно возникновение серого синдрома у недоношенных и новорожденных при лечении высокими дозами, причиной развития которого является накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени у детей, а также его прямое токсическое действие на миокард.
Симптомы: голубовато-серый цвет кожи, пониженная температура тела, неритмичное дыхание, отсутствие реакций, сердечно-сосудистая недостаточность. Летальность — до 40%.
Лечение: гемосорбция, симптоматическая терапия.
Особые указания
Вследствие высокой токсичности не рекомендуется без необходимости применять для лечения и профилактики банальных инфекций, простудных заболеваний, гриппа, фарингита, бактерионосительства.
Тяжелые осложнения со стороны кроветворной системы, как правило, связаны с применением высоких доз (более 4 г/сут) на протяжении длительного времени.
В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.
У плода и новорожденных печень недостаточно развита для того, чтобы связывать хлорамфеникол, и препарат может накапливаться в токсической концентрации и приводить к развитию серого синдрома, поэтому детям в первые месяцы жизни препарат назначают только по жизненным показаниям.
При одновременном приеме левомицетина и этанола возможно развитие дисульфирамовой реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).
Форма выпуска
Таблетки, 250 мг и 500 мг. По 10 табл. в контурной безъячейковой упаковке или в контурной ячейковой упаковке. 1, 2, 5 контурных ячейковых упаковок помещены в пачку из картона. По 700 контурных безъячейковых упаковок (по 500 мг) или 1200 контурных безъячейковых упаковок (по 250 мг) помещены в ящик из гофрированного картона (для стационаров).
Производитель
ОАО «Дальхимфарм».
680001, г. Хабаровск, ул. Ташкентская, 22.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Левомицетин
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Левомицетин
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источник
Еще 30-40 лет назад антибиотик левомицетин можно было обнаружить практически в каждой домашней аптечке, его давали и детям, и взрослым при поносах или простудах, в том числе и в периоде новорожденности. На фоне его приема был выявлен «синдром серого младенца», апластическая анемия и серьезные патологии печени, проблемы с работой ферментов, что привело к запрету на его применение как при беременности, так и у детей как минимум до 3 лет.
Антибиотики в детской практике
Нередко родители не воспринимают антибиотики как серьезные и достаточно сильные препараты, чему способствует необоснованно широкое их применение как по показаниям, так и без наличия таковых. Печальную известность приобрел такой широко применимый в практике антибиотик как левомицетин. Сегодня в силу выясненных его тяжелых и негативных влияний он запрещен до трех лет, также его не применяют у беременных, в связи с потенциально негативным его влиянием на плод. После трех лет антибиотики применяют более активно, но дозы строго нужно выверять.
Левомицетин появился в медицине в 1947 году, он обладал широким спектром действия и хорошо работал в кишечнике и внутри всего организма. Его применяли против сальмонелл, риккетсий, которые плохо лечились другими препаратами. Но слишком широкое и необоснованное его применение во многих сферах медицины привело к печальным для врачей и пациентов последствиям. Начиная с этого антибиотика, для которого были выяснены опасные для жизни младенцев патологии, стали внимательнее относиться к препаратам данного действия.
Чем опасен левомицетин в детском возрасте: проблемы ферментов
Прием левомицетина влияет на синтез белка микробов, он подавляет ферменты, которые синтезируют микробные белки. Таким образом, он обладает бактериостатическими эффектами. Отмечено его проникновение в цереброспинальную жидкость, активное распределение по всем тканям тела. Инактивируется он в печени за счет действия особых ферментов и конъюгирования с особой, глюкуроновой кислотой. У взрослых он выводится быстро, а вот у новорожденных этот процесс замедлен, из-за чего и проявляются токсические эффекты антибиотика.
Новорожденные и недоношенные дети обладают сниженной активностью ферментов печени, из-за чего процесс переработки препарата происходит очень медленно. Его концентрации в плазме становятся высокими и нестабильными, он проявляет токсичность в отношении многих органов и систем. Активность печеночных ферментов снижена на протяжении первых месяцев жизни, в связи с чем сегодня выдвинут запрет на применение этого антибиотика у малышей.
Апластическая анемия младенцев
Хотя данное явление не относится к частым, но системное применение антибиотика левомицетина грозит малышам развитием апластической анемии. При подобной патологии дети страдают от выраженного подавления активности ростков кроветворения, особенно эритроцитарного. Под действием препарата резко снижается синтез эритроцитов в костном мозге, а иногда еще и других клеток крови, что ведет к серьезным и порой необратимым последствиям. Такая анемия характеризуется тяжелым течением, уменьшением количества эритроцитов и гемоглобина до очень низких значений, что требует неотложных вмешательств. При наличии подобной анемии организм детей страдает от гипоксии, нарушается обмен веществ. А если затронуты также лейкоцитарный и тромбоцитарный ростки, это приводит к частым инфекциям и нарушению свертывания крови. Дети, если у них имеется выраженная анемия, могут погибать от инфекционных или геморрагических осложнений.
