Синдром марфана и синдром л
Синдром Марфана: причины, диагностика, лечениеЭтиология и встречаемость синдрома Марфана. Синдром Марфана (MIM №154700) — панэтническое аутосомно-доминантное заболевание соединительной ткани, вызванное мутациями в гене фибриллина 1 (FBN1, MIM № 134797). Синдром Марфана имеет встречаемость около 1 на 10 000. Приблизительно 25-35% пациентов имеют новую мутацию. Мутации, вызывающие синдром Марфана, разбросаны по гену, и каждая мутация обычно уникальна в семье. Патогенез синдрома МарфанаГен FBN1 кодирует фибриллин 1, внеклеточный матричный гликопротеид с широким распределением. Фибриллин 1 полимеризуется, формируя микрофибриллы как в эластичных, так и в неэластичных тканях, например стенке аорты, цилиарных поясках и коже. Мутации влияют на синтез, процессинг, секрецию, полимеризацию или устойчивость фибриллина 1. Исследования накопления и экспрессии фибриллина 1 в культуре клеток предположили доминантный отрицательный патогенез, т.е. синтез мутантного фибриллина 1 тормозит образование нормальных микрофибрилл нормальным фибриллином 1 или стимулирует протеолиз несоответствующих внеклеточных микрофибрилл. Последние исследования на мышиных моделях синдрома Марфана указывают, что половинного количества нормального фибриллина 1 недостаточно, чтобы проводить эффективную сборку микрофибрилл. Таким образом, патогенезу болезни также может содействовать гаплонедостаточность. Кроме синдрома Марфана, мутации в гене FBN1 могут вызывать другие синдромы, включая неонатальный синдром Марфана, изолированные скелетные симптомы, аутосомно-доминантную эктопию хрусталиков и фенотип MASS (марфаноидные симптомы, включая пролапс митрального клапана или миопию, пограничное и непрогресирующее расширение аорты, и неспецифические изменения скелета и кожи). В общем, фенотипы довольно схожи в пределах семьи, хотя тяжесть фенотипических проявлений может значительно изменяться. До настоящего времени точное соотношение между генотипом и фенотипом не определено. Внутрисемейная и межсемейная изменчивость позволяет предполагать, что в определении фенотипа важную роль играют окружающая среда и эпигенетические факторы. Последние исследования на мышиных моделях показывают, что фибриллин 1 не просто структурный белок, и что синдром Марфана не просто результат структурной слабости тканей. Более того, микрофибриллы фибриллина 1 в норме связывают и уменьшают концентрацию и активность факторов роста суперсемейства TGFb. Потеря фибриллина 1 увеличивает сигналы свободного TGFb значительно содействующие заболеванию, так как антагонисты TGFb устраняют легочные и клапанные изменения, наблюдаемые у мышей с недостаточностью фибриллина 1.
Фенотип и развитие синдрома МарфанаСиндром Марфана — мультисистемное заболевание со скелетными, глазными, сердечно-сосудистыми, легочными, кожными и другими аномалиями. Скелетные аномалии включают очень высокий рост (отношение размаха рук к росту >1,05; соотношение верхнего и нижнего сегментов <0,85 у взрослых), арахнодактилию, аномалии грудины, сколиоз, разболтанность суставов, готическое нёбо. Аномалии глаз включают подвывих хрусталиков, уплощение роговицы, удлинение глазного яблока и гипоплазию радужки. Сердечнососудистые аномалии включают пролапс митрального клапана, аортальную регургитацию и расширение и расслаивающую аневризму восходящей аорты. Легочные аномалии включают спонтанный пневмоторакс и расширение концевых пузырьков. Аномалии кожи включают атрофические бороздки и рецидивирующие грыжи. Аномалии твердой мозговой оболочки включают выбухание оболочки в крестцово-поясничном отделе. Большинство признаков синдрома Марфана появляются с возрастом. Скелетные аномалии типа аномалии грудины и сколиоза ухудшаются с ростом костей. Подвывих хрусталика часто присутствует уже в раннем детстве, но может развиваться и в юности. С повышенной частотой при синдроме Марфана встречаются отслойка сетчатки, глаукома и катаракты. Сердечно-сосудистые осложнения обнаруживаются в любом возрасте и развиваются в течение всей жизни. Основные причины преждевременной смерти пациентов с синдромом Марфана — сердечная недостаточность вследствие регургитации клапанов и аневризмы и разрыва аорты. Тем не менее в связи с улучшением хирургической и терапевтической помощи при аневризме аорты выживание улучшилось. С 1972 по 1993 г. ожидаемый возраст выживания для 50% пациентов поднялся с 49 до 74 лет для женщин и с 41 до 70 лет для мужчин. Особенности фенотипических проявлений синдрома Марфана:
