Синдром чардж стросса клинические рекомендации

Синдром Чёрджа — Стросса, или эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА, англ. Churg — Strauss syndrome) — это воспаление мелких и средних кровеносных сосудов, сопровождающееся бронхиальной астмой и/или аллергическими реакциями. Для заболевания характерно образование некротизирующих эозинофильных гранулём (очагов воспаления в виде узелков) [2].

Синдром Чёрджа — Стросса относится у группе системных васкулитов. Это группа патологий, при которых ишемия (снижение кровоснабжения) и некроз (омертвение) тканей возникают из-за воспаления кровеносных сосудов.

Впервые это заболевание описали в 1951 году американские патологи Якоб Чёрдж и Лотте Стросс по данным аутопсии (посмертного исследования) 13 пациентов. Они указали на тяжёлое течение бронхиальной астмы с высоким содержанием эозинофилов (разновидность лейкоцитов, выполняющих защитную функцию), лихорадкой, сердечной и почечной недостаточностью и периферической нейропатией. Периферическая нейропатия — это поражение периферических нервов, которое часто проявляется слабостью, онемением и болью, как правило, в руках и ногах [2].

Заболевание относится к аутоиммунным патологиям, при которых иммунная система человека воспринимает собственные ткани как чужеродные и начинает вырабатывать к ним антитела. Причина возникновения ЭГПА неизвестна. В большинстве случаев ему предшествует непереносимость лекарств, аллергические риниты, крапивница, отёк Квинке (отёк слизистой рта и подкожно-жировой клетчатки лица, шеи, рук), пищевая аллергия. Пусковым моментом может быть перенесённая острая респираторная инфекция, переохлаждение, инсоляция (солнечные ванны), беременность, роды. Встречаются случаи начала заболевания после введения сывороток и вакцин [2]. Заболевание может начинаться остро или постепенно. Чаще всего на фоне частых приступов удушья появляется чувство жжения в конечностях и различного рода высыпания на коже.

Распространённость заболевания составляет 1-3 человека на миллион взрослых во всём мире [16]. Средний возраст начала заболевания от 38 до 54. Мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой [15].

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением – это опасно для вашего здоровья!

Одним из первых симптомов чаще всего является аллергический ринит, который осложняется полипозом слизистой носа, или бронхиальная астма, устойчивая к обычной терапии. Постепенно появляется лихорадка, боли в суставах (артралгии) и мышцах (миалгии), больной теряет в весе, увеличивается скорость оседания эритроцитов (СОЭ) в общем анализе крови (ОАК) [4].

Очень часто при синдроме Чёрджа — Стросса поражается кожа. Причём кожные симптомы могут быть самыми разнообразными: от болезненной пурпуры (скопления крови в тканях, под кожей и слизистыми оболочками) и зуда на нижних конечностях до инфарктов и язв на коже. Но всё же самые частые изменения — это кровоизлияния типа пурпуры и подкожные узелки. С появлением васкулита (воспаления стенок кровеносных сосудов), как правило, приступы бронхиальной астмы уменьшаются или даже купируются, но причины этого неизвестны.

Больше чем у половины больных поражается нервная система. Чаще всего развивается клиника периферической нейропатии — мононейропатия (воспаление одного нерва), дистальная полинейропатия (множественное поражение нервов, сопровождающееся чувством жжения в конечностях, “ползаньем мурашек”). Может поражаться и центральная нервная система, при этом возможны различные проявления: от расстройств в эмоциональной сфере до острого нарушения мозгового кровообращения (инсульта) и эпилептических приступов [2].

Синдром Чёрджа — Стросса может поражать и сердце, что приводит к нарушению его сократительной способности, нарушению ритма и проводимости. Эозинофилы инфильтрируют (просачиваются) во внутреннюю и среднюю оболочку сердца — эндокард и миокард. Это вызывает эндокардит (воспаление эндокарда) и рестриктивную кардиомиопатию, которые проявляются нарастающей одышкой и отёками на ногах. Воспаление коронарных сосудов может привести к инфаркту миокарда, а поражение сосочковых мышц — к недостаточности митрального, а иногда и трикуспидального клапанов сердца (также проявляется одышкой и отёками нижних конечностей).

Самые типичные жалобы при поражении сердечно-сосудистой системы — тупая боль в сердце, сердцебиение, одышка. Врач клинически определяет увеличение размеров сердца, тахикардию, глухость тонов, иногда систолический шум и нарушение ритма [2].

