Синдром избыточной массы тела патогенез

По современным представлениям одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к развитию заболевания, является энергетический дисбаланс, заключающийся в несоответствии между количеством калорий, поступающих с пищей, и энергетическими затратами организма. Наиболее часто это происходит вследствие нарушения питания: избыточного поступления энергии с пищей по сравнению с энерготратами, качественных отклонений в соотношении пищевых веществ от принятых норм рационального питания (чрезмерного потребления жирной пищи) или нарушения режима питания – перемещения основной доли суточной калорийности пищи на вечерние часы. Жировая ткань является основным депо энергетических запасов. Избыток энергии, поступающий с пищей в виде триглицеридов, откладывается в жировых клетках – адипоцитах, вызывая увеличение их размеров и нарастание массы тела.

Не только избыточное или неправильное питание может приводить к развитию ожирения, нередко слишком большая масса тела – следствие нарушений расхода энергии в организме, обусловленных различными ферментативными, метаболическими дефектами, нарушениями окислительных процессов, состояния симпатической иннервации. Так, к примеру, у здоровых лиц с нормальной массой тела при избыточном питании развивается адаптивное увеличение скорости метаболизма, в частности отмечается значительное возрастание основного обмена, являющееся, по-видимому, своеобразным буфером, поддерживающим энергетический баланс и способствующим сохранению стабильности массы тела при изменении количества потребляемой пищи. У больных с прогрессирующим ожирением подобной адаптации не происходит.

Изучение пищевого поведения экспериментальных животных также показало, что перекармливание не всегда ведет к развитию ожирения, а у животных с генетически детерминированным ожирением нарастание массы тела не является лишь результатом гиперфагии и переедания. Особенности адренергической иннервации адипоцитов, в частности состояния бета3- и альфа-адренергических рецепторов клеточных мембран, могут оказывать влияние на скорость липолиза и липогенеза и в конечном итоге в некоторой степени определять количество депонированных триглицеридов в адипоците. Несомненно значение активности липопротеиновой липазы адипоцитов в механизмах развития ожирения.

Коричневая жировая ткань, получившая свое название из-за бурой окраски, обусловленной высоким содержанием цитохрома и других окислительных пигментов в адипоцитах, богато снабженных митохондриями, согласно главным образом экспериментальным исследованиям, может иметь значение в патогенезе как генетического, так и алиментарного ожирения. Она является одним из основных мест адаптивного и индуцированного диетой термогенеза. У новорожденных коричневая жировая ткань играет важную роль в поддержании температуры тела и адекватной реакции на холод. По мнению N. V. Rothwell и соавт., при избыточном питании коричневая жировая ткань гипертрофируется, превращая избыток энергии, поступающей с пищей, в тепло и тем самым препятствуя отложению ее в жировых депо.

Как свидетельствуют наблюдения многих авторов, у тучных лиц имеется нарушение специфического динамического действия пищи, вероятно, вызванное снижением процессов термогенеза в коричневой жировой ткани. Малая физическая активность или отсутствие адекватной физической нагрузки, создавая в организме избыток энергии, также способствуют увеличению массы тела. Несомненна роль наследственно-конституциональной предрасположенности: статистические данные свидетельствуют о том, что ожирение у детей худых родителей развивается примерно в 14 % случаев по сравнению с 80 %, когда оба родителя имеют избыточную массу тела. Причем ожирение возникает не обязательно с детства, вероятность его развития сохраняется на протяжении всей жизни.

Для возникновения ожирения установлено значение возрастных, половых, профессиональных факторов, некоторых физиологических состояний организма – беременности, лактации, климакса. Ожирение чаще развивается после 40 лет, преимущественно у женщин.

Согласно современным представлениям, при всех формах ожирения имеются нарушения центральных механизмов регуляции, изменяющие поведенческие реакции, особенно пищевое поведение, и обусловливающие нейрогормональные сдвиги в организме. В гипоталамусе, главным образом в области паравентрикулярных ядер и латеральной перифорникальной, происходит интеграция множества импульсов, поступающих из коры головного мозга, подкорковых образований, по симпатической и парасимпатической нервной системе, гормональных и метаболических. Нарушение любого звена этого регуляторного механизма может привести к изменениям потребления пищи, отложения и мобилизации жира и в конечном итоге к развитию ожирения.