Лечение синдрома МарфанаСиндром Марфана — клинический диагноз, определяемый по наличию конкретных симптомов. Подтверждение синдрома Марфана идентификацией мутаций в гене FBN1 в настоящее время практически нецелесообразно, поскольку крайняя аллельная гетерогенность делает идентификацию причинно-обусловленной мутации в каждой семье крайне трудозатратной, а также из-за недостаточно надежной корреляции между генотипом и фенотипом. Анализ мутаций имеет недостаточную чувствительность или специфичность для синдрома Марфана, что ограничивает его клиническую пользу. Для синдрома Марфана недоступно эффективное лечение; следовательно, помощь сфокусирована на профилактике осложнений и симптоматическом лечении. Оказание офтальмологической помощи включает регулярные осмотры, коррекцию миопии и, часто, замену хрусталика. Ортопедическая помощь заключается в укрепляющем лечении или хирургической коррекции сколиоза. Помощь при аномалии грудины в основном косметическая. Физиотерапия может компенсировать нестабильность суставов. Сердечно-сосудистые проблемы решаются комбинацией терапевтических и хирургических мероприятий. Терапевтические усилия направлены на предохранение или замедление развития расширения корня аорты за счет уменьшения кардиологических показателей, снижения артериального давления и усилия выброса желудочков с помощью бета-адреноблокаторов, ограничение участия в контактных видах спорта, соревновательных видах спорта и в изометрических упражнениях. Профилактическая замена корня аорты показана, когда расширение аорты или аортальная регургитация становится достаточно тяжелой. Большинству пациентов в настоящее время проводят надклапанную замену корня аорты, не требующую постоянного приема противосвертывающих препаратов. Гемодинамические изменения, связанные с беременностью, могут приводить к прогрессирующему расширению или расслоению аорты. Полагают, что расслоение аорты вторично к гормональным изменениям, увеличению объема крови и сердечного выброса, связанных с беременностью и родами. Современные исследования считают, что риск беременности слишком велик, если ширина корня аорты превышает 4 см. Женщины могут выбрать проведение надклапанной замены аорты перед беременностью. Риски наследования синдрома МарфанаПациенты с синдромом Марфана имеют 50% риск иметь ребенка, больного синдромом Марфана. В семьях, передающих синдром Марфана, членов семьи, находящихся в группе риска, можно выявлять, либо обнаруживая мутацию (в тех редких случаях, когда она известна), либо анализом сцепления, если маркеры, тесно сцепленные с локусом FBN1, имеют очевидную связь с болезнью в семье пробанда. Пренатальная диагностика доступна только для семей, в которых возможны исследования сцепления или известна мутация в гене FBN1. Пример синдрома Марфана. Д.Л., здоровый 16-летний ученик средней школы, звезда баскетбола, направлен в генетическую клинику для обследования по поводу синдрома Марфана. Телосложение Д.Л. похоже на телосложение его отца. Отец Д.Л., высокий субтильный человек, умер во время утренней пробежки; у других членов семьи случаев скелетных аномалий, внезапной смерти, снижения зрения или врожденных аномалий не было. При медицинском осмотре выявлены астеническое телосложение, высокое дугообразное нёбо, небольшая деформация грудины по типу «куриной» груди, арахнодактилия, соотношение размах рук/рост 1,1, диастолический шум и стрии на плечах и бедрах. Эхокардиография выявила расширение корня аорты с аортальной регургитацией. Офтальмологическое обследование показало двусторонний иридодонез и легкое смещение хрусталиков кверху. На основе медицинского осмотра и результатов обследования генетик объяснил пациенту и его матери, что у него синдром Марфана. – Также рекомендуем “Синдром Миллера-Дикера: причины, диагностика, лечение” Оглавление темы “Наследственные болезни”:
|
Источник
Синдром Марфана — генетическая патология, при которой нарушен синтез фибриллина в организме. Это белок, отвечающий за эластичность и сократимость соединительной ткани. При данном заболевании поражаются кости скелета, развиваются сердечно-сосудистые патологии, а также возникают нарушения зрения. Читайте об этом подробнее в статье.
