Синдром гипопластической и апластической анемии

Апластическая анемия – угнетение функции кроветворения красного костного мозга (эритроцитопоэза, лейкопоэза и тромбоцитопоэза), приводящее к пангемоцитопении. К основным клиническим проявлениям гематологического синдрома принадлежат головокружение, слабость, обмороки, одышка, покалывание в груди, кожные геморрагии, кровотечения, склонность к развитию инфекционно-воспалительных и гнойных процессов. Заболевание диагностируется на основании характерных изменений гемограммы, миелограммы и гистологического исследования трепанобиоптата. Лечение патологии включает проведение гемотрансфузий, иммуносупрессивной терапии, миелотрансплантации.

Общие сведения

Апластическая (гипопластическая) анемия – тяжелое расстройство гемопоэза (чаще всех его звеньев), сопровождающееся развитием анемического, геморрагического синдромов и инфекционных осложнений. Развивается в среднем у 2 человек на 1 млн. населения в год. Приблизительно с одинаковой частотой патология поражает мужчин и женщин. Возрастные пики заболеваемости приходятся на возраст 10–25 и старше 50 лет. При данной патологии в костном мозге чаще нарушается образование всех трех типов клеточных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), иногда – только одних эритроцитов; в зависимости от этого различают истинную и парциальную апластическую анемию. В гематологии данный вид анемии относится к числу потенциально фатальных заболеваний, приводящих к гибели 2/3 заболевших.

Апластическая анемия

Причины

По происхождению апластическая анемия может быть врожденной (связанной с хромосомными аберрациями) и приобретенной (развившейся в течение жизни). Принято считать, что угнетение миелопоэза связано с появлением в красном костном мозге и крови цитотоксических T-лимфоцитов, производящих фактор некроза опухолей и γ-интерферон, которые в свою очередь подавляют ростки кроветворения. Запускать этот механизм могут различные внешнесредовые (химические соединения, физические явления, лекарственные вещества), а также эндогенные факторы (вирусы, аутоиммунные реакции). К числу наиболее значимых причин относят:

Прием миелотоксических препаратов. Достоверно установлена связь анемии с приемом некоторых противоопухолевых, противосудорожных, антибактериальных, антитиреоидных, противомалярийных препаратов, транквилизаторов, препаратов золота и др., обладающих потенциальным миелотоксическим эффектом. Лекарственные вещества могут вызывать как прямое повреждение стволовых кроветворных клеток, так и опосредованное – через аутоиммунные реакции. Анемии, связанные с таким механизмом развития, называются лекарственными.
Контакт с химическими и физическими агентами. Супрессию костного мозга может вызывать взаимодействие с органическими растворителями, соединениями мышьяка, бензольными соединениями, пестицидами, облучение всего тела. В некоторых случаях недостаточность гемопоэза является временной и обратимой – главными факторами здесь являются концентрация/доза вещества и время контакта. супрессию костного мозга.
Вирусные инфекции. Из вирусных агентов наибольшее значение уделяется возбудителям гепатитов В, С и D. В этом случае гипопластическая анемия обычно развивается в течение полугода после перенесенного вирусного гепатита. При изучении патогенеза было замечено, что репликация вируса происходит в мононуклеарах крови и костного мозга, а также в иммунных клетках. Предполагается, что подавление миелопоэза в этом случае является своеобразным иммунным ответом, возникающим против клеток, несущих на своей поверхности вирусные антигены. Такой вид анемии выделяется в отдельную форму – постгепатитную. Среди других вирусных инфекций называются ЦМВ, инфекционный мононуклеоз, грипп.

Также описаны случаи панцитопении, вызванные инфицированием туберкулезом, интоксикацией, лучевой болезнью, лимфопролиферативными заболеваниями (тимомой, лимфомой, хроническим лимфобластным лейкозом), беременностью. Почти в половине наблюдений причину анемии выявить не удается – такие случаи относят к идиопатической форме.

