Синдром истощения митохондриального днк что это
Мелас-синдром – это нейродегенеративное заболевание, которое
характеризуется прогрессирующим течением.
Что такое митохондрия? Эта органелла является энергетическим источником клетки. Она ответственна за производство АТФ, которая дает возможность синтезировать белки, жиры и углеводы. Располагается она на внутренней оболочке клетки и тесно с ней соприкасается. Энергия появляется при захвате молекулы глюкозы и ее превращения внутри органеллы в пируват.
Митохондрия — это потомок бактерий. Поэтому в ней имеется своя кольцевая хромосома и несколько функционирующих генов. При их мутации появляются митохондриальные заболевания. Выделяют две группы болезней, связанных с этими органеллами. Наследственные болезни с мутацией генов, ответственных за митохондриальные белки;
- Синдром Барта;
- Пирсона;
- Кернса-Сейра;
- MERRF;
- MELAS.
И вторичные митохондриальные заболевания.
Наследование этих болезней происходит по материнской линии. При этом дефектный ген передается обоим потомкам. Ведь яйцеклетка снабжает новый организм цитоплазмой и митохондриями. В то время как, сперматозоид вносит в новый организм только половину генома.
Митохондриальные синдромы
Под этим термином понимают нарушения, которые происходят при нарушении работы энергетической системы клетки. Они обусловлены мутацией митохондриальной ДНК, его истощением и нарушением в структуре ядерной дезоксирибонуклеиновой кислоты.
Синдромы делеции митохондриальной ДНК
Сокращенно его называют СДМ или MSD. Эта патология передается менделевским наследованием. Симптомы недуга появляются после рождения. Клиника – мышечная слабость, проблемы с печенью, редко появляются аномалии ЦНС. У младенца преобладает гипотонус, он плохо питается и усваивает пищу, отстает в развитии. Реже выражены приступы эпилепсии и офтальмоплегия. Встречается кардиомиопатия с судорогами. Прогноз при заболевании неблагоприятный.
Точечные мутации мт ДНК
Точечные мутации в митохондриальной ДНК представлены заменой оснований, делециями и инсерциями. Они возникают как спорадически, так и наследуются по материнской линии. Точечные мутации ассоциированы с множественными патологическими процессами в органах и тканях (ЦНС, почки, печень, эндокринная система, сердце и мышцы).
Точечные мутации лежат в основе синдрома MELAS. Поражаются транспортная РНК и ее гены. При этом в 90% случаев это дефект A3243G в митохондриальном гене MTTL1. Среди населения Австралии ее носителем являются 236 человек на 100000 населения. Выявлено, что эта мутация является фактором риска развития инсультоподобных эпизодов. А ее носители чаще подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям.
Синдром истощения митохондриальной ДНК
Это синдром, который формируется антенатально. Первые
признаки можно заметить еще до рождения малыша. Это гидронефроз почек, субэпенимальные
кисты головного мозга. В первые сутки ребенок угнетен, отмечается гипотония
мышц, состояние, похожее на сепсис. Прогноз при болезни неблагоприятный. Смерть
наступает в течение первой недели от полиорганной недостаточности или
сопутствующих инфекций.
Синдром обусловлен мутацией в гене FBXL4. Она происходит в результате
нарушения репликации митохондриальной ДНК. В результате снижается активность
комплексов дыхательной цепи митохондрий и появляются разнообразные нарушения во
многих системах и органов.
Синдром NARP
Это редкое орфанное заболевание, которое дословно
расшифровывается как нефропатия, атаксия и пигментный ретинит. В мкб 10 заболевание получило шифр G31.8. Основные
клинические проявления болезни: сенсо-моторная нейропатия, мозжечковая атаксия
и куриная слепота.
Распространённость заболевания – 8 заболевших на 100000
населения. Болезнь передается по материнской линии, путем мутации в
митохондриальной ДНК.
Клиническая картина развивается при нарушении картины
окислительного фосфорелирования. При этом нарушается синтез энергии в клетки.
Особенно от этого страдают ткани, зависимые которые имеют массивные
энергозатраты (мышцы и нервная ткань).
Митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами
Митохондриальная энцефалопатия — это нейродегенеративный процесс. При нем нарушается работа многочисленных систем и органов. Развивается диабет, падает слух, страдает психика. Пациенты не могут переносить физические нагрузки.
Причины болезни: точечные мутации в генах
митохонриальной ДНК. Наследование проявляется только по материнской линии.