Синдром серого младенца
Нередко дети, которые получали в раннем возрасте (особенно на фоне недоношенности) левомицетин, страдали от «синдрома серого младенца». При нем был высок уровень смертности, что привело ученых к подробному изучению ситуации. Основной причиной гибели детей при подобном синдроме стал острый коллапс, при котором малыши приобретали за счет резкого обескровливания кожи землисто-серый цвет. Это связано с тем, что ферменты печени были не в состоянии активно связывать и выводить препарат, из-за чего его токсические концентрации приводили к негативному влиянию на сосудистый центр мозга и вели к необратимым последствиям. Добавим сюда сниженные способности почек по выведению метаболитов — отсюда подобный печальный исход. Кстати, аналогичный эффект дало и применение в раннем возрасте хлорамфеникола.
В связи с серьезными последствиями эти вещества запретили к применению у недоношенных и новорожденных, а дети более старшего возраста должны принимать данный препарат только под строгим контролем врача, предпочтительны местные формы лекарства (ушные или глазные капли, мази на кожу).
Особая осторожность при патологии печени
В особую группу при лечении антибиотиками, в том числе и левомицетином, попадают дети, у которых выявлена любая патология печени. Это связано с тем, что метаболизм левомицетина и многих других лекарств осуществляется именно в этом органе, и любые проблемы с работой ферментов, возрастная незрелость, наличие желтухи, воспаления, нарушения отделения желчи грозят серьезными отравлениями из-за накопления антибиотика в крови. Патология печени не всегда проявляется у детей желтухой, нередко она может быть изначально выявлена только по данным анализов, и только прием препарата может ее резко обострить, что грозит серьезными осложнениями.
Поэтому при наличии показаний к приему левомицетина необходимо изначально оценить данные биохимического анализа крови, обратив особое внимание на печеночные ферменты и все изменения, связанные с работой этого органа. Если выявлена патология печени, лечение нужно немедленно пересматривать в пользу более безопасных антибиотиков, левомицетин в этом случае запрещено применять даже после 3 лет, в силу высокого риска токсических реакций.
И самый основной совет для родителей — устранить левомицетин из аптечки. Нужно отказаться от его приема у детей в любом возрасте, особенно в качестве самолечения, что нередко практикуется и по сей день.
Источник
21.12.2015
Наиболее серьезным осложнением левомицетинотерапии является токсическое действие антибиотика на кроветворную систему, проявляющееся в виде лейкопении или агранулоцитоза, апластической или гипопластической анемии, тромбопенической пурпуры.
Причина токсического действия левомицетина на кроветворение не установлена, однако его связывают с наличием в молекуле левомицетина ароматической нитрогруппы. Высказывается также предположение, что гематотоксическое действие левомицетина обусловлено его вмешательством в метаболизм L-фенилаланина.
При лечении левомицетином наблюдается заметное повышение содержания аланина и лизина в сыворотке крови и усиленное выведение гликокола, пролина, гистидина, фенилаланина с мочой, которое наиболее выражено у новорожденных и грудных детей. Однако связь этих изменений с угнетающим действием левомицетина на кроветворение остается неясной.
Различают два типа угнетения кроветворной системы при лечении левомицетином :
- обратимые нарушения кроветворения, проявляющиеся уменьшением числа эритроцитов, замедлением скорости их созревания, снижением числа ретикулоцитов, нарушением синтеза гемоглобина;
- апластическая анемия с прогрессирующим необратимым течением. Переход обратимых токсических реакций — подавления эритропоэза — в необратимую апластическую анемию зависит от продолжительности лечения, дозы препарата, индивидуальной чувствительности больного и ряда других факторов.
В эксперименте установлено, что левомицетин подавляет активность ферментов, катализирующих синтез гемоглобина клетками эритроидного ряда. При применении больших доз антибиотика наблюдается снижение утилизации железа и уменьшение его уровня в крови, вакуолизация эритробластов, снижение числа ретикулоцитов, уровня гемоглобина, тромбоцитопения и лейкопения.
Эти изменения обычно возникают при уровне концентраций левомицетина в крови более 25 мкг/мл и служат проявлением фармакологических свойств антибиотика. Эти изменения чаще всего обратимы и исчезают вскоре после отмены препарата. Однако это не относится к апластической анемии, которая может закончиться смертью больных (в 50% случаев).
Связанная с левомицетином аплазия костного мозга обычно развивается в течение первых 1—2 нед лечения антибиотиком или в более отдаленные сроки — спустя недели или месяцы после его отмены. Апластическая анемия не развивается при парентеральном применении антибиотика, что дало основание предполагать, что причина ее возникновения связана с расщеплением антибиотика ферментами кишечной микрофлоры и угнетающим кроветворение действием продуктов его распада.
«Рациональная антибиотикотерапия»,С.М.Навашин, И.П.Фомина
Смотрите также на тему:
- Кардиоваскулярный коллапс новорожденных
- Токсическое действие левомицетина
- Линимент синтомицина с новокаином
- Тегралезоль
- Левовинизоль
- Применение левомицетина сукцинат натрия
- Назначение левомицетина
- Содержание левомицетина в фекальных массах при ректальном применении
- Левомицетин при ректальном применении
- Распределение в организме
- Механизм действия левомицетина
- Активность левомицетина
- Штаммы чувствительные к левомицетину
Источник