Синдром ли фраумени как часто встречается

Синдром ли фраумени как часто встречается thumbnail

Синдром ли фраумени как часто встречается

Синдром Ли-Фраумени (LFS) — это редкий, доминантно-наследуемый синдром предрасположенности к раку, который был впервые описан в 1969 году. В большинстве семей он вызван гаметными мутациями в гене TP53 и характеризуется ранней манифестацией множественных специфических видов рака и очень высокой продолжительностью риска развития рака. Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярной биологии гена TP53, оптимальное клиническое лечение этого синдрома еще не подобрано.

Открытие. LFS был впервые описан в 1969 году докторами Фредериком Ли и Джозефом Фраумени-младшим в докладе о семьях с разнообразными ранне-манифестирующими заболеваниями раком, включая детские саркомы и рак молочной железы у молодых людей. LFS имеет аутосомно-доминантный тип наследования с тенденцией к множественным первичным видам рака. Хотя саркомы костей и мягких тканей, рак молочной железы, адренокортикальная карцинома, опухоли головного мозга и лейкемия остаются признаками LFS, последующие исследования показали, что спектр развивающихся форм рака более генетически разнообразен и включает рак легких, прямой кишки, желудка, простаты, яичника, поджелудочной железы, а также лимфомы, меланомы и карциномы сосудистого сплетения. Кроме того, Ли-Фраумени-подобный синдром (LFL — Li-Fraumeni Like) аналогичен LFS, но определяется менее строгими классификационными критериями, следовательно семьи с синдромом LFL имеют более низкую распространенность мутаций TP53; мутация гена TP53 может быть идентифицирована в 70% семейств LFS, в тоже время только в 20–40% семьях с синдромом LFL идентифицируется данная мутация.

Ген ТР53. Ген TP53 был найден в локусе 17p13.1 17-ой хромосомы в 1986 году и впоследствии определен в качестве основной причины LFS. Наиболее вредные гаметные мутации происходят в доменах связывания ДНК, и соматические мутации гена TP53 часто идентифицируются в различных типах рака. Белок р53 играет важную роль в различных клеточных процессах, включая остановку роста, апоптоз или усиленную репарацию ДНК в ответ на повреждение и множественные формы клеточного стресса, а также в регулировании имплантации эмбриона и репродуктивной способности. Кроме того, связь между белком р53, митохондриальным дыханием и регуляцией клеточного цикла может быть вычислена (29e31), поскольку она может дать представление о механизмах, через которые мутации гена ТР53 могут способствовать развитию опухоли. Вариабельность пути белка р53 и относительная редкость LFS сделали поиск различных типов рака и возраста манифестации у пациентов с гаметными мутациями гена TP53 настоящим соревнованием. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TP53 и MDM2, интегральный компонент функции белка p53, по-видимому, влияют на возраст манифестации рака в LFS. Короткие теломеры также были связаны с более ранним началом первого случая заболевания раком у индивида. Уровень генетической нестабильности, измеряемый геномной вариацией числа копий (CNV-copy number variations), выше у лиц с гаметными мутациями гена TP53, чем у здоровых пациентов, и повышенный у носителей мутаций с раком в анамнезе. В настоящее время нет никаких инструментов для прогнозирования рака у отдельного человека с LFS: какой тип рака возникнет и в каком возрасте манифестирует. Таким образом, объединяя информацию, полученную из специфической мутации гена TP53, выбранного набора генетических маркеров (например, MDM2 SNP 309; дупликация PIN3 в гене ТР53) и мер генетической нестабильности (например, длина теломера, частота CNV), стало возможным деление людей с LFS на низкие, средние, высокие группы риска, с рекомендациями по скринингу на основе уровня риска.

Синдром ли фраумени как часто встречается

Рис.1 Критерии постановки диагноза LFS и генетического анализа.

Классические критерии LFS

■ Пробанд c саркомой, диагностируемой до 45 лет, и ближайший родственник с раком, диагностированным в возрасте 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом в возрасте 45 лет или саркомой в любом возрасте.

Критерий синдрома LFL (Birch)

■ Пробанд с любым детским раком, саркомой, опухолью головного мозга или АКК с манифестацией в возрасте до 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с основным видом рака LFS (саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК или лейкемия) с манифестацией в любом возрасте, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом до 60 лет.

Критерий синдрома LFL (Eeles)

■ Два человека первой или второй степени родства с основной злокачественной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или бронхоальвеолярный рак легких) в любом возрасте.

