Синдром фрайзера и денис драш

Синдром Дениса-Драша является редким состоянием, которое поражает почки и гениталии. Синдром Дениса-Драша характеризуется развитием заболеваний почек, которые развиваются в течение первых нескольких месяцев жизни. Пострадавшие лица развивают такое состояние, которое называется диффузным гломерулосклерозом, при котором рубцовая ткань начинает распространяться по всем клубочкам почек, которые в свою очередь являются крошечными кровеносными сосудами, фильтрующими отходы из крови. У людей с синдромом Дениса-Драша часто развивается почечная недостаточность уже в детском возрасте. Люди с синдромом Дениса-Драша также имеют 90-процентный шанс развития редкой формы рака почки, известной как опухоль Вильмса. Более того, пострадавшие лица могут развивать множественные опухоли в одной или в обеих почках.

Хотя лица мужского пола с синдромом Дениса-Драша имеют типичный набор мужских хромосом (46, XY), у них часто встречаются дисгенезии гонад, при которой наружные половые органы выглядят немного не так как должны или они выглядят явно женскими или вполне женскими. Яички часто не выходят в нужное место. В результате, лица мужского пола с синдромом Дениса-Драша, как правило, не в состоянии иметь биологических детей (бесплодность). А вот в отличие от пострадавших мужского пола, лица женского пола обычно имеют нормальные половые органы и имеют только проблемы с почками.

Синдром Дениса-Драша. Причины

Мутации в гене WT1 вызывают развитие синдрома Дениса-Драша. Ген WT1 кодирует белок, который регулирует активность других генов путем присоединения (связывания) с конкретными участками ДНК. На основе этого действия, белок WT1 называется фактором транскрипции. Белок WT1 играет важную роль в развитии почек и половых желез (яичников у женщин и яичек у мужчин) до рождения.

WT1 генные мутации, которые вызывают синдром Дениса-Драша, приводят к производству ненормального белка, который не может связываться с ДНК. В результате, активность определенных генов является нерегулируемой, что только будет ухудшать развитие почек и половых органов. Аномальное развитие этих органов приведет к развитию диффузного гломерулосклероза и дисгенезии гонад, что очень характерно для синдрома Дениса-Драша. Также, аномальная активность гена, которая вызывает потерю нормальной функции белка WT1, увеличивает риск развития опухоли Вильмса.

Подробнее о мутациях и их роли.

Более 96% людей с клиническим диагнозом синдрома Дениса-Драша имеют мутацию в гене WT1. По крайней мере, сегодня уже известно о 80 типах мутаций в гене WT1, все они могут вызвать синдром Дениса-Драша. Подавляющее большинство этих мутаций являются миссенс мутациями в экзонах 9 или 8, которые кодируют очень важные соединения называемые цинковыми пальцами.

• Аминокислота которая кодируется экзоном 9, аргинин-394, имеет решающее значение в определении активности связывания ДНК с белками WT1, мутация именно в экзоне 9 считается самой часто встречающейся у лиц с синдромом Дениса-Драша. Мутация аргинина-394 присутствовала у 14 из 30 пациентов с синдромом Дениса-Драша в одном из исследований.
• Увеличение числа мутаций в других экзонах также было описано, также это касается и типов мутаций. Например,  пациенты с делециями имеют высокий шанс развития двусторонней опухоли Вильмса по сравнению с пациентами с миссенс мутациями (52% против 17% соответственно).
• Мутантный цитоплазматический белок WT1, как полагают, может поглощать некоторые WT1 белки дикого типа в цитоплазме, что приводит к уменьшению количества ядерного белка WT1.
• Мутации только в одном из двух генов WT1 будет достаточно для развития нефропатии и интерсексуальных расстройств. Одна из гипотез предполагает то, что ненормальный белок WT1 может взаимодействовать с непораженным диким белком типа WT1. Это событие имеет доминантно-негативный признак.
• Подавляющее большинство пациентов с синдромом Дениса-Драша — лица мужского пола и у них часто присутствует широкий спектр половых аномалий и наоборот, люди с синдромом Денис-Драша женского пола имеют менее серьезные половые аномалии или они у них вообще отсутствуют.
• Развитие опухоли Вильмса у пациентов с болезнью Дениса-Драша является результатом мутаций в двух генах WT1. Опухоль Вильмса является следствием двух независимых событий, которые приводят к потере функций обоих генов WT1. Согласно одной теории, конституционные или зародышевые мутации в одном гене WT1 могут привести к развитию нефротомии (как было описано выше), а вот если произойдет соматическая мутация во втором гене, то это вызовет неконтролируемую клеточную пролиферацию и образование опухоли Вильмса.

Синдром Дениса-Драша. Патофизиология

Синдром Дениса-Драша, как мы уже говорили, является результатом мутаций в гене WT1, который расположен на полосе хромосомы 11p13. Белок WT1 (который кодируется одноименным геном) является фактором транскрипции, который преимущественно экспрессируется в эмбриональных клетках почек и в половых железах. Ген WT1 содержит состоит из 10 экзонов, экзоны 1-6 кодируют регулирующий домен, который регулирует экспрессию генов-мишеней, а экзоны 7-10 кодируют четыре цинковых пальца ДНК-связывающей области белка WT1. Белок WT1 опосредует мезенхимально-эпителиальный переход и дифференцировку во время морфогенеза почек и половых желез, подавляя гены, кодирующие факторы клеточной пролиферации и активации генов. И именно точечные мутации в гене WT1 (особенно в экзонах 5,8,9) могут привести к потере его регулирующей функции, что приведет к развитию последующих отклонений в клубочковом формировании и дифференциации половых желез, которые часто встречаются при синдроме Дениса-Драша. Другие, более тяжелые хромосомные аномалии, включают полные делеции группы 11p13, в результате такой аберрации у человека развиваются опухоли Вильмса, аниридии, мочеполовые аномалии и умственная отсталость.

Синдром Дениса-Драша. Симптомы и проявления

У женщин, внутри которых развивается ребенок с синдромом Дениса-Драша, особенно с уклоном на нефропатию, плацента, беременность и роды будут, как правило, нормальными. В начале (обычно в течение первого года жизни), типичные проявления будут включать нефротический синдром (например, отек, вздутие живота, рецидивирующие инфекции). С быстрым снижением скорости клубочковой фильтрации и прогрессированием хронической почечной недостаточности, у человека будут развиваться следующие дополнительные симптомы:

• Снижение активности
• Плохой аппетит и рост
• Потеря этапов развития
• Неспецифические боли
• Олигурия

Знаки синдрома Дениса-Драша, связанные с опухолью Вильмса включают увеличение брюшной полости, это является наиболее распространенным проявлением, которое встречается у 90% детей при обычном осмотре. Другие симптомы и проявления включают в себя:

• Боль в животе
• Гематурия
• Потеря веса
• Плохой аппетит
• Паховая грыжа

Физическое обследование

Признаки, связанные с нефропатией включают знаки развития нефротического синдрома (например, отеки, асцит). Свидетельства развития венозного тромбоза иногда могут развиться вторично к нефротическому синдрому. Бледность может отражать наличие анемии. Если присутствует хроническая почечная недостаточность, то следующие признаки могут развиваться вторично по отношению к почечной остеодистрофии:

• Снижение активности
• Замедление развития
• Снижение темпов роста
• Скелетные аномалии (аналогичные тем, которые встречаются при дефиците витамина Д)

Признаки, связанные с опухолью Вильмса включают ощутимую массу в брюшной полости, гематурию, и гипертонию. Другие признаки могут включать в себя:

• Потеря веса
• Обстипация
• Паховая грыжа
• Дыхательная недостаточность от плеврального выпота
• Признаки застойной сердечной недостаточности

Признаки, связанные с интерсексуальными нарушениями

• Большинство мужчин с синдромом Дениса-Драша с кариотипом 46, XY или 46, XX / 46, XY развивают псевдогермафродитизм. Спектр аномалий наружных половых органов может включать гипоспадии с крипторхизмом, увеличенный клитор, слияние губ, раздвоенность мошонки с пальпированием половых желез и микропенис.
• Аномалии внутренних половых органов у этих лиц также могут включать наличие влагалища и матки.

Синдром Дениса-Драша. Диагностика

• Общий анализ мочи – протеинурия является признаком нефропатии, которая развивается при синдроме Дениса-Драша. Гематурия также может быть выявлена.

• Почечные функциональные тесты: уровень АМК и уровень креатинина могут быть в пределах референсных значений на ранних стадиях синдрома Дениса-Драша. Эти уровни могут ухудшиться с наступающей нефропатией или двусторонним развитием опухоли Вильмса. Терминальная стадия заболевания почек сопровождается гиперкалиемией и гиперфосфатемией.
• Опухолевые маркеры Вильмса: повышенные уровни гиалуроновой кислоты, повышенная активность гиалуроновой кислоты, эритропоэтина, и ренин прогормона связаны с опухолью Вильмса.
• Хромосомный анализ может понадобиться для определения типа мутации.

Визуализация

Брюшное и тазовое УЗИ. Его стоит выполнять у всех пациентов, которые жалуются на симптомы предлагающие наличие синдрома Дениса-Драша. Через равные промежутки времени после первоначального диагноза, врачам необходимо продолжать проводить УЗИ почек для выявления опухоли Вильмса. УЗИ – неплохой метод, но его сегодня все чаще заменяют на КТ или МРТ.

Синдром Дениса-Драша. Лечение

Краеугольным камнем в лечении синдрома Дениса-Драша является медикаментозная терапия, которая должна включать в себя контроль баланса жидкости и электролитов, лечение гипертонии, почечные терапии для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или для пациентов после двусторонней нефрэктомии и химиотерапии.

Хирургическое лечение больных с синдромом Дениса-Драша и опухолью Вильмса включает следующие аспекты:

• Для пациентов без опухоли Вильмса, в момент первой диагностики синдрома Дениса-Драша, будет необходима ранняя профилактическая двусторонняя нефрэктомия с последующей заместительной почечной терапией, это необходимо для того, чтобы можно было избежать повышения риска развития опухоли Вильмса, и это, как следствие, может стать той причиной по которой пострадавшему не проведут трансплантацию почки. Так как риск риск развития злокачественности гонад также высок у пациентов с дисгенезией гонад, хирург может принять решение по выполнению кастрации в момент нефрэктомии. Назначение соответствующей гормональной терапии у этих пациентов в период полового созревания может быть оправданным.
• Если у пациента, на момент диагностики, также уже была обнаружена опухоль Вильмса, то врач может принять решение по проведению трансплантации почки после двусторонней нефрэктомии. Пациенты с опухолью Вильмса еще до операции должны пройти химиотерапию.

Синдром Дениса-Драша. Осложнения

Пациенты с нефротическим синдромом могут столкнуться с развитием рецидивирующих инфекций, недостатком питательных веществ, и, иногда, с венозным тромбозом. Прогрессия к терминальной стадии почечной болезни является неизбежной. Осложнения химиотерапии могут включать развитие угрожающих жизни инфекций и вторичных опухолей. Риск развития опухоли Вильмса в любой остаточной почечной ткани после операции является высоким.

Синдром Дениса-Драша. Прогноз

Все пациенты развивают нефропатию и терминальную почечную болезнь в течение 2 лет. Практически у всех больных с синдромом Дениса-Драша развиваются опухоли Вильмса. Пациенты с односторонней опухолью Вильмса находятся в опасности от развития контралатеральной опухоли.