Патогенез

В основе апластической анемии может лежать либо первичное повреждение гемопоэтических стволовых клеток, либо нарушение их эффективной дифференцировки. При наследственных анемиях недостаточность гемопоэза опосредована кариотипическими аберрациями, приводящими к нарушению репарации ДНК и невозможности репликации стволовых клеток костного мозга. В случае приобретенной анемии под влиянием этиофакторов наблюдается активация Т-клеток, которые начинают продуцировать цитокины (интерферон-гамма, ФНО), поражающие клетки-предшественники гемопоэза. В стволовых клетках костного мозга повышается экспрессия генов, отвечающих за апоптоз и активизацию клеточной гибели. Основные клинические проявления обусловлены пангемоцитопенией – снижением в составе крови всех ее форменных элементов (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов).

Классификация

Кроме различных этиологических вариантов (лекарственного, постгепатитного, идиопатического), различают острую (до 1 мес. течения), подострую (от 1 до 6 мес.) и хроническую (более 6 мес.) форму заболевания. Анемию, протекающую с избирательным угнетением эритропоэза, называют парциальной красноклеточной аплазией. На основании выраженности тромбо- и гранулоцитопении данная форма анемии подразделяется на 3 степени тяжести:

очень тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,2х109/л)
тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,5х109/л), по данным трепанобиопсии – низкая клеточность костного мозга (менее 30% от нормы)
умеренную (тромбоцитов более 20,0х109/л; гранулоцитов более 0,5х109/л)

Симптомы апластической анемии

Поражение трех гемопоэтических ростков (эритро-, тромбоцито- и лейкопоэза) обусловливает развитие анемического и геморрагического синдромов, инфекционных осложнений. Дебют апластической анемии обычно происходит остро. Анемический синдром сопровождается общей слабостью и утомляемостью, бледностью кожи и видимых слизистых, шумом в ушах, головокружением, покалыванием в груди, одышкой при нагрузке.

Основным проявлением тромбоцитопении выступает геморрагический синдром. Больные отмечают появление петехий и экхимозов на коже, повышенную кровоточивость десен, спонтанные носовые кровотечения, меноррагии. Возможно возникновение гематурии, маточных и желудочно-кишечных кровотечений. Следствием лейкопении и агранулоцитоза служит частое развитие инфекционных процессов – стоматитов, пневмоний, инфекций кожи и мочевыводящих путей. Для апластической анемий нехарактерны похудание, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия – при этих признаках следует искать другую причину пангемоцитопении.

Врожденная апластическая анемия (синдром Фанкони) обычно развивается у детей в возрасте до 10 лет и кроме аплазии костного мозга характеризуется другими нарушениями: микроцефалией, гипоплазией почек, низкорослостью, аномалиями развития верхних конечностей (гипоплазией первой пястной и лучевой кости), гипоспадией, гиперпигментацией кожи, крайней степенью тугоухости и др. При наследственной анемии Эстрена-Дамешека отмечается тотальное поражение кроветворения и панцитопения при отсутствии врожденных аномалий развития. Для анемии Даймонда-Блекфена или парциальной красноклеточной аплазии характерно только снижение количества эритроцитов.

Экхимозы на коже при апластической анемии

Осложнения

Летальный исход может быть обусловлен кровоизлияниями во внутренние органы, массивными кровотечениями, инфекционными осложнениями, анемической комой. Наиболее грозное из геморрагических осложнений – кровоизлияние в головной мозг (геморрагический инсульт). Больные склонны к частым и тяжело протекающим вирусным и бактериальным инфекциям респираторного тракта. Значительное или стремительное снижение уровня красных кровяных телец может привести к анемической коме. При молниеносной форме крайне быстро развиваются тяжелейшая анемия, иммунодефицит, коагулопатии, имеющие фатальные последствия.

