Синдром активации макрофагов у детей лечение
Причины и симптомы гемофагоцитарного синдрома
Гемофагоцитарный синдром и его причины
За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении биологических особенностей системы макрофагов, которая рассматривается как биологический фильтр крови и лимфы, способствует удалению микроорганизмов, клеток пораженных опухолевыми и инфицированными вирусами, токсинов, метаболитов, остатков лекарственных препаратов.
В процессах очищения организма участвуют мононуклеарные фагоциты печени и селезенки, моноциты, макрофаги лимфоузлов, альвеолярные макрофаги.
Повышенная активность макрофагов приводит к нерегулируемому фагоцитозу клеток крови – это и является отличительной особенностью гемофагоцитарного синдрома (ГФС). Это заболевание наследственное или приобретенное, относится к группе гистиоцитарных синдромов, объединяющей заболевания, характеризующиеся пролиферацией моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.
Симптомы ГФС
Симптомы заболевания описаны в 1952 г. характеризуется стабильной лихорадкой, снижением состава веществ формирующих кровь, увеличением печени и селезенки с признаками выраженного геморрагического синдрома.
У больных отмечается нарушения работы печени, повышенный уровень ферритина и трансаминазина, неврологические симптомы с нарушением работы центральной нервной системы, повышенное содержание триглицеридов в плазме крови, коагулопатия с повышенной свертываемостью крови.
Клиническая картина многих больных – увеличение лимфатических узлов, высыпания, желтуха и отеки. В красной пульпе селезенки, синусоидах печени, синусах лимфатических узлов, в костном мозге и ЦНС при проявлениях ГФС имеется диффузная инфильтрация органов и тканей активированными макрофагами с признаками гемофагоцитоза. При этом истощается лимфоидная ткань. Биопсия печени показывает изменения характерные для хронического персистирующего гепатита.
Известны два различных состояния, по начальным клиническим симптомам их трудно отличить друг от друга.
1. Наследственный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – это аутосомно-рецессивное заболевание, в формировании которого мутация в гене перфорина играет важную роль (20-40% случаев СГЛГ).
2. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – синдром макрофагальной активации с гемофагоцитозом, развивающийся в результате иммунной активации системы мононуклеарных фагоцитов. В большинстве случаев у больных гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом нет иммунодефицита. Развитие ГЛГ может индуцироваться ревматическими болезнями, злокачественными опухолями, метаболическими заболеваниями.
Формы гемофагоцитарного синдрома
На сегодняшний день есть четыре формы заболевания, для трех из которых определены гены, ответственные за синтез белков. Они участвуют в опосредуемой CD8 Т – и NK-клетками цитотоксичности и кодируют перфорин – белок, встраивающийся в липидный бислой мембраны клетки-мишени и запускающий её гибель.
Диагностика гемофагоцитарного синдрома
Невероятно сложен дифференциальный диагноз между первичным и вторичным ГЛГ при отсутствии семейного анамнеза. Для установления диагноза требуется гистологическая идентификация гемофагоцитоза в органах. Выявленные патологии сложно оценить на основании данных биопсии костного мозга, лимфатических узлов или печени. Иммунологические тесты, демонстрирующие угнетение деятельности NK-клеток и увеличение уровня рецептора интерлейкина-2 не являются определяющими в диагнозе. Диагноз ГЛГ устанавливается на основании симптомокомплекса, в который включена гепатомегалия, спленомегалия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипофибриногенемия, гипертриглицеридемия, поражение ЦНС. Окончательная верификация формы заболевания выполняется на основании молекулярно-генетического анализа. Наиболее часто встречающимся вариантом ГФС У взрослых ГФС встречается в виде ИАГФС. Вирусные инфекции, особенно обусловленные вирусом Эпштейна – Барр (EBV), могут инициировать как первичный, так и вторичный ГЛГ.
Лечение гемофагоцитарного синдрома
Лечение нужно начинать на ранних стадиях заболевания. Ранняя терапия иммунодепрессантами, применение противовирусных препаратов, плазмаферез и симптоматическая терапия помогут, чтобы гемофагоцитарный синдром не был рецидивирующим, тяжелым и персистирующим с необратимыми последствиями.
В лечении используются протокольная полихимиотерапия, аллогенная трансплантация стволовой гемопоэтической клетки от совместимого донора, это способствует постепенному выздоровлению. К сожалению, данная болезнь очень коварна, часто проведенная спленэктомия способствует выздоровлению и хорошему самочувствию больных, позволяя нормально жить и работать.
Автор статьи: Мочалов Павел Александрович | д. м. н. терапевт
Образование:
Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова, специальность – “Лечебное дело” в 1991 году, в 1993 году “Профессиональные болезни”, в 1996 году “Терапия”.