Вероятные носители могут иметь бессимптомное течение болезни. Тогда их можно
определить только по результатам биопсии мышц. Остальные носители имеют одно из
проявлений болезни MELAS.
Важно! Известно около 10 генов, которые участвуют в патогенезе заболевания.
Полная клиническая картина болезни:
- инсультоподобные эпизоды;
- клиника появляется до 40 лет;
- энцефалопатия с судорогами и деменциями;
- страдание мышечных волокон;
- лактат-ацидоз;
- головная боль, переходящая в мигрень;
- непереносимость физических нагрузок.
МКБ 10
Как это заболевание кодируется в международной
классификации болезни.
| E 88.4 | Это мелас-синдром; |
| G 71.3 | Неклассифицированная мышечная миопатия. |
Причины
Наследование проходит по материнской линии. При наличии
патологического гена у матери его получают все ее дети. Возможны варианты
бессимптомного течения болезни. В этом случае носителя можно определить по
результатам биопсии мышечной ткани.
К сожалению, возможны варианты спонтанных мутаций. В этом
случае ген изменяется у пациента. Причиной могут стать неблагоприятные факторы
внешней среды: радиация, воздействие химикатов, травмы.
Этиопатогенез митохондриальной патологии
В зависимости
от нарушения патогенеза рассматривают 4 группы нарушений:
- Нарушение цикла Кребса;
- Накопление пирувата;
- Дефект фосфорелирования;
- Проблемы обмена жирных кислот.
В любом случае клетка прекращает свою нормальную работу. В
тканях и органах не идут процессы развития и обновления. Однако, больше всего
страдает мышечная и нервная ткань. Именно она отличается большой
энергозависимостью.
Генетические изменения при митохондриальных заболеваниях
Митохондриальная генетика значительно отличается от менделевских законов. Материнское наследование идет ко всем рожденным детям. Ведь цитоплазму с органеллами будущий организм получает от яйцеклеток.
Часто в организме у больного встречается два типа мт ДНК. В одних нормальная или дикая ДНК, а в других патологическая мутантная. Такое явление носит название гетероплазмия. Оба типа ДНК случайным образом распределяются среди дочерних клеток. Поэтому предсказать развитие болезни крайне сложно.
Продолжительность жизни
К сожалению, патология является фатальной для пациента. Лечения
не разработано. Продолжительность жизни является непредсказуемой. Особенно
опасно, когда при синдроме сочетаются несколько клинических проявлений болезни.
Смерть наступает в результате фатальных нарушений (инсульта, эпилепсии).
В детском возрасте заболевание приводит младенческой
смертности. Ребенок плохо развивается и растет. Пища слабо усваивается.
Рефлексы отсутствуют.
Частота встречаемости
Митохондриальная патология является редким заболеванием. Однако, в некоторых популяциях болезнь появляется достаточно часто. Например, синдром мелас выявили у 8 родившихся детей на 100 000 населения в общей популяции. А в Австралии с митохондриальным синдромом рождаются 238 детей на 100000 населения. Закрытое общество предрасполагает к распространению патологических генов.
Встречаемость у взрослых довольно сложно оценить. Ведь
митохондриальная болезнь тяжело диагностировать. Кроме того, даже пациенты с
патологическим генотипом могут являться «здоровыми» из-за преобладания «дикой»
ДНК в генотипе.
Важно! В ограниченной популяции, например, в Финляндии, количество лиц с мутацией A32433G составляет 10 на 100000 населения.
Клиническая картина
Заболевание может проявляться в зрелом и детском возрасте. Его выраженность зависит от количества копий мутированного мт ДНК. Как правило, первые симптомы заметны в возрасте 5-6 лет. Болезнь протекает тяжело. Ребенок плохо переносит физические нагрузки. У него возникают мигнеподобные головные боли. Они сопровождаются приступами тошноты, рвоты. Во время приступа больной может терять сознание.
Опасные состояния, которые требуют реанимационных мероприятий – лактат-ацидоз в крови, инсультоподобные эпизоды. Приступы сопровождаются частичной утратой зрения, слуха, атаксией, невозможностью разговаривать. После припадка может случиться частичный паралич или парез.
При проведении
Источник
Генетическая информация очень нестабильна. Один из основных постулатов генетики гласит, что изменчивость — это основной фактор развития всего живого. Мутации необходимы для выживания вида. Однако некоторые изменчивости, в частности в митохондриях, приводят к негативным видоизменениям в генетической природе. Такова причина заболевания, носящее название митохондриальный синдром.