Критерий Chompret для генетического анализа гена ТР53

■ Пробанд с однократной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или рак легкого [бронхоальвеолярный]) в возрасте 46 лет, и по крайней мере один родственник первой или второй степени родства с основной опухолью LFS (кроме рака молочной железы, если у пробанда есть рак молочной железы) с манифестацией в возрасте 56 лет или с множественными опухолями

■ ИЛИ пробанд с множественными опухолями (за исключением множественного рака молочной железы), две из которых являются основными опухолями LFS, причем впервые диагностирована в возрасте 46 лет

Читайте также:  Высокий риск синдрома эдвардса по биохимии

■ ИЛИ пробанд, диагностированный с карциномой АКК или сосудистого сплетения, независимо от семейной истории.

Синдром ли фраумени как часто встречается

Рис.2 Рекомендуемый график по надзору за опухолями.

ACC(адренокортикальный рак)
■ УЗИ брюшной полости каждые 3–4 месяца от рождения до 10 лет

Рак молочной железы
■ Тренировка и обучение в самообследовании груди с 18 лет
■ Клиническое исследование груди каждые 6–12 месяцев, начиная с 20–25 лет
■ Ежегодная МРТ молочной железы, начиная с 20–25 лет до 50 лет
■ Обсуждение двусторонней мастэктомии, уменьшающей риск

Опухоль мозга
■ МРТ мозга, которая должна быть включена в ежегодный МРТ-анализ всего тела
■ Ежегодная неврологическая экспертиза

Cаркома
■ Ежегодная МРТ всего тела
■ Ежегодный комплексный медицинский осмотр

Гематопоэтический рак
■ Ежегодный полный анализ крови с 18-летнего возраста

CRC (колоректальный рак)
■ Колоноскопии 5 раз в год, увеличение на 2–5 раз в год от 25 лет или, в случаях известной семейной историей этого заболевания, с возраста предшествующего самой ранней манифестации минус 10 лет
■ Необходимо дать полную информацию о риске, связанном с колоноскопией

Рак желудка
■ Эндоскопия 5 раз в год с полным объяснением риска эндоскопии, увеличение
на 2–5 раз в год от 25 лет или, в случаях с известной семейной историей
этого заболевания

Клинический случай.

Пациент Б., 19 лет (1991 г. р.), впервые был госпитализирован в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН в ноябре 2006 г. в 15-летнем возрасте с диагнозом остеосаркома нижней трети левой бедренной кости. Диагноз верифицирован путем открытой биопсии. Проведено комбинированное лечение, которое на первом этапе включало 4 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + цисплатин (с 30.11.06 по 17.02.07), на втором — хирургическое пособие в объеме резекции дистального отдела левой бедренной кости с замещением дефекта эндопротезом коленного сустава (13.03.07). При гистологическом исследовании удаленной опухоли отмечены признаки лечебного патоморфоза III степени, в краях резекции элементов опухоли не найдено.

В адъювантном режиме с 27.03.07 больной получил с чередованием 3 курса полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + циклофосфан + цисплатин и 3 курса по схеме: ифосфамид с эквивалентным количеством уромитексана + этопозид. При очередном контрольном обследовании в апреле 2009 г. выявлено объемное образование в правом надпочечнике, первично расцененное как метастаз остеосаркомы. В связи с этим больному было проведено 3 курса полихимиотерапии по схеме: ифосфамид + этопозид + карбоплатин (с 06.09 по 08.09), на фоне которой появились признаки хронической почечной недостаточности. На следующем этапе выполнена лапароскопическая адреналэктомия справа. По результатам планового гистологического исследования диагностирован адренокортикальный рак. В марте 2010 г. у пациента появились жалобы на головную боль, тошноту, рвоту и шаткость при ходьбе. При МРТ головного мозга с контрастированием визуализировано объемное образование округлой формы с нечеткими контурами, размерами 3,0 × 2,9 см, кистозно-солидной структуры в области червя мозжечка с вентральным распространением в IV желудочек, на фоне окклюзионной гидроцефалии, вновь предварительно расцененный как метастаз остеосаркомы. 31.03.10 больному выполнено хирургическое вмешательство в объеме удаления опухоли червя мозжечка с наружным вентрикулярным дренированием переднего рога бокового желудочка. При плановом морфологическом исследовании операционного материала констатировано разрастание медуллобластомы GIV преимущественно «классического» варианта строения. На следующем этапе (05.05.10—10.06.10) проведена лучевая терапия на головной и спинной мозг (СОД 34 Гр + локально на область задней черепной ямки разовая очаговая доза 2 Гр, СОД 54 Гр). Химиотерапия больному не проводилась ввиду наличия почечной недостаточности. При контрольном комплексном обследовании в октябре 2010 г. данных, подтверждающих прогрессирование заболевания, не получено. Ухудшение состояния пациента произошло в январе 2011 г., когда появились грубый нижний парапарез и нарушение функции тазовых органов. При МРТ головного и спинного мозга с контрастированием обнаружено метастатическое поражение продолговатого мозга, спинного мозга, мозговых оболочек. Пациент умер 27.02.11 от прогрессирования основного заболевания.