Синдром Марфана диагностируется с частотой один случай на 5 тысяч человек (в любой этнической группе). Если не проводить лечебные мероприятия, то продолжительность жизни таких больных невысока — примерно 30-40 лет. В странах с высоким уровнем здравоохранения люди с таким синдромом успешно лечатся и доживают до преклонного возраста.
Синдром Марфана — что это? Тип наследования
Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный характер. В его основе лежат мутации в гене FBN1, отвечающем за синтез фибриллина — одного из самых важных белков для нормальной жизнедеятельности, который поддерживает эластичность соединительной ткани. При болезни Марфана возникает его недостаток, а это приводит к тому, что соединительная ткань теряет прочность и упругость, человек не может выдерживать большие физиологические нагрузки. Также страдает аорта и цинновая связка глаза, которая содержит большое количество фибриллина. Эластических волокон много во всем теле человека, но самое большое их сосредоточение именно в этих структурах. Нередко смерть больного происходит именно от аневризмы аорты.
Медицинские исследования подтверждают, что в 75% случаев синдром Марфана передается по семейному признаку, и лишь в остальных 25% случаев это обусловлено первичной спорадической мутацией.
Также было выявлено, что вероятность рождения младенца с синдромом Марфана увеличивается в зависимости от возраста отца: чем он старше, тем больше риск.
Проявления заболевания
Данной патологии сопутствует множество нарушений в организме. Так называемая «триада Марфана» — это повреждение скелетных костей, болезни сердечно-сосудистой системы и различные нарушения зрения. Однако надо отметить, что на умственные способности этот синдром никак не влияет.
Заболевшие отличаются, как правило, непропорциональным сложением: при довольно высоком росте у них укороченное туловище, длинные руки и пальцы, напоминающие паучьи (арахнодактилия), астеническое телосложение с мышечной гипотонией, деформация грудной клетки, сильное искривление позвоночника (кифоз, сколиоз, подвывихи и вывихи шейного отдела), плоскостопие.
Синдром Марфана, сопровождающийся аномалией сердечно-сосудистой системы, выражается в дефектах стенок крупных сосудов, особенно аорты и больших ветвей легочных сосудов, пороками развития сердца. Эти изменения часто формируются уже у развивающегося плода. Самая опасная форма синдрома Марфана, симптомы которой проявляются уже при рождении, приводит к прогрессирующей сердечной недостаточности и летальному исходу на первом году жизни младенца.
Синдром Марфана у детей и взрослых, сопровождающийся аномалией развития зрительного аппарата
Различные поражения органов зрения при данной болезни диагностируются у 50-80% пациентов, причем нарушения начинают проявляться уже в детском возрасте. Это могут быть следующие патологии:
- эктопия хрусталика;
- сильная близорукость;
- уплощение и увеличение размера роговицы;
- косоглазие;
- гипоплазия радужной оболочки и цилиарной мышцы;
- изменения в сетчатке;
- деструкция стекловидного тела и другие.
Терапия глазных заболеваний проводится обычными в таких случаях методами. Однако их воздействие может быть затруднено текущими процессами в организме. Рассмотрим подробнее офтальмологические патологии, сопутствующие синдрому Марфана.
Близорукость
Данное нарушение зрения проявляется более чем у половины больных. Причинами ее могут быть: шаровидная форма хрусталика, изменение преломляющей силы роговицы глаза вследствие ее уплощения и увеличения, а также быстрый рост по переднезадней оси самого глазного яблока. При этом миопия может достигать довольно высоких степеней.
В детском возрасте патология лечится с помощью очков. Начиная с 8-10 лет, можно также использовать контактные линзы.
У больных детей также нередко может развиваться синдром «ленивого глаза» — амблиопия. Родителям маленьких пациентов с синдромом Марфана следует быть очень внимательными к состоянию зрения ребенка. Амблиопия зачастую переходит в косоглазие или наоборот.
Эктопия хрусталика
Эктопия хрусталика глаза — его смещение со своего обычного положения. Из-за растяжения и слабости цинновых связок, на которых он держится, происходит их разрыв. Если повреждение частичное, то хрусталик смещается, но все-таки держится на оставшихся связках — это называется подвывихом. Если же связки Цинна отрываются полностью, то он опускается в полость глаза, свободно меняя свое положение — такое состояние называется вывих.