Такие заболевания не так часто встречаются, но исход большинства синдромов митохондриальной ДНК крайне неблагоприятен.
Митохондрии. Их функции в клетке
Напомним биологические азы. Митохондрия — это органелла в человеческой клетке, у которой наличествует свой ДНК-код. Передается всегда митохондрия от матери. Несет ее в себе материнская яйцеклетка. Митохондрии самостоятельно делятся в клетке, и многократно повторяют свой набор ДНК, копий которого имеет около 30.
Геном митохондрий имеет в своем распоряжении 22 гена для «собственных» транспортных РНК; 13 – для полипептидов, входящих в надмолекулярные комплексы, обеспечивающих дыхание органеллы; 2 гена для личных РНК.
Самое важное значение этой органеллы в том, что она вырабатывает АТФ. Проще говоря, является «электростанцией» в нашем организме, без нее клетки не могут полноценно функционировать; быстро «старятся» и погибают.
Что такое митохондриальный синдром?
При нарушении работы этих маленьких «энергоблоков» начинаются проблемы с энергообменом в клетке. При легких формах нарушения человек просто не выдерживает физических нагрузок, которые ему положено переносить по возрасту.
Однако более серьезные нарушения провоцируют необратимые изменения в энергообмене, и как следствие, сильные нарушения в работе клеток.
Митохондриальный синдром — это комплекс заболеваний, связанный с различными врожденными повреждениями митохондрий.
Причины синдрома
Такие органеллы как митохондрии делятся по-иному. Для них не присуще рекомбинирование генов, но при этом скорость мутации значительно выше. Во время деления митохондрии распределение генов между новыми клетками имеет совершенно случайный характер. Вероятность возникновение мутации от 1 до 99%. Причем спрогнозировать ее нет никакой возможности.
И чем больше больных генов, тем больше вероятность нарушения. Так как митохондрии наследуются по матери, то вследствие их мутирования в ее организме страдают дети обоих полов. Причем не избирательно, 1 или 2. Есть вероятность что все дети будут с аномалиями развития органов.
Мутации делят на два типа. Большинство белков «зашифровано» ядерной ДНК, которая также может видоизменяться по неясным причинам. Поэтому разделяют синдромы, вызванные как мутацией обычной митохондриальной кольцевой ДНК, так и ядерной.
Симптоматика
Определить четкий набор симптомов, присущих такой болезни, как митохондриальный синдром довольно сложно. Дело в том, что мутировавшие органеллы могут находиться в абсолютно любой клетке любого органа. И чем больше их накапливается, тем сильнее нарушается работа и этого органа, и всей системы, к которой он относится. В митохондрологии принято распределять синдромы в зависимости от вида пораженных тканей и от типа митохондриальной мутации.
Обычно страдают те органы и системы, которые сильнее всего нуждаются в постоянной подаче кислорода – это мозг и центральная нервная система, печень, сердце, мышцы. Недополучая энергию, скелетные мышцы не поддерживают тело в вертикальном положении. В некоторых случаях появляются даже мышечные судороги.
Бывает, митохондрии настолько слабы в своей работе, что человек, получивший такой набор органелл от матери, полностью прикован к постели. При некоторых синдромах, о которых мы расскажем, человек страдает миоклонусами, гепатопатией, эпилептическими припадками и со временем деменцией, причем в совсем юном возрасте. Такие симптомы указывают на синдром митохондриального истощения.
Наиболее вероятные нарушения при мутациях митохондрий
Всего на сегодняшний день уже выявлено множество форм заболеваний, которые вызывает мутация митохондрий. Например, когда затрагивается мышечный каркас, диагностируют эпилептические приступы на фоне мышечного недоразвития. Причем мышечная структура не просто повреждена, она выглядит под микроскопом как недоразвитые волокна красного цвета. Мышечная атрофия в таком случае называется митохондриальной миопатией. Это наиболее частое нарушение при митохондриальной недостаточности. Если затронута именно сердечная мышца — кардиомиопатия, обнаружены патологические процессы в головном мозге — регистрируется энцефалопатия.
Что такое синдром митохондриальной энцефалопатии? Синдром диагностируют, когда есть нарушения в генах — tRNAs, MTND1, 4–6, MTCYB. При этом нарушается работа всей нервной системы.