Важное значение в формировании пищевого поведения имеют пептиды желудочно-кишечного тракта (холецистокинин, субстанция Р, опиоиды, соматостатин, глюкагон), являющиеся периферическими медиаторами насыщения, а также нейропептиды и моноамины центральной нервной системы. Последние влияют на количество потребляемой пищи, продолжительность еды, определяют пищевые наклонности. Одни (опиоидные пептиды, нейропептид Y, рилизинг-фактор гормона роста, норадреналин, у-аминомасляная кислота и т. д.) увеличивают, другие (холецистокинин, кортикотропин-рилизинг фактор, допамин, серотонин) снижают потребление пищи. Однако конечный результат их воздействия на пищевое поведение зависит от их концентрации, взаимодействия и взаимовлияния в определенных участках центральной нервной системы.

Важной составляющей механизмов патогенеза ожирения и его осложнений является сама жировая ткань. Как показано в последние годы, она обладает эндо-, ауто- и паракринной функциями. Вещества, выделяемые жировой тканью (лептин, фактор некроза опухолей А, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена 1 и др.) обладают разнообразным биологическим действием и могут влиять на активность метаболических процессов в тканях и различных системах организма либо непосредственно, либо опосредованно через нейроэндокринную систему, взаимодействуя с гормонами гипофиза, катехоламинами, инсулином. Особое значение в регуляции пищевого поведения, энерготрат организма и регуляции нейроэндокринной системы играет адипостатический гормон лептин – продукт овгена. Предполагается, что основное действие лептина направлено на сохранение жировых запасов. Ожирение характеризуется гиперлептинемиеи, являющейся, как предполагают, следствием резистентности к его действию.

Большую роль в развитии ожирения и его осложнений играет эндокринная система.

Поджелудочная железа. Одним из ведущих звеньев патогенеза ожирения и его осложнений является изменение секреции инсулина. Характерна гиперинсулинемия, сочетающаяся с нормальным или превышающим норму уровнем глюкозы в крови. Уже при ожирении I степени проведение глюкозо-толерантного теста выявляет гиперреакцию инсулина на введение глюкозы. С нарастанием степени ожирения его базальный уровень у большинства больных становится высоким и при ожирении III-IV степени может значительно превышать таковой у здоровых, а введение глюкозы или других инсулинотропных стимуляторов (аргинина, лейцина) способствует выявлению неадекватной реакции бета-клеток поджелудочной железы, выражающейся как в чрезмерном повышении, так и в снижении по сравнению с нормой секреции инсулина в ответ на стимуляцию. У больных с длительно существующим массивным ожирением увеличивается частота развития сахарного диабета. Одновременно с высоким содержанием инсулина в крови показатели гликемии не только не снижены, а нормальны или зачастую повышены, что позволяет предположить снижение эффективности действия эндогенного инсулина.

Непосредственные причины, приводящие к увеличению секреции инсулина и резистентности к его действию у больных с избыточной массой тела, к настоящему времени недостаточно выяснены. В генезе гиперинсулинемии при ожирении имеют значение инсулинорезистентность, нарушения гипоталамической регуляции, реализуемые через симпатическую и парасимпатическую нервную систему, опиоидные пептиды, желудочно-кишечные гормоны, в частности желудочный тормозящий полипептид, особенности питания.

В основе инсулинорезистентности лежит снижение чувствительности к инсулину на всех изучаемых метаболических путях, начиная со связывания его рецепторами. Предполагают, что при ожирении уменьшается число рецепторов к инсулину на поверхности эффекторных клеток, приводящее к снижению связывания и тем самым уменьшению специфического эффекта этого гормона.