Семейный анамнез пациента, за исключением деда по отцовской линии, умершего от рака желудка в возрасте 70 лет, не отягощен. С учетом «классического» варианта развития ПМЗН, характерных для СЛФ, пациенту было проведено молекулярно-генетическое обследование в объеме определения первичной структуры кодирующей части гена ТР53 (3–11-й экзон) для исключения/подтверждения наследственной этиологии заболевания с использованием методов полимеразной цепной реакции, конформационно-чувствительного электрофореза и секвенирования.

При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, выявлены наследуемые герминальная миссенс-мутация G245S (p.Gly245Ser; c.733G/A) в 7-м экзоне гена ТР53 в гетерозиготном состоянии и полиморфные варианты в 4-м экзоне — R72P и 3-м интроне — Int3dup16 в гетерозиготном состоянии. Выявленные структурные перестройки зарегистрированы в международной базе данных IARC. Для молекулярно-генетического анализа опухоли были доступны только образцы операционного материала медуллобластомы. При исследовании ДНК, выделенной из срезов с парафиновых блоков опухоли с использованием метода прямого секвенирования, выявлен аллельный дисбаланс (потеря гетерозиготности) в 7-м локусе экзона гена ТР53 с потерей аллеля «дикого» типа, что приводит к полной инактивации функций гена ТР53, подтверждая развитие опухоли по классическому механизму наследственного канцерогенеза.

Читайте также:  Синдром кошачьего крика причины заболевания

Источники

  1. McBride K. A. et al. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management //Nature Reviews Clinical Oncology. – 2014. – Т. 11. – №. 5. – С. 260.
  2. Mai P. L. et al. Li-Fraumeni syndrome: report of a clinical research workshop and creation of a research consortium //Cancer genetics. – 2012. – Т. 205. – №. 10. – С. 479-487.
  3. Любченко Л. Н. и др. Синдром Ли-Фраумени: ТР53-ассоциированные первично-множественные злокачественные опухоли //Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. – 2012. – Т. 23. – №. 2.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Что такое синдром Ли-Фраумени?

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) — это редкое заболевание, которое повышает вероятность развития одного или нескольких видов рака у больного в течение жизни. Этот синдром обычно наследуется от члена семьи.

Наиболее распространенные опухоли, связанные с СЛФ:

  • Саркома мягких тканей
  • Остеосаркома
  • Опухоли головного мозга и центральной нервной системы (ЦНС)
  • Адренокортикальная карцинома
  • Острый лейкоз
  • Рак молочной железы

Реже у людей с синдромом Ли-Фраумени развиваются другие виды рака:

  • Меланома
  • Рак щитовидной железы
  • Аденокарцинома легкого
  • Рак пищеварительной системы (пищевода, желудка, поджелудочной железы или толстой кишки)
  • Рак мочевыводящих путей (почек, мочевого пузыря)
  • Рак репродуктивной системы (матки, яичников, предстательной железы, половых желез)

СЛФ был открыт в 1969 году врачами Фредериком Ли и Джозефом Фраумени-младшим во время изучения детских и семейных раковых заболеваний в Национальном институте онкологии.

Каков риск развития рака у людей с синдромом Ли-Фраумени?

Из-за широкого спектра онкозаболеваний, которые могут поражать детей с синдромом Ли-Фраумени, трудно предсказать, какая именно опухоль возникнет. Также трудно понять, когда это произойдет.

  • По оценкам, к 30 годам у половины (50%) всех людей с синдромом Ли-Фраумени развивается какое-то онкологическое заболевание.
  • К 60 годам вероятность возникновения рака у людей с синдромом Ли-Фраумени возрастает примерно до 80–90%.
  • Люди с синдромом Ли-Фраумени более склонны к появлению множественного рака.

