Синдром менкеса и болезнь менкеса
Болезнь Менкеса (болезнь курчавых волос) — это редкое генетическое заболевание, при котором в организме нарушается обмен меди. Патология имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Болезнь Менкеса проявляется отставанием в психическом и физическом развитии, ломкостью курчавых волос, церебральными нейродегенеративными поражениями. Диагностика заболевания предполагает генетический анализ, исследование концентрации меди, церулоплазмина, методы нейровизуализации (магнитно-резонансную и компьютерную томографию головного мозга). При болезни курчавых волос проводится заместительная терапия парентеральными препаратами меди, симптоматическое лечение антиконвульсантами и анальгетиками.
Общие сведения
Патология относится к орфанным заболеваниям, встречается с частотой от 1:40000 до 1:250000 новорожденных. Болезнь развивается только у мальчиков и названа в честь детского невролога Дж. Х. Менкеса, который описал характерные симптомы в 1962 году. Легким вариантом патологии является синдром затылочного рога, который манифестирует после годовалого возраста и не вызывает летальных осложнений. Его отличительные черты — чрезмерная кальцификация затылочной кости, грубые и жесткие волосы, дряблость кожных покровов.
Болезнь Менкеса
Причины
Этиологический фактор патологии расшифрован благодаря достижениям медицинской генетики. Болезнь Менкеса возникает при мутации гена полипептид альфа ATP7A, который регулирует работу АТФазы, отвечающей за транспорт ионов меди. Изменение происходит на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq12-q13. Болезнь курчавых волос имеет рецессивное наследование, поэтому поражает только мальчиков. Девочки являются носительницами мутантного гена, но случаев их заболевания не зафиксировано.
Патогенез
При этой наследственной патологии нарушается строение одного из трансмембранных белков, в результате чего ионы меди не могут нормально транспортироваться и участвовать в метаболических процессах. У ребенка возникает дефицит медьсодержащих протеинов, которые в норме используются для обмена веществ, тканевого дыхания, окислительно-восстановительных реакций.
Недостаток микроэлемента вызывает нарушения продукции меланина, уменьшение концентрации коллагена и кератина в тканях, снижение способности к дезинтоксикации свободных радикалов. Важное звено патогенеза — снижение синтеза дофамина, что провоцирует серьезные неврологические расстройства в раннем возрасте. Поскольку медьсодержащий белок церулоплазмин отвечает за окисление железа, при его отсутствии угнетается кроветворение.
Симптомы болезни Менкеса
Болезнь Менкеса может вызывать осложнения беременности — трудные или преждевременные роды, но до 70% женщин не сталкиваются с патологиями интранатального периода. У некоторых младенцев во время родов возникают кефалогематомы и переломы даже при отсутствии активных действий со стороны акушеров. К настораживающим симптомам относят воронкообразную деформацию грудной клетки, врожденную пупочную или паховую грыжу.
Первые признаки болезни курчавых волос появляются в период новорожденности. У младенца наблюдается гипотермия, затяжная желтуха с высокой билирубинемией, удлиняются сроки физиологической послеродовой адаптации. Иногда в неонатальном периоде родители замечают характерные изменения волос: образование узелков и формирование веретенообразных («курчавых») волосков. В этом время физическое и психическое развитие новорожденного соответствует норме.
Явные признаки генетического заболевания регистрируются спустя 2-3 месяца жизни. Становится заметным неврологический дефицит. Ребенок отстает в психомоторном развитии и забывает ранее приобретенные навыки, у него возникают периодические судорожные припадки. На поздних стадиях болезнь проявляется спастическим тетрапарезом вследствие обширных нейродегенеративных церебральных процессов. Кожа приобретает болезненную бледность и желтый оттенок.
На первом году жизни выявляются патогномоничные изменения в виде курчавых волос, обусловленные трихополидистрофией, благодаря которым генетический синдром получил второе название. Волосы становятся тусклыми и жесткими, приобретают серый или «седой» оттенок, закручиваются в тугие