При синдроме Марфана цинновы связки слабы или недоразвиты, поэтому полная или частичная эктопия хрусталика — нередкое явление.
Основным симптомом этого зрительного нарушения является дрожание радужки — иридодонез. Глубина передней камеры глаза в стороне смещения хрусталика становится более мелкой. Обнаружить иридодонез может врач путем инструментального исследования. Больной со своей стороны испытывает диплопию — двоение в глазах и ухудшение четкости видения. Если вывих произошел в переднюю камеру зрительного органа, то его можно заметить извне — он похож на золотистую каплю масла. При этом в области глаз может отмечаться боль и гиперемия.
Частичный неосложненный подвывих хрусталика не требует специальной терапии. Для поддержания качества зрения назначаются подходящие контактные линзы. Иногда для его устранения используют способ малоинвазивной транссклеральной фиксации ИОЛ. В поврежденный глаз имплантируют специальное устройство, выполняющее функцию цинновых связок — оно прочно удерживает хрусталик на его анатомическом месте.
Катаракта и глаукома при синдроме Марфана
Осложнения при эктопии хрусталика могут проявиться в его помутнении — тогда развивается катаракта. При этом качество зрения постепенно падает, и процесс необратим. Лечить заболевание надо своевременно. Обычно операция назначается при помутнении примерно 50% хрусталика. Современные методы в офтальмологии позволяют без труда справиться с этим нарушением зрения. Для этого проводится хирургическая операция: хрусталик удаляется посредством факоэмульсификации, а вместо него имплантируется интраокулярная линза. Она заменяет естественную и обеспечивает высокое качество зрения надолго.
При синдроме Марфана также может развиться вторичная глаукома — состояние, при котором блокируется поступление внутриглазной жидкости из задней камеры глаза в переднюю, в связи с чем резко повышается внутриглазное давление.
В данной ситуации глаукома лечится теми же способами, что и обычно. Назначаются средства, понижающие давление и увеличивающие отток внутриглазной жидкости. В более тяжелых случаях может быть назначена хирургическая операция, направленная на улучшение оттока жидкости.
Болезни радужной оболочки
Синдрому Марфана нередко сопутствуют изменения в радужной оболочке — это связано с повышенной растяжимостью тканей. Могут возникнуть колобомы, гипоплазия или атрофия радужки с нарушением ее диафрагмальной функции. Колобома — это дефект, проявляющийся в отсутствии части глазной оболочки. Обычно имеет грушевидную форму и располагается в нижней части радужки. К наиболее ранним проявлениям у людей с синдромом Марфана относят гипоплазию стромы радужки, особенно ее пигментной зрачковой каймы. Слабость дилататора (мышцы-расширителя) у больных не позволяет достичь полного расширения зрачка даже с помощью мидриатиков.
Патологии сетчатки при синдроме Марфана
Из-за слабости соединительной ткани подвержена растяжению также сетчатка глаза. В результате этого повышается риск появления периферических хориоретинальных дистрофий — локальных истончений сетчатки, которые могут спровоцировать отторжение слоя светочувствительных клеток от пигментного эпителия. Такое нарушение очень опасно: начинает падать острота зрения, ухудшается восприятие света и цвета.
Признаками отслойки сетчатки могут быть следующие проявления:
- вспышки, искры в глазах — такое явление называется фотопсией;
- искажение формы, размера и оттенка объектов — метаморфопсия;
- «мушки» и черные точки перед глазами как следствие повреждения ретинального сосуда;
- выпадение из поля зрения отдельных элементов в видимой картинке — это признак того, что отслоение началось в центральной зоне сетчатки;
- появление темной пелены, охватывающей все большую область, снижение периферийной видимости.
Отслоение сетчатки сегодня поддается успешному лечению различными методами. Наиболее эффективным из них является лазерная коагуляция — прижигание поврежденных участков с целью надежного их соединения с сосудистой оболочкой.
Как ставится диагноз «синдром Марфана»?
Нет никаких специальных тестов, которые бы позволили установить наличие этой патологии. Для его подтверждения нужно пройти обследование у нескольких специалистов. При этом симптомы болезни могут обнаружиться не сразу после рождения, а в течение жизни ребенка — иногда это происходит и в 10, и в 16 лет.
Ортопед выявит нарушения, связанные с костными структурами: искривление позвоночника и деформацию грудной клетки, а также плоскостопие, удлиненность трубчатых костей скелета, гипермобильность суставов.
Специалист по генетике соберет семейный анамнез, чтобы выявить родственников, умерших от сердечно-сосудистых заболеваний.
Офтальмолог проведет обследование с помощью щелевой лампы, а также используя другие современные методы проверки органов зрения, чтобы выявить имеющиеся глазные патологии.
Кардиолог назначит рентген грудной клетки, электрокардиограмму, эхокардиограмму и другие методы. Обычно после сбора сведений у всех специалистов назначается небольшой консилиум, где врачи ставят окончательный диагноз. В этом случае важно принять точное решение. Не все люди с длинными и тонкими пальцами, искривлением позвоночника имеют синдром Марфана. С другой стороны, подобными симптомами могут сопровождаться другие болезни, связанные со слабостью соединительной ткани.
Контроль и лечение заболевания
Дети с синдромом Марфана должны постоянно быть под медицинским и домашним наблюдением. Их организм растет и развивается довольно быстро, особенно в подростковый период, и тогда нужны будут осмотры окулиста, ортопеда и других специалистов, проведение при необходимости лечебных мероприятий. Если соблюдать рекомендации для больных синдромом Марфана, то можно сохранить здоровье надолго.
Очень важно не подвергать сердце высокой нагрузке, учитывая вероятность разрыва аорты или крупных сосудов в любой момент. И детям, и взрослым противопоказаны виды спорта, предполагающие бег, сильное мышечное напряжение или риск получить удар в грудную клетку: баскетбол, волейбол, бокс, тяжелая атлетика и подобные спортивные дисциплины.
Это не означает, что активность им противопоказана совсем. Такие люди могут и должны поддерживать физическую форму. Например, езда на велосипеде, медленные танцы, пешие прогулки, плавание вполне подходят в данной ситуации.
Многие проявления синдрома Марфана контролируются с помощью лекарств, а при необходимости — хирургическими способами. Так, бета-адреноблокаторы применяют для понижения артериального давления и уменьшения износа стенок сосудов, что тормозит процесс прогрессирования аневризмы аорты. Если же она достигает слишком больших размеров или беспокойство вызывает сердечный клапан, может быть назначена хирургическая операция.
Детям, страдающим миопией или синдромом «ленивого глаза», назначаются коррекционные очки или контактные линзы.
При развитии сколиоза, возможно, придется носить специальный поддерживающий корсет, заниматься ЛФК. В особо тяжелых ситуациях при сильной деформации грудной клетки или позвоночника может потребоваться операция. В некоторых странах дети и подростки с синдромом Марфана носят браслет с информацией. Это понадобится в критическом случае, чтобы врачи знали диагноз пациента.
Советы родителям ребенка с синдромом Марфана
Конечно, грустно и горько осознавать, что у ребенка имеется такое опасное заболевание. Однако только правильное поведение родителей поможет преодолеть трудности, в том числе создать нужный психологический настрой. Нужно научиться жить с этой проблемой и постоянно держать под контролем состояние ребенка. Важно найти хороших специалистов, которые будут заниматься его здоровьем.
Следует также научить его относиться с достоинством к своему состоянию, не реагировать на возможные насмешки со стороны. Лучше привить ему любовь к занятиям, которыми он сможет заниматься в дальнейшем: пусть это будет программирование или, например, музыка. Если диагноз был поставлен уже в старшем возрасте, то придется отказаться от некоторых видов спорта.
Важно также наладить хороший контакт с учителями, объяснив им, что это заболевание предполагает некоторые особенности. Например, сидеть ему лучше за первой партой из-за проблем со зрением, не стоит испытывать слишком сильных физических нагрузок. Каждому родителю хочется обеспечить своему ребенку счастливое детство. Дети с синдромом Марфана должны знать, что в мире много интересных занятий, которые им доступны.
Болезнь не поддается какому-либо конкретному лечению. К сожалению, медики пока не научились изменять мутированные гены. Однако врачи подскажут целый ряд вариаций терапии, направленной на улучшение состояния конкретного органа и предотвращения развития осложнений.
Источник