Что вызывает синдром Ли-Фраумени?

Синдром Ли-Фраумени чаще всего обусловлен изменениями в гене, известном как TP53. Около 70% семей с СЛФ имеют мутацию в гене TP53. Мутация лишает ген способности функционировать правильно. Одна из основных задач гена TP53 — предотвращать образование рака.

Рак возникает не у всех людей с мутацией гена TP53. Однако риски значительно выше, чем у населения в целом.

Обычно клетки несут 2 рабочие копии TP53. Одна наследуется от матери, другая — от отца. Клетки людей с синдромом Ли-Фраумени несут 1 рабочую копию TP53 и одну копию, которая изменилась или мутировала.

Когда оставшаяся рабочая копия TP53 в клетке повреждается, может возникнуть рак.

Большинство детей с СЛФ наследуют синдром от родителя, у которого он также есть. Но некоторые дети с СЛФ могут иметь новую (de novo) мутацию TP53, которая не унаследована от родителя. В этих случаях мутация TP53 возникла либо в яйцеклетке, либо в сперматозоиде, из которых сформировался ребенок, или в одной из клеток ребенка во время беременности. У таких детей СЛФ в семье встречается впервые.

Как диагностируется синдром Ли-Фраумени?

Синдром Ли-Фраумени можно заподозрить после изучения истории болезни человека или его семьи. Чтобы узнать историю болезни, врач или генетический консультант задаст вопросы о состоянии здоровья человека и других членов семьи.

Генетический консультант или врач запишет, у каких членов семьи был рак, какой именно и в каком возрасте. На основе этой информации консультант или врач составит генеалогическое дерево и изучит его, чтобы выяснить:

  • Было ли количество случаев рака больше обычного.
  • Возник ли рак в более молодом возрасте, чем ожидалось.
  • Виды рака связаны с синдромом Ли-Фраумени.

Если есть подозрения на СЛФ, у пациентов могут взять образец крови для отправки на анализ. Анализ всегда добровольный. При анализе из клеток выделяют ДНК. Затем проверяют ген TP53 на наличие возможных ошибок (мутаций). Если обнаружена мутация TP53, генетический консультант будет работать с семьей, чтобы выяснить, следует ли сдать анализ другим членам семьи.

  • Первоначальный диагноз
  • Быть рядом с близкими
  • Знание — сила
  • Полноценная жизнь с СЛФ
  • Об анализе на СЛФ
  • Участие других детей в семье в лечении
  • Как объяснить диагноз другими детям
  • Диагностика СЛФ
  • Смех — лучшее лекарство
  • СЛФ: знание — сила
  • Успевать в учебе

предыдущий

следующий

( / 11 )

Каковы общие критерии для диагностики СЛФ?

Классический СЛФ диагностируется, когда соблюдены все перечисленные критерии:

  • В возрасте до 45 лет диагностирована саркома
  • У ближайшего родственника (родитель, брат или сестра, ребенок) возник любой вид рака в возрасте до 45 лет
  • У ближайшего родственника или родственника второй ступени (бабушка или дедушка, тетя или дядя, племянница или племянник, внук или внучка) возник любой вид рака в возрасте до 45 лет или саркома в любом возрасте
Читайте также:  Синдром ранней желудочков что это

Другой набор критериев, который был предложен для выявления семей носителей мутации (помимо классических), называется критериями Шомпре для клинической диагностики синдрома Ли-Фраумени. Диагностика СЛФ и анализ на мутацию гена TP53 рекомендуются любому человеку с личной историей болезни и семейным анамнезом, которые соответствуют одному из трех критериев, указанных ниже:

  • СЛФ-ассоциированная опухоль в возрасте до 46 лет и хотя бы один член семьи первой или второй ступени с опухолью, связанной с СЛФ (кроме рака молочной железы). При развитии рака молочной железы: рак появился в возрасте до 56 лет или характеризуется наличием множественных опухолей.
  • Человек со множественными опухолями (кроме множественных опухолей молочной железы), две из которых относятся к спектру опухолей СЛФ и хотя бы одна возникла в возрасте до 46 лет
  • Человек, у которого диагностирована адренокортикальная опухоль или опухоль хориоидного сплетения независимо от семейного анамнеза

Можно ли вылечить синдром Ли-Фраумени?