Пострецепторный дефект действия инсулина, по мнению ряда авторов, развивается при длительном существовании ожирения. Инсулинорезистентность способствует развитию компенсаторной гиперинсулинемии, приводящей к дальнейшему снижению чувствительности периферических тканей к действию инсулина.

Глюкагон существенного значения в патогенезе вышеуказанных отклонений не имеет. Согласно данным литературы, секреция его не нарушена у больных с ожирением различной степени и длительности.

Соматотропная функция гипофиза при ожирении играет большую роль. Ее нарушение, несомненно, имеет значение в патогенезе возникновения, развития и поддержания избыточной массы тела. Показано, что при ожирении I-II степени базальная секреция соматотропина не изменена, реакция на инсулиновую гипогликемию снижена. С увеличением массы тела наблюдается снижение базальной секреции и отсутствие повышения уровня соматотропина ночью, реакция на введение L-дофа и рилизинг-фактор гормона роста значительно ниже нормы. Предполагается участие повышенной секреции соматостатина и нарушений допаминергической регуляции в генезе выявляемых нарушений образования соматотропина.

Гипоталамо-гипофизарно-половая система. Известно, что при ожирении нарушения менструальной и детородной функции у женщин и половой – у мужчин весьма часты.

В их основе лежат как изменения центральных регулирующих механизмов, так и изменения метаболизма половых стероидов на периферии, в частности в жировой ткани. Ожирение влияет как на сроки появления menarche, так и на дальнейшее становление менструальной функции. Для его появления и нормальной циклической деятельности яичников немаловажное значение имеет масса жировой ткани в организме. Согласно гипотезе Frisch-Rovelle, menarche наступает тогда, когда масса тела достигает так называемой критической массы, которая составляет 48 кг (жировая ткань – 22 %). Так как полные девочки растут быстрее и «критическую» массу набирают в более раннем периоде, менструации у них начинаются значительно раньше, хотя часто долго не устанавливаются и в дальнейшем нередко носят нерегулярный характер. Ожирение, возможно, обусловливает большую частоту бесплодия, вероятность развития поликистозных яичников и более раннее наступление менопаузы. Результаты изучения секреции гонадотропных гормонов в течение цикла у женщин с ожирением не выявляют каких-либо особенностей. Имеются сообщения о некотором снижении секреции ФСГ в фолликулиновую фазу цикла и низком предовуляторном подъеме ЛГ. Базальная секреция пролактина при ожирении не отличается от таковой у здоровых женщин, однако у большинства больных реакция пролактина на различные фармакологические стимулы (инсулиновую гипогликемию, тиролиберин, блокатор допаминовых рецепторов – сульпирид) снижена. Обнаружены выраженные индивидуальные различия на реакций гонадотропинов на стимуляцию люлиберином. Выявляемые нарушения свидетельствуют о дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы при данной патологии. Большое значение в развитии половых расстройств при ожирении имеет периферический метаболизм эстрогенов и андрогенов и их связывание с белками плазмы. В жировой ткани, вероятно, в ее стромальных элементах происходит ускорение ароматизации андрогенов, в частности тестостерона и андростендион в эстрадиол и эстрон, соответственно приводящее к гиперэстрогении, способствующей возникновению маточных кровотечений. У некоторых больных может наблюдаться гиперандрогения, обусловленная как нарушениями стероидогенеза в яичниках, так и увеличением продукции андрогенов надпочечниками. Однако если увеличение продукции последних компенсируется ускорением скорости их метаболизма, то симптомы гиперандрогении у женщин могут отсутствовать. Отмечается изменение коэффициента андрогены/эстрогены в сторону его уменьшения. Имеются указания на взаимосвязь между характером распределения жира и данным показателем. Предполагается существование регионарной чувствительности адипоцитов к стероидам, преобладание андрогенов сочетается с увеличением адипоцитов преимущественно в верхней половине туловища. У части женщин с ожирением наблюдается неадекватная продукция прогестерона в лютеиновую фазу цикла, что может являться причиной снижения их фертильности. Кроме того, возможно развитие синдрома поликистозных яичников (вторичный склерокистоз яичников) с клиническими признаками гиперандрогении. Большую роль в развитии этих нарушений играют гипоталамо-гипофизарная дисфункция и нарушение периферического метаболизма половых стероидов в стромальных клетках жировой ткани.