Наши авторы
Источник
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – группа врожденных и приобретенных заболеваний, возникающих вследствие нарушений регуляции иммунного ответа и характеризующихся гиперпродукцией гистиоцитов, а также цитотоксических T-лимфоцитов. Клиническая симптоматика проявляется фебрильной лихорадкой, увеличением печени и селезенки, периферических лимфатических узлов, поражением нервной системы, костного мозга и других органов. Диагностика основана на данных клинического, лабораторного (цитопения, коагулопатия, билирубинемия и др.) и инструментального обследования. Лечение: иммуносупрессивная терапия, кортикостероиды, воздействие на причинные факторы.
Общие сведения
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (гемофагоцитарный синдром) – врожденное или приобретенное нарушение регуляции иммунного ответа, при котором происходит аномальная активация цитотоксических T-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов с аккумуляцией в органах-мишенях и развитием в них выраженного патологического процесса (воспаления, повреждения тканей, фагоцитоза форменных элементов крови). При врожденной, генетически детерминированной форме заболевания болеют преимущественно дети раннего возраста и в 60-80% случаев – на первом году жизни.
Вторичный (приобретенный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз встречается во всех возрастных категориях, развивается на фоне затяжного течения различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и новообразований. Впервые признаки гемофагоцитарного синдрома были описаны еще в 1939 году, а заболевание тогда было названо гистиоцитарным медуллярным ретикулезом. Семейная наследственная форма лимфогистиоцитоза была впервые описана в 1959 году. Распространенность заболевания колеблется от 1 случая на 50 тысяч новорожденных до 1-2 случаев на 1 миллион детей в возрасте до 15 лет.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Причины гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
Врожденный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз возникает вследствие генетического дефекта механизмов клеточной цитотоксичности из-за мутаций гена перфорина. В норме регуляция иммунного ответа обеспечивается своевременным ограничением активности эффекторов иммунной системы в процессе ликвидации угрозы для организма со стороны проникших инфекционных агентов и других негативных воздействий. В этой регуляции важную роль играют механизмы клеточной цитотоксичности.
При первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе регулятивная роль цитотоксических гранул клеток и цитотоксических T-лимфоцитов в отношении клеток-мишеней нарушается, происходит чрезмерная активация иммунных клеток, в избытке продуцируются провоспалительные цитокины (интерфероны, фактор некроза опухоли и др.). Активированные вследствие «цитокинового шторма» T-лимфоциты и макрофаги инфильтрируют, а затем повреждают органы и ткани. Важным фактором патогенеза заболевания является развитие патологического гемофагоцитоза зрелых форменных элементов крови. Такой фагоцитоз происходит и в норме, помогая организму избавиться от старых клеток. В данном же случае макрофаги начинают фагоцитировать полноценные, нормально функционирующие форменные элементы крови, приводя к выраженной цитопении, коагулопатии и другим проявлениям заболевания.
Приобретенный (вторичный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз развивается на фоне некоторых инфекционных заболеваний, опухолей, аутоиммунных процессов, при трансплантации органов и тканей, причем характерные нарушения регуляции иммунного ответа могут быть как следствием основного заболевания, так и осложнением, связанным с проведением иммуносупрессивной терапии и возникновением вторичной инфекции.
Симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
Клинические проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза чрезвычайно вариабельны. Наиболее часто наблюдается длительная лихорадка, рефрактерная к проводимой антибактериальной и противовирусной терапии. Озноб, признаки общей интоксикации (слабость, потливость, нарушения сна, отказ от приема пищи, тошнота и рвота, боли в мышцах) продолжаются в течение длительного времени, приобретая волнообразное течение с периодическими временными улучшениями самочувствия.
Характерным проявлением заболевания является увеличение печени и селезенки, имеющее прогрессирующий характер. К ранним симптомам первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза относится появление кожной сыпи, увеличение периферических лимфатических узлов, а также развитие неврологических расстройств в виде повышенной возбудимости, двигательных нарушений и расстройств чувствительности, судорожного синдрома, признаков повышения внутричерепного давления у детей раннего возраста. Встречаются при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и симптомы, свидетельствующие о наличии анемии, коагулопатии – бледность и желтушность кожных покровов, периферические отеки, признаки кровотечения из пищеварительного тракта (черный кал, примесь крови в каловых массах и др.).
При вторичном гемофагоцитарном синдроме сочетаются клинические признаки поражения иммунной системы и проявления основного заболевания (вирусной инфекции, злокачественного новообразования, аутоиммунного заболевания).
Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
Диагноз устанавливается в результате тщательного изучения анамнеза, клинической картины заболевания, результатов лабораторных и инструментальных исследований. Необходимы осмотры врача-гематолога, аллерголога-иммунолога, онколога, инфекциониста, ревматолога и других специалистов. Разработаны международные диагностические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, к которым относятся:
- лихорадка с повышением температуры выше 38,5 градусов, продолжающаяся более недели;
- увеличение печени и селезенки;
- цитопения с уменьшением гемоглобина ниже 90 г/л, тромбоцитов – меньше 100000 клеток/мкл, нейтрофилов – меньше 1000/мкл;
- признаки коагулопатии;
- увеличение ферритина больше 500 нг/мл;
- повышение уровня растворимого sCD25 в крови;
- низкое или полное отсутствие активности NK-клеток.
Наличие хотя бы пяти из этих признаков свидетельствует о гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Для установления наследственной формы заболевания необходимо генетическое исследование, в результате которого обнаруживаются мутации генов PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11.
Приобретенные формы гемофагоцитарного синдрома диагностируются на основании вышеописанных международных критериев и проведения уточненной диагностики основного заболевания, для чего зачастую необходимо выполнять сложные лабораторные и инструментальные исследования (эндоскопические, УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ).
Дифференциальный диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза проводится с:
- различными врожденными и приобретенными иммунными заболеваниями,
- болезнями крови,
- острыми и хроническими вирусными инфекциями,
- злокачественными новообразованиями (острым лимфобластным лейкозом, неходжкинскими лимфомами, другими злокачественными опухолями после проведенной химиотерапии),
- системными заболеваниями соединительной ткани: системной красной волчанкой, ювенильным дерматомиозитом, узелковым периартериитом, ювенильным ревматоидным артритом.
Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза
Современная тактика лечения наследственной формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза включает проведение химиотерапии с использованием иммуносупрессивных средств (дексаметазона, этопозида, циклоспорина A), а также трансплантации стволовых клеток. Прогноз заболевания значительно улучшается при своевременном проведении трансплантации от гистосовместимого родственного донора.
При вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, вызвавших появление гемофагоцитарного синдрома, проводится этиотропная антимикробная терапия, инфузии высокодозного иммуноглобулина, а также иммуносупрессивная терапия с введением циклоспорина A и кортикостероидов. Иногда показано проведение трансплантации костного мозга. При опухолях, наряду с лечением основного заболевания, в терапевтическую схему включаются иммуносупрессивные средства в индивидуально подобранных дозах. При аутоиммунных процессах лечение включает сочетание иммуноглобулина, пульс-терапии с использованием кортикостероидов, а также циклоспорина A.
Источник
Лечение ассоциированного с инфекцией гемофагоцитарного синдрома (ИАГС)
Универсальной стандартизованной патогенетической терапии вторичных форм лимфогистиоцитозов не существует. У части больных гемофагоцитарный синдром разрешается спонтанно, и эти пациенты нуждаются только в сопроводительной терапии. Большое число пациентов умирают от неконтролируемой лимфогистиоцитарной пролиферации, несмотря на интенсивную иммуносупрессивную терапию. Серьезным психологическим барьером становится необходимость применения химиотерапии у пациентов с реактивным по своей природе «незлокачественным» заболеванием.
Среди основных направлений патогенетической терапии вторичных гемофагоцитарных синдромов можно выделить следующие:
1) терапия внутривенным иммуноглобулином;
2) плазмаферез;
3) кортикостероиды;
4) интенсивная иммуносупрессия (циклоспорин А, антитимоцитарный глобулин);
5) химиотерапия;
6) трансплантация костного мозга.
Терапия высокими дозами иммуноглобулина для внутривенного введения (1—3 г/кг на курс) является общепринятым методом при гемофагоцитарном синдроме ассоциированном с инфекцией. Такое лечение оказывает иммуномодулирующий эффект за счет блокады макрофагальных Fc-рецепторов и облегчает контроль инфекционного процесса. Плазмаферез позволяет быстро взять под контроль гиперцитокинемию, может применяться как средство «скорой помощи», однако в качестве монотерапии неэффективен в связи с явлением «рикошета».
Кортикостероиды в разных режимах остаются основой иммуносупрессивной терапии ГЛГ. Базовыми препаратами являются дексаметазон (10 мг/м2 в сутки) и метилпреднизолон (2—30 мг/кг в сутки).
Циклоспорин А (5 мг/кг в сутки) может быть эффективен как в инициальной терапии, так и для поддержания достигнутой ремиссии.
АТГ является мощным иммуносупрессивным агентом, однако чаще применяется как препарат второй линии.
Наиболее эффективной оказалась комбинация дексаметазона с этопозидом — химиопрепаратом, высокоактивным в отношении клеток макрофагального ряда.
Результаты лечения детей с семейным вариантом ГЛГ по протоколу HLH-94 позволяют рекомендовать данную комбинацию в качестве терапии первой линии.