Вместе с энцефалопатией наблюдаются и такой симптом, как лактат-ацидоз — или молочнокислая кома. Это осложнение, при котором молочная кислота начинает попадать в кровь.
Опасны и такие состояния у больных с синдромом митохондриальной недостаточности, как частые и злокачественные мигрени, у детей наблюдаются задержки психического и моторного развития, глухота, атаксия (проблемы с равновесием).
Симптомы не так хорошо изучены, поскольку заболевания, связанные с митохондриями не так давно открыты. Но об известных синдромах, клинические проявления которых пытаются лечить, мы расскажем.
Синдром МЕЛАС
МЕЛАС (MELAS) — энцефалопатия (проблемы с ЦНС), лактат-ацидоз, и в дополнение инсульты. Встречается синдром, как у младенцев, так и у взрослых людей. Но чаще симптомы начинают проявляться где-то с 5 до 15 лет. Что это за симптомы? Они перечислены в названии синдрома. У больного внезапно начинаются множественные инсульты — в височной и ли теменной зонах мозга. Присоединяются к инсультам и неврологические проблемы. Затем возникает мышечная слабость, сенсорная тугоухость. Возможны частые мышечные судороги.
Причиной синдрома считается подмена митохондриального гена в 3243-м положении. И лечение возможно только симптоматическое, то есть поддерживающая терапия.
Синдромы делеции митохондриальной ДНК
Начнем описание с такого заболевания, как синдром Кернса-Сейра, начинающийся с 4 лет. Синдром проявляется следующим образом:
- офтальмоплегия прогрессирующая;
- атаксия;
- атриовентрикулярная блокада сердца (замедление передачи импульса от одной сердечной камеры к другой);
- ретинит пигментный;
- те же красные рваные мышечные ткани.
Следующий синдром, имеющий те же «корни» — синдром Пирсона, который проявляется иначе:
- анемия гипопластическая, самый первый и опасный симптом;
- нарушение функций поджелудочной;
- позже возможны нарушения зрения;
- нарушения в костном мозге;
- появление деменции.
Синдром Пирсона обусловлен, как и синдром Кернса-Сейра, делециями митохондриальной ДНК. Делеции — это такие изменения в хромосомном наборе гена, при которых часть генного материала полностью утеряна.
Те аллели, которые мутировали, или потеряли части хромосом, не должны проявляться как доминантные. Но в митохондриальной ДНК все процессы хаотичны, мутирование происходит слишком быстро. Некоторые ученые даже считают, что митохондрии – это не органеллы, а бактерии, которые когда-то попали в человеческий организм и полностью прижились, создали симбиотическую связь с клеткой и начали служить ей. На такую теорию наталкивает тот факт, что у митохондрии свои, отдельные кольцевые ДНК.
Точковые мутации
К синдромам, обусловленным точковыми изменениями в материнской митохондрии относят синдром MERRF, NAPR, упомянутый MELAS и такое заболевание, как атрофия зрительного нерва Лебера.
Митохондриальный синдром MERRF — какие у него особенности?
- Наличествует атаксия — это нарушение координации, возможно, связанное с проблемами мозжечка. Человек плохо контролирует свои движения в пространстве.
- Симптомы миоклонической эпилепсии.
- Атрофия зрительного нерва (слепота от рождения) и глухота.
- Лактоацидоз.
- Нарушения чувствительности.
- Старт заболевания приходится на возраст от 3 лет.
Следующий вид заболевания NAPR— расшифровывается как невропатия, плюс атаксия, и плюс пигментный ретинит. При данном синдроме у ребенка прогрессируют нарушения в психомоторном развитии и деменция.
Синдром истощения ДНК
Синдром митохондриального истощения ДНК — весьма редкое заболевание. Ребенок с такой наследственной болезнью — инвалид с детства. Эти синдромы также подразделяются на множество видов.
Многие дети погибают от множественных дефектов развития внутренних органов, не дожив до 3 лет. Получение таких «покалеченных» митохондрий от матери происходит по аутосомно-рецессивному типу наследования. Генетики уверены, что в таких случаях имеют место множественные делеции.
Синдром также называют в научных кругах — синдром истощения митохондриальной ДНК. Заболевание проявляется у новорожденного сразу. У больного младенца наличествуют такие аномалии развития:
- Тяжелая гепатопатия — нарушение работы печени.
- Врожденная миопатия, выраженная в значительной слабости мышц.
- Кардиомиопатия — проблемы в работе сердечной мышцы.