У мужчин с избыточной массой тела выявляется низкий уровень тестостерона в плазме при отсутствии клинических признаков гипоандрогении, видимо, вследствие увеличения свободной фракции гормона. Усилено периферическое превращение тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон, нередко способствующее развитию гинекомастии. В некоторых случаях наблюдается снижение секреции лютропина и соответственно тестостерона с умеренно выраженными клиническими симптомами гипогонадотропного гипогонадизма как следствие торможения механизма обратной связи секреции гонадотропинов повышенным уровнем эстрогенов.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. У больных с ожирением III-IV степени нередко выявляются нарушения суточного ритма секреции кортикотропина и кортизола. При этом, как правило, в утренние часы – нормальные уровни АКТГ и кортизола в плазме, в вечерние – низкие или превышающие норму. Реакция кортикотропина и кортизола на инсулиновую гипогликемию может быть нормальной, повышенной или сниженной. Для больных с ожирением, возникшим в детском возрасте, характерно нарушение механизмов обратной связи, выявляемое при изучении чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к дексаметазону, введенному в различное время суток (утром и ночью). У большого числа больных (особенно с ожирением III-IV степени) увеличена скорость продукции кортизола, ускорен его метаболизм, повышена экскреция 17-оксикортикостероидов с мочой. Уровень же кортизола в плазме остается в норме, так как повышение скорости метаболического клиренса кортизола приводит к уменьшению его содержания в плазме и через механизм обратной связи стимулирует секрецию АКТГ. В свою очередь повышение скорости секреции АКТГ ведет к увеличению продукции кортизола, и таким образом его уровень в плазме поддерживается в нормальных пределах. Повышение секреции кортикотропина обусловливает также ускорение продукции андрогенов надпочечниками.

Изучение метаболизма кортизола в опытах in vitro в жировой ткани показало, что ткань способна окислять кортизол в кортизон. В связи с тем что последний в меньшей степени подавляет секрецию кортикотропина, это также может стимулировать секрецию кортизола.

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. Изучению функционального состояния щитовидной железы посвящены исследования многих авторов в связи с тем, что тиреоидные гормоны имеют большое значение в регуляции жирового обмена и в связи с дискутируемым до сих пор вопросом о возможности применения тиреоидных гормонов с лечебной целью при ожирении. Показано, что в начальных стадиях заболевания секреция тиреотропина, базальная и стимулированная тиреолиберином, остается в пределах нормы. И лишь при ожирении III-IV степени у ряда больных отмечается снижение реакции тиреотропина на тиреолиберин. В некоторых случаях падает и базальный уровень тиреотропного гормона в плазме.

Как правило, у большинства больных с избыточной массой тела не наблюдается изменений в содержании общих и свободных фракций тиреоидных гормонов. Характер питания в значительной мере определяет содержание тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в плазме и их соотношения. Общий калораж пищи, а также соотношение углеводов, белков и жиров являются важными параметрами, определяющими уровни Т4, Т3 и RT3 в крови. Обнаруживаемые изменения содержания тиреоидных гормонов в крови в зависимости от количества принимаемой пищи (особенно углеводов), по-видимому, являются компенсаторными и направлены на поддержание стабильности массы тела. К примеру, переедание приводит к ускорению периферического превращения Т4 в Т3, повышению Т3 в крови, а при голодании отмечается снижение уровня Т3 и увеличение Т4 в крови.

Некоторые авторы отмечают изменение чувствительности периферических тканей (наличие резистентности) к тиреоидным гормонам вследствие уменьшения рецепторных мест. Сообщается также о нарушении в некоторых случаях связывания Т4 тироксинсвязывающим глобулином, усилении распада Т4, приводящих к снижению содержания тироксина и соответственно трийодтиронина в тканях, развитию относительной тиреоидной недостаточности и появлению клинических признаков гипотиреоза у таких больных.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]