Диагностика

Оценка гематологического статуса включает внимательный клинический осмотр и проведение тщательной лабораторной диагностики. При физикальном обследовании выявляется выраженная бледность или желтушность кожи, артериальная гипотония, тахикардия. Основу диагностического алгоритма составляет проведение общего и биохимического анализа крови, стернальной пункции, трепанобиопсии:

Исследования крови. Для гемограммы при гипопластической анемии типичны эритро-, лейкоцито- и тромбоцитопения, нейтропения и относительный лимфоцитоз. Оценка биохимических показателей (печеночных проб, нефрологического комплекса, сывороточного железа, билирубина) информативна для исключения других анемий.
Исследование пунктата костного мозга. В миелограмме обнаруживается уменьшение количества миелокариоцитов и мегакариоцитов, снижение клеточности. В трепанобиоптате определяется замещение красного костного мозга жировым (желтым).

В рамках диагностического поиска апластическую анемию необходимо дифференцировать с мегабластными (В12-дефицитными, фолиеводефицитными) анемиями, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, острым лейкозом.

Миелограмма: слева - апластическая анемия, справа - нормальный костный мозг

Миелограмма: слева – апластическая анемия, справа – нормальный костный мозг

Лечение апластической анемии

Больные с апластической анемией госпитализируются в специализированные отделения. Им обеспечиваются полная изоляция и асептические условия для предупреждения возможных инфекционных осложнений. Проведение эффективного лечения является сложной проблемой практической гематологии. В зависимости от уровня цитопении используются следующие лечебные подходы:

Иммуносупрессиная терапия. При умеренной цитопении назначается фармакотерапия, включающая комбинацию антитимоцитарного иммуноглобулина и циклоспорина А. Поддерживающая терапия проводится анаболическими стероидами или их сочетанием с циклоспоринами.
Гемотрансфузии. В комплексе с курсом иммуносупрессивной терапии при низких показателях красной крови показано проведение заместительной гемотрансфузионной терапии (переливание тромбоцитов и эритроцитарной массы), плазмафереза. Данная мера не оказывает воздействия на патогенетическое звено заболевания, но позволяет восполнить дефицит кровяных телец, не вырабатываемых костным мозгом.
Трансплантация КМ и СК. Наиболее благоприятные прогнозы на долгосрочную выживаемость оказывает выполнение аллогенной трансплантации костного мозга. Однако ввиду сложности подбора иммунологически совместимого донора процедура используется ограниченно. В качестве экспериментальных подходов рассматриваются аутологичные трансплантации, пересадка стволовых клеток периферической крови. Больным с нетяжелой формой анемии может быть показано проведение спленэктомии, эндоваскулярной окклюзии селезеночной артерии.

Прогноз и профилактика

Прогноз определяется этиологической формой, тяжестью и остротой течения анемии. Критериями неблагоприятного исхода служат быстрое прогрессирование заболевания, тяжелый геморрагический синдром и инфекционные осложнения. После трансплантации костного мозга ремиссии удается достичь у 75–90% пациентов. Первичная профилактика данной разновидности анемии предполагает исключение влияния неблагоприятных внешнесредовых факторов, необоснованного применения лекарственных препаратов, предупреждение инфекционной заболеваемости и др. Пациентам с уже развившимся заболеванием требуется диспансерное наблюдение гематолога, систематическое обследование и длительная поддерживающая терапия.

Источник

Сущность гипопластической (и апластической) анемии состоит в резком угнетении костномозгового кроветворения, что сопровождается снижением количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Известна также парциальная форма гипопластической анемии с угнетением образования только эритроцитов.

Апластическая анемия (АА) является относительно редким заболеванием. Она встречается с частотой примерно 0,5 на 100 000 населения. По мере увеличения возраста от 1 года до 20 лет число случаев болезни увеличивается; различий в частоте заболевания в период от 20 до 60 лет не выявлено, однако после 60 лет число больных возрастает. В некоторых семьях существует генетическая предрасположенность к болезни.

Этиология.К резкому угнетению костномозгового кроветворения приводят различные причины:

• внешние факторы, оказывающие миелотоксическое действие (иони
зирующая радиация, цитостатические препараты, различные хими
ческие вещества, лекарственные средства);

• внутренние причины (эндогенные): влияние токсичных веществ
при уремии, гипотиреозе и др.;

• идиопатические формы, когда не удается выявить никаких причин
развития анемии (у 50 % больных).

Патогенез.Механизм развития гипоплазии (аплазии) костного мозга окончательно не выяснен. Предполагают несколько механизмов развития АА: 1) поражение полипотентной стволовой клетки костного мозга; 2) подавление кроветворения, связанное с воздействием иммунных механизмов (клеточных, гуморальных); 3) нарушения в функционировании элементов «микроокружения»; 4) дефицит факторов, стимулирующих кроветворение.

Содержание веществ, непосредственно участвующих в процессе кроветворения (железо, витамин Bi2, протопорфирин), не снижено, но они не могут быть использованы кроветворной тканью.

Клиническая картинаболезни чрезвычайно разнообразна и связана в основном с цитопенией и зависит от степени ее выраженности. Соответственно этому проявления болезни чрезвычайно разнообразны: существуют переходные формы от частичного угнетения кроветворения до выраженной аплазии костного мозга.

Можно выделить три основных синдрома: цитопенический, септико-некротический и геморрагический. Их различная выраженность обусловливает пестроту данных, получаемых на различных этапах диагностического поиска.

На I этапе диагностического поиска выявляют такие неспецифические признаки, как повышенная утомляемость, слабость. Часто больные адаптируются к анемии и обращаются к врачу лишь при развернутой картине болезни. Геморрагический синдром проявляется различными кровотечениями (носовыми, маточными), развитием кровоподтеков.

На II этапе в начальных стадиях болезни, а также при хроническом течении выявляется лишь умеренная бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, иногда кровоподтеки. При остром течении, кроме выраженной бледности, отмечаются значительный геморрагический синдром, некрозы слизистых оболочек, высокая лихорадка. Различные воспалительные заболевания (пневмония) проявляются характерными симптомами. Печень и селезенка обычно не увеличены, но при обнаружении антител к эритроцитам (аутоиммунная форма болезни) могут определяться умеренная спленомегалия, а также легкая желтушность кожи и склер вследствие наличия гемолитического компонента.

Основным в выявлении заболевания является III э т а п. В периферической крови определяется выраженная анемия, обычно нормохромная. Содержание гемоглобина снижается до 20 — 30 г/л. Содержание ретику-лоцитов снижено, что свидетельствует о гипорегенераторном состоянии костного мозга. Характерны выраженные лейкопения, гранулоцитопения. Содержание лимфоцитов не изменено. Число тромбоцитов снижается иногда до нуля. В большинстве случаев значительно увеличивается СОЭ (до 30-50 мм/ч).

В костном мозге уменьшено содержание миелокариоцитов, увеличено число лимфоцитов, тучных и плазматических клеток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. При гистологическом исследовании костного мозга обращает внимание почти полное исчезновение костномозговых элементов и замещение их жировой тканью.

Содержание железа сыворотки у большинства больных увеличено, насыщение трансферрина железом практически 100 %.

Диагностика.Распознавание болезни основывается на данных цитологического исследования периферической крови и цитоморфологическо-го исследования костного мозга. При подозрении на АА обязательно выполнение трепанобиопсии. Необходимо провести дифференциальную диагностику с рядом заболеваний, протекающих с цитопенией: дебютом острого лейкоза, метастазами рака в костный мозг, костномозговой формой хронического лимфолейкоза. Панцитопения у пожилых людей может быть также проявлением В^-дефицитной анемии (однако при этом в костном мозге обнаруживаются мегалобласты, при патоморфологическом изу-

чении трепаната выявляется гиперплазия костного мозга в противоположность аплазии при АА). Следует подчеркнуть, что диагноз АА является «диагнозом исключения» и устанавливается лишь в случае, если перечисленные причины развития аплазии полностью исключены.

Течение.Согласно международным критериям, принято выделять две основные формы АА. Критериями тяжелой формы являются: содержание нейтрофилов в периферической крови менее 0,5109/л, тромбоцитов — менее 20109/л, ретикулоцитов — менее 10 %о; при исследовании костного мозга отмечается выраженное снижение клеточности или умеренная гипоплазия с количеством гемопоэтических клеток менее 30 %. Если показатели периферической крови соответствуют хотя бы двум критериям, а результаты исследования костного мозга — одному, то можно поставить диагноз тяжелой формы АА. При нетяжелой форме болезни прогноз намного лучше (все перечисленные показатели изменены существенно меньше).

Формулировка развернутого клинического диагнозаапластической (гипопластической) анемии учитывает следующие компоненты: 1) анемии (в данном случае апластической); 2) характер течения (острый, под-острый, хронический); 3) наиболее выраженные синдромы (геморрагический, септико-некротический) и 4) осложнения.

ЛечениеАА — непростая задача, она должна включать:

• ликвидацию (или хотя бы ограничение) контакта больного с лица
ми, страдающими инфекционными заболеваниями (в том числе и
неспецифическими );

• устранение воздействия этиологического фактора (например, ле
карственных или химических средств, если доказана связь между
их приемом и развитием болезни);

• трансфузионную терапию;

• спленэктомию;

• введение антилимфоцитарного глобулина;

• трансплантацию костного мозга.

Объем перечисленных мероприятий несколько различен при разном течении болезни, однако проведение части из них обязательно для всех больных.

Больного АА, особенно при содержании гранулоцитов менее 0,5-109/л, изолируют в специально выделенную палату с боксом (где медицинский персонал меняет обувь и одежду); кожа больного обрабатывается антисептическим мылом, обязательна санация ротовой полости. Для ликвидации кишечной флоры назначают неадсорбируемые антибиотики. Для уменьшения менструальных кровопотерь на длительный срок рекомендуются препараты, уменьшающие кровопотерю или полностью прекращающие менструации (гормональные комбинированные средства).

При глубокой анемии переливают эритроцитную массу или отмытые эритроциты. При количестве тромбоцитов 20-109/л или при наличии геморрагического синдрома осуществляют трансфузии тромбоцитной массы.

При нетяжелой форме эффективна спленэктомия (селезенка является органом, в котором образуются антитела, участвующие в цитотоксических реакциях). Эффект спленэктомии проявляется не сразу.

При тяжелой форме АА эффективен антилимфоцитарный (антимоно-цитарный) глобулин; препарат вводят внутривенно в течение 5 — 8 дней.

Пятилетняя выживаемость после лечения глобулином составляет 50 — 70 %. Антилимфоцитарный глобулин сочетают с циклоспорином А (сан-диммуном), представляющим собой препарат, воздействующий на функцию лимфоцитов путем подавления образования и секреции лимфокинов (возможно, иммуносупрессорный эффект циклоспорина А обусловливает подавление продукции антител против клеток костного мозга и периферической крови). Циклоспорин А назначают внутривенно, а затем внутрь.

При тяжелой форме АА показана трансплантация костного мозга от HLA-совместимого донора; показания к трансплантации ограничиваются возрастом (не старше 40 лет).

Прогноз.При нетяжелой форме А А прогноз более благоприятен. Применение спленэктомии и антилимфоцитарного глобулина обусловливают 5-летнюю выживаемость около 80 % больных. При тяжелой форме болезни прогноз значительно хуже — в течение 6 мес умирают 50 % больных; год прожить могут лишь 20 %.

Профилактика.Исключают контакт с различными внешними факторами (ионизирующая радиация, бензол, цитостатические средства). Меры первичной профилактики идиопатической формы аплазии костного мозга неизвестны.

Источник