Данный васкулит может поражать и желудочно-кишечный тракт. Пациент при этом почувствует боли в животе, возможно появление диареи. В тяжёлых случаях может развиться перфорация (образование сквозного отверстия) желудка и кишечника с развитием кровотечения.

Реже других наблюдается поражение урогенитального тракта и простаты, что проявляется уменьшением количества отделяемой мочи. Описаны случаи поражения зрительного нерва, которые сопровождаются нарушениями зрения, вплоть до слепоты [5][6].

Ведущим в патогенезе эозинофильного гранулематоза является воспаление мелких и средних кровеносных сосудов — артериол, венул, капилляров. Стенки сосудов инфильтрируются нейтрофилами и эозинофилами, в сосудах появляются тромбы и участки кровоизлияний.

Вне сосудов могут образовываться гранулёмы (очаги воспаления), но они не являются универсальным морфологическим признаком синдрома Чёрджа — Стросса. Такая гранулёма имеет зону некроза, которая окружена эпителиоидными гистиоцитами (разновидность макрофагов – клеток, которые захватывают и перерабатывают чужеродные и токсические частицы в организме человека). Кроме того, для этих гранулём типично значительное содержание эозинофилов и кристаллов Шарко-Лейдена (белка, который образуется при распаде эозинофилов) [14].

У ряда больных (50-70 %) определённую роль в развитии заболевания оказывают антинейтрофильные цитоплазматические антитела (антитела к цитоплазме нейтрофилов — АНЦА, ANCA). Существует две основных гипотезы, которые объясняют роль АНЦА в механизме развития васкулитов.

Первая гипотеза. Из гранул нейтрофилов или из лизосом моноцитов высвобождаются антигенные вещества, которые иммунная система воспринимает как чужеродные. Эти антигены связываются с сосудистой стенкой и образуют иммунные комплексы (комплекс антиген-антитело). Этот комплекс запускает работу системы комплемента — защитных белков, которые участвуют в реализации иммунного ответа организма. Если иммунный комплекс попадает на клетку, белки комплемента разрушают её мембрану. Когда комплексов антитело-антиген в организме становится слишком много, они скапливаются в мелких сосудах (например в коже) и вызывают локальные очаги воспаления.

Вторая гипотеза. АНЦА взаимодействуют с нейтрофилами, которые затем начинают повреждать клетки эндотелия (внутреннего слоя сосудов). AНЦА-активированные нейтрофилы дополнительно вырабатывают провоспалительные цитокины, которые инициируют воспалительную реакцию, что и вызывает сосудистое повреждение [12].

В зависимости от наличия антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) выделяют два варианта васкулита:

• АНЦА-позитивный. Для него характерно развитие гломерулонефрита (поражения клубочков почки), множественного мононеврита (одновременного или последовательного поражения более чем одной группы нервов), частых обострений.
• АНЦА-негативный [11]. Характеризуется более неблагоприятным прогнозом, связанным с высокой частотой кардиомиопатии [7].

Заболевание, как правило, протекает с последовательной сменой трёх фаз.

• Первая фаза заболевания может протекать несколько лет, и основным её проявлением будет бронхиальная астма с тяжёлым течением, требующим назначения гормональной терапии в нарастающей дозе.
• Во вторую фазу (эозинофилия) повышается уровень эозинофилов в периферической крови, и они же мигрируют в ткани. В это время формируется хроническая эозинофильная инфильтрация лёгких и желудочно-кишечного тракта.
• Третья фаза (васкулит) характеризуется частыми и тяжёлыми приступами бронхиальной астмы и присоединением системного поражения органов [2].

При отсутствии своевременного лечения синдром Чёрджа — Стросса прогрессирует, вызывая осложнения со стороны многих систем организма. Часто присоединяется вторичная инфекция (например, инфекционный эндокардит или инфицированные язвы кожи), что усложняет лечение и ухудшает прогноз для пациента.

При распространении процесса на плевру (серозную оболочку, покрывающую лёгкие) появляется плевральный выпот (свободная жидкость в плевральной полости с повышенным содержанием эозинофилов) и нарастает дыхательная недостаточность. Редко встречается распад инфильтратов в лёгких с образованием полостей, сопровождающийся кровохарканьем.

Самые тяжёлые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы — это инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть. При поражении клапанного аппарата и присоединении вторичной инфекции может развиться бактериальный эндокардит.

Со стороны нервной системы — это инсульты и ишемия зрительного нерва (слепота).

Кровоточащая язва желудочно-кишечного тракта может привести к перфорации желудка или кишечника. Эти осложнения могут быть непосредственной причиной смерти больного.