- Атрофия мышц и отсутствие сухожильных рефлексов.
Основная причина таких заболеваний — это дефект межгеномной взаимосвязи (коммуникации).
Существует в генетике и такое понятие как синдром деплеции митохондриальной ДНК. Деплеция — это синоним истощения в генетике. При таком тяжелом синдроме генетический материал митохондрий истощен на 70–98%. Описан впервые не так давно, в 1991 году.
Что происходит с ребенком? В новорожденном периоде уже проявляется лактоацидоз, гипоальбуминемия (резкое снижение альбумина в крови), отеки и выраженная печеночная недостаточность. Наблюдались у некоторых больных и судороги. Симптом, который виден невооруженным взглядом — выраженная мышечная гипотония. Все дети, рожденные с такими признаками, не доживали и до года.
Причиной считается нарушение гена, который ответственен за репликацию ДНК. Его «неверная» работа приводит к тому, что практически все митохондрии мутируют и не выполняют свои функции. Тип наследования делеции митохондриальной ДНК может быть как аутосомно-рецессивным, так и аутосомно-доминантным.
Нарушения в ядерной ДНК
Кроме перечисленных митохондриальных синдромов есть другие, связанные с нарушениями в ядерной ДНК. Их тоже немало: Менкеса, Лея, Альперса, различные дефицитные состояния. Все они имеют прогрессирующее течение. Наиболее опасным считается синдром Лея, при котором ребенок практически не жизнеспособен уже с рождения.
Митохондриальный синдром у детей
Большинство заболеваний начинается с раннего детского возраста. В основном распространена миопатия, из-за которой дети не могут самостоятельно передвигаться и страдают мышечными болями. Кардиомиопатия — нарушения функции миокарда, также встречается довольно часто.
Митохондриальный синдром у ребенка, если недомогания не слишком серьезны и не угрожают здоровью, на протяжении всей жизни будет причинять беспокойства и мешать нормальному развитию. Таким детям нужны мероприятия по социализации. Им важно развивать скелетные мышцы, но не спортивными методами (так как у многих поражен миокард), а благодаря плаванию с дельфинами. Поэтому создан специальный фонд для таких детей, куда поступают деньги от благотворительности.
Одной из форм синдрома митохондриального истощения ДНК болеет мальчик по имени Чарли Гард, рожденный в 2016 году. Он с рождения не может самостоятельно глотать, пищу, дышать. Его состояние полностью контролируется врачами, и родители отчаянно борются за его жизнь. Хотя надежды мало. У него врожденная гепатопатия, он слеп и имеет тугоухость. Его родители надеются на современные методы лечения. Синдром получил также «народное» название — митохондриальный синдром Чарли.
Однако синдром митохондриального истощения ДНК однозначно приводит к летальному исходу. Врачи предупреждают об этом родителей сразу после установления диагноза. Множественные поражения органов и систем исключают нормальную жизнь для таких детей. Поэтому исключительно важно женщине перед беременностью пройти генетический анализ на мутации в митохондриях.
Тесты для диагностики
Диагностика подобных синдромов – это сложное задание для медиков. При постановке диагноза значение имеет комплексный анализ различных показателей. Проводится отдельно генетическое исследование, биохимическое, морфологическое, затем все данные сводятся воедино. Исследуется даже генеалогия ребенка.
Для точного медицинского заключения нужно провести также множество тестов для измерения различных соотношений. Например, проверяется пропорция в плазме крови лактат/пируват. Ведь недостаток пируватов и преобладание лактатов может означать начало лактоацидоза. Очень важно знать доктору о соотношении кетоновых тел в плазме. Но наиболее эффективным методом диагностики является биопсия мышц. Форму мутации можно узнать благодаря молекулярно-генетическому анализу ДНК.
Лечение синдромов
Трудность лечения заключается в отсутствии каких-нибудь механизмов, которые смогли бы заново «перестроить» мутировавшие гены. Врачи в таких случаях ничего не могут предпринять, кроме того, что назначить пируваты и некоторые витаминные комплексы. Особенно сложно помочь детям с множественными делециями генов. И если в карточке ребенка значится терминальная стадия синдрома митохондриального истощения ДНК, то это значит, что врачи полностью расписываются в своем бессилии.
Единственное, что может предложить медицина, это выявление митохондриальных мутаций у матери до беременности. Тогда можно попробовать пойти на экстракорпоральное зачатие, чтобы выносить здорового ребенка.
Источник