В настоящее время исправить СЛФ-ассоциированную мутацию TP53 невозможно. Рак, возникающий из-за этого синдрома, обычно излечим. Часто рекомендуется по возможности избегать облучения.

Должны ли люди с СЛФ проходить онкологический скрининг?

Рекомендуется внимательно отслеживать у детей и взрослых с синдромом Ли-Фраумени возможные признаки и симптомы рака. Важно обнаружить рак на самой ранней стадии, когда он лучше всего поддается лечению. Рекомендуется обсудить скрининговые анализы с врачом, знакомым с синдромом Ли-Фраумени.

Рекомендуемые процедуры онкологического скрининга:

Дети (до 18 лет)

  • Комплексный медицинский осмотр каждые 3-4 месяца
  • Оперативная оценка любых медицинских проблем у терапевта
  • Скрининг на адренокортикальные опухоли — УЗИ брюшной полости и таза каждые 3-4 месяца
    • В случае неудовлетворительных результатов УЗИ — анализы крови каждые 3-4 месяца
  • Скрининг на опухоли головного мозга — ежегодная МРТ головного мозга (первая МРТ — с контрастированием, затем — без контрастирования, если предыдущая МРТ нормальная и новые отклонения отсутствуют)
  • Саркомы мягких тканей и костей — ежегодная МРТ всего тела

Взрослые

  • Комплексный медицинский осмотр каждые 6 месяцев
  • Оперативная оценка любых медицинских проблем у терапевта
  • Рак молочной железы
    • Профилактика рака молочной железы (начиная с 18 лет) — сообщайте об изменениях вашему терапевту.
    • Клинический осмотр молочных желез (в медицинском учреждении) два раза в год (начиная с 20 лет)
    • Ежегодный МРТ-скрининг молочных желез (в возрасте 20–75 лет) — по возможности чередующийся с ежегодной МРТ всего тела (одно сканирование каждые 6 месяцев). При МРТ не используется облучение.
  • Опухоль головного мозга — ежегодная МРТ головного мозга с 18 лет
  • Саркома мягких тканей и костей — ежегодная МРТ всего тела и УЗИ брюшной полости и таза с 18 лет
  • Рак желудочно-кишечного тракта — эндоскопия верхних отделов ЖКТ и колоноскопия каждые 2–5 лет с 25 лет
  • Меланома — ежегодное обследование кожи с 18 лет

Если у меня синдром Ли-Фраумени, будет ли он у моего ребенка?

Вероятность передать синдром Ли-Фраумени своим детям составляет 1:2 или 50%.

Стоит ли мне или моему ребенку проходить обследование?

Это личное добровольное решение. Прежде чем принять решение о прохождении генетического обследования TP53, настоятельно рекомендуется получить профессиональную генетическую консультацию.

Обследование ребенка в семье с СЛФ — непростая ситуация, поскольку решение должно приниматься родителями ребенка с участием лечащих врачей. Психологическое консультирование может помочь справиться с эмоциональными переживаниями, которые могут возникнуть у людей, узнавших, что они являются носителями.

Если стоимость обследования слишком высока для семьи, многие компании, занимающиеся генетическим обследованием, могут предоставить финансовую поддержку. Генетические консультанты могут помочь пациентам найти информацию об этих услугах.

Как оплатить лечение, связанное с синдромом Ли-Фраумени?

Поскольку СЛФ встречается крайне редко, многие люди в сфере здравоохранения, включая некоторых врачей, не знакомы с рекомендациями по медицинской помощи таким пациентам. Это может означать, что некоторые связанные с СЛФ расходы не покрываются страховыми компаниями.

Ассоциация по борьбе с синдромом Ли-Фраумени ведет список полезных для семей ресурсов.

Вопросы лечащему врачу

Возможно, вы захотите узнать у лечащего врача:

  • Какой у меня риск развития рака?
  • Стоит ли мне пройти генетическое обследование?
  • Как найти генетического консультанта?
  • Как снизить риск возникновения рака?
  • Какие варианты онкологического скрининга и профилактики рака мне доступны?
  • Повышен ли у меня риск возникновения рака на основе семейного анамнеза?
  • Может ли у членов моей семьи быть СЛФ?
  • Можете ли вы подсказать клинику, специализирующуюся на наследственном раке, для приема у генетического консультанта и других специалистов по генетике?
  • Следует ли менять план лечения рака у ребенка, если у него будет диагностирован СЛФ?


Дата изменения: ноябрь 2018 г.

Источник