При поражении урогенитального тракта может развиться анурия (значительное уменьшение или отсутствие мочи) [2].

Синдром Чёрджа — Стросса встречается достаточно редко (1-3 человека на миллион населения), поэтому диагностика этого заболевания вызывает трудности [12].

Для постановки диагноза используются классификационные критерии, разработанные Американской коллегией ревматологов в 1990 году. Наличие у больного четырёх и более признаков позволяет ставить диагноз с чувствительностью 85 % (способность правильно определять тех, у кого есть заболевание) и специфичностью 99 % (способность правильно определять, у кого нет болезни) [1].

Кроме этого диагностика синдрома Чёрджа — Стросса основывается на клинико-лабораторных данных и результатах инструментальных исследований. При обследовании пациента прицельное внимание направлено на респираторный тракт. Так как клинические проявления могут быть весьма скудными, необходимо выполнение риноскопии (инструментального исследования носовой полости), ларингоскопии (исследования гортани), компьютерной томографии (КТ) придаточных пазух и лёгких. Рентгенография в данной ситуации не всегда достаточно информативна.

Приблизительно у 70 % пациентов по данным КТ наблюдаются рецидивирующие лёгочные эозинофильные инфильтраты, которые быстро исчезают после назначения глюкокортикоидов. Инфильтраты в лёгких имеют различную форму и локализацию и могут появляться на разных этапах болезни, как в самом начале, так и в период развёрнутой клинической картины [2].

Среди лабораторных отклонений на первое место выходит эозинофилия (повышение уровня эозинофилов) крови. Границы процентного соотношения эозинофилов при данном синдроме — от 11 до 77 %. При этом при назначении глюкокортикоидов уровень эозинофилов быстро приходит в норму. Но если на фоне адекватной индукционной иммуносупрессивной терапии эозинофилия сохраняется, то следует исключить гематологические заболевания (заболевания крови) [8].

Кроме того, в начале заболевания или при рецидиве часто повышается общий уровень лейкоцитов крови, ускоряется СОЭ, повышается уровень С-реактивного белка (СРБ), уровень общего иммуноглобулина Е (IgE).

Больше чем у половины больных в патологический процесс вовлекаются почки. Выявляется протеинурия (белок в моче), гематурия (эритроциты в моче), повышение системного артериального давления и признаки почечной недостаточности. Однако эти изменения не влияют на прогноз данного заболевания, так как тяжёлая почечная недостаточность развивается только у 6 % больных [2].

Особое внимание в лабораторной диагностике отводят обнаружению АНЦА, так как наличие этих антител позволяет не только выяснить форму васкулита, но и помочь в выборе терапии. При анализе кала выявляют кристаллы Шарко — Лейдена.

ЭКГ— изменения присоединяются, когда заболевание поражает сердце и эти изменения неспецифичны: опущение интервала ST или инверсия зубца Т на кардиограмме. При эхокардиографии (ЭХОКГ) на поздних стадиях заболевания выявляется расширение полостей сердца, пристеночный эндокардит, наличие тромбов. При УЗИ внутренних органов может наблюдаться увеличение печени и селезёнки [3].

В тех случаях, когда отсутствуют классические клинические проявления заболевания, рекомендовано выполнение биопсии. Место биопсии выбирается индивидуально. Это может быть кожа, периферические нервы и мышцы. Возможна биопсия почки, желудочно-кишечного тракта, эндомиокарда [3].

Синдром Чёрджа — Стросса часто приходится дифференцировать с микроскопическим полиангиитом и гранулематозом Вегенера, но для этих васкулитов характерно более тяжёлое поражение органов дыхания и почек. При проведении дифференциальной диагностики с другими заболеваниями необходимо выполнить следующие исследования:

• серологические тесты на токсокароз и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
• обследование на грибковое заболевание — аспергиллёз: анализ на содержание общего иммуноглобулина Е и G (IgE и IgG) к грибку Aspergillus spp. в крови, мокроте и/или бронхоальвеолярном смыве;
• анализ на фермент триптазу (временное повышение его уровня характерно для анафилактического шока) и витамин В12 в крови;
• ОАК, компьютерная томография лёгких. Дополнительные исследования назначаются индивидуально [7].

Чем быстрее удаётся поставить диагноз и начать лечение, тем больше шансов избежать тяжёлого течения заболевания. Лечением системных васкулитов занимается врач ревматолог в специализированном центре или ревматологическом отделении, при необходимости привлекаются другие специалисты.

Обычно в лечении аутоиммунных заболеваний особое место отводят активности процесса. В настоящее время надёжные биомаркеры активности синдрома Чёрджа — Стросса отсутствуют. Такие лабораторные показатели, как содержание IgE, СОЭ и С-реактивный белок не позволяют надёжно оценить активность заболевания и прогнозировать развитие рецидивов [7]. Единственным маркером можно считать общее число эозинофилов. Нарастание уровня эозинофилов говорит о повышении активности заболевания, что требует соответствующего лечения.

Существует две фазы лечения:

• индукция ремиссии — интенсивная терапия, направленная на достижение ремиссии (от трёх до шести месяцев);
• поддержание достигнутого эффекта (около двух лет, нередко — пожизненно) [8].

При наличии у пациента поражения сердца, полинейропатии, гломерулонефрита, высокой активности заболевания лечение начинают с пульс-терапии. Это активная гормональная (глюкокортикоидная) и цитостатическая терапия циклофосфаном в условиях стационара. Циклофосфан является эффективным иммуносупрессором — средством, подавляющим иммунитет.

До начала и во время лечения циклофосфаном (через 7-9 дней после каждого внутривенного введения) проверяют лабораторные показатели безопасности и эффективности лечения: мочевой осадок, уровень гемоглобина, число лейкоцитов, тромбоцитов, уровень креатинина, активность печёночных ферментов (АЛТ, АСТ). Кроме того, дозу циклофосфана изначально снижают у больных пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции печени [13].

Когда терапия циклофосфаном неэффективна или по каким-либо причинам невозможна, прибегают к генно-инженерной терапии ритуксимабом [16]. Ритуксимаб вводится внутривенно дважды по 1000 мг с интервалом в 2 недели. Противопоказанием для назначения ритуксимаба является наличие положительной пробы манту, инфицирование вирусом гепатита В, значительное снижение содержания в сыворотке крови IgG и нейтрофилов в ОАК.

При достижении ремиссии дозу глюкокортикоидов постепенно снижают, а цитостатические препараты продолжают принимать от полугода до двух лет, но циклофосфан заменяют на менее токсичные препараты. К ним относят азатиоприн, микофенолата мофетил, лефлуномид.

Чаще других в поддерживающей терапии используют азатиоприн в дозе 2 мг/кг/сутки с возможным снижением до 1,5 мг/кг/сутки через год. Другим препаратом, которым можно заменить азатиоприн, является микофенолата мофетил. Применение — 2 г/сутки в один или несколько приёмов с продолжительностью лечения не менее 6 месяцев [1]. При наличии противопоказаний или при плохой переносимости азатиоприна можно использовать лефлуномид 20-30 мг/сутки под контролем лабораторных показателей безопасности лечения [2].

В случае рецидива заболевания дальнейшее активное лечение проводится по той же схеме. О возможном начале обострения заболевания будет свидетельствовать нарастание уровня эозинофилов крови.

К альтернативным методам лечения рефрактерных или рецидифирующих форм синдрома относят проведение плазмафереза (забора крови, очищения и возвращения её обратно в кровоток) и введение нормального иммуноглобулина человека. Нормальный иммуноглобулин человека вводится внутривенно 0,4-2 г/кг 1 раз в сутки 3-5 раз. Возможно проведение повторных курсов 1 раз в месяц в течение 6 месяцев. Такое лечение является вспомогательным и его назначают в случае присоединения серьёзных инфекционных осложнений [2].

Плазмаферез (7-10 процедур) проводится в течение 14 суток с удалением 60 мл/кг плазмы и замещением равным объёмом 4,5-5 % альбумина человека. Плазмаферез присоединяют при прогрессирующем снижении функции почек на фоне иммуносупрессивной терапии [2].

Прогноз при эозинофильном гранулематозе более благоприятный, чем при других системных васкулитах. При своевременной диагностике и лечении ремиссии удаётся достигнуть более чем у 80 % пациентов. Однако без лечения двухлетняя выживаемость составляет не больше 20 % [2].

Факторы, которые ухудшают прогноз заболевания:

• кардиомиопатия (сердечная недостаточность или инфаркт миокарда);
• поражение центральной нервной системы (острое нарушение мозгового кровообращения);
• поражение почек (снижение скорости клубочковой фильтрации или протеинурия >1 г в сутки);
• желудочно-кишечное кровотечения (перфорация или некроз) [12].

Так как причина этого васкулита неизвестна, то и профилактика заболевания не проводится. Однако следует избегать факторов, провоцирующих обострение болезни при установленном диагнозе Чёрджа — Стросса: стресс, инсоляция, немотивированный приём медикаментов, курение (в том числе и пассивное), избыточная масса тела.