Учитывая высокую смертность пациентов со вторичными формами лимфогистиоцитозов, курс интенсивной иммунохимиотерапии представляется оправданным и часто оказывает четко выраженный положительный эффект. Наиболее сложным является решение о продолжении терапии. Следует руководствоваться следующими принципами:
1) при отсутствии ремиссии оправдана попытка экспериментальной химиотерапии и выполнение пересадки костного мозга;
2) при появлении доказательств наследственной природы гемофагоцитарного синдрома пересадка костного мозга должна быть выполнена независимо от ответа на терапию;
3) при достижении полной ремиссии возможна отмена терапии, однако, если в процессе клинического наблюдения регистрируется рецидив гемофагоцитарного синдрома, ТКМ вновь становится единственным шансом на излечение.
– Также рекомендуем “Ассоциированный с опухолями гемофагоцитарный синдром (ОАГС) – диагностика, лечение”
Оглавление темы “Гистиоцитозы”:
- Критерии диагностики гистиоцитозов из клеток Лангерганса (ГКЛ) – гистологическая картина
- Клиника гистиоцитозов из клеток Лангерганса. Признаки гистиоцитоза органов
- Прогноз гистиоцитозов из клеток Лангерганса (ГКЛ) – стадирование
- Лечение гистиоцитозов из клеток Лангерганса (ГКЛ) – схемы химиотерапии
- Вторичные гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы (ВГС) – клиника, диагностика
- Гемофагоцитарные синдромы, ассоциированные с инфекцией (ИАГС) – история изучения, эпидемиология
- Клиника гемофагоцитарного синдрома ассоциированного с инфекцией (ИАГС)
- Диагностика ассоциированного с инфекцией гемофагоцитарного синдрома (ИАГС) – дифференциация
- Лечение ассоциированного с инфекцией гемофагоцитарного синдрома (ИАГС)
- Ассоциированный с опухолями гемофагоцитарный синдром (ОАГС) – диагностика, лечение
Источник
Вторичные гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы (ВГС) – клиника, диагностикаВторичные гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы, или, как их чаще называют, вторичные гемофагоцитарные синдромы (ВГС), — группа заболеваний, в основе которых лежат аномальная активация и пролиферация Т-лимфоцитов и макрофагов. Клинически вторичные гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы проявляются тем же симптомокомплексом, что и первичные варианты: лихорадка, гепатоспленомегалия, панцитопения, гипокоагуляция, неврологическая симптоматика. При постановке диагноза вторичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов необходимо использовать критерии, разработанные для первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов, хотя при вторичных формах данный симптомокомплекс может быть неполным. В зависимости от природы основного заболевания, явившегося фоном для развития вторичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов, принято выделять гемофа-гоцитарный синдром, ассоциированный с инфекцией (ИАГС), гемофагоцитарный синдром, ассоциированный со злокачественными опухолями (ОАГС), а также гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями. Нередко вторичные гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы развивается на фоне иммуносупрессивной терапии, например, у пациентов после трансплантации органов. В отличие от первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов, поражающего детей раннего возраста, вторичные гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы могут развиться в различном возрасте, в том числе и у взрослых. Часто бывает трудно провести грань между вторичной и первичной формами лимфогистиоцитозов, так как вирусная инфекция, нередко являющаяся причиной развития вторичных форм, может провоцировать манифестацию наследственных форм этого заболевания.
Кроме того, если ранее считалось, что семейная форма лимфогистиоцитоза характерна исключительно для детей раннего возраста, то после частичной расшифровки генетической природы первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов стало ясно, что в некоторых случаях развитие гемофагоцитоза у взрослых связано с поздней манифестацией генетически детерминированных форм. Диагностика вторичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов крайне сложна, поскольку не существует ни одного специфичного симптома, характерного только для этого заболевания. В связи с этим при постановке диагноза вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза врачу необходимо тщательно анализировать весь симптомокомплекс, помня о том, что если у пациента на фоне иммуносупрессии либо тяжелой вирусной инфекции остро развивается высокая рефрактерная лихорадка, гепатоспленомегалия, панцитопения и другие характерные симптомы, то диагноз лимфогистиоцитоза высоковероятен независимо от того, обнаруживаются или нет гемофагоцитирующие клетки в костном мозге. Важно подчеркнуть, что гемофагоцитарный синдром является крайне тяжелым, часто смертельным заболеванием, и только своевременная диагностика и адекватная терапия позволяют спасти пациента. Особую группу составляют гемофагоцитарные синдромы при таких наследственных иммунодефицитах, как синдром Чедиака—Хигаси, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (ХЛПС), синдром Гриссели. В редких случаях вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может развиться как следствие метаболических расстройств, таких, как перегрузка липидами при парентеральном питании и наследственный дефект метаболизма лизина, а также при терапии фенитоином. – Также рекомендуем “Гемофагоцитарные синдромы, ассоциированные с инфекцией (ИАГС) – история изучения, эпидемиология” Оглавление темы “Гистиоцитозы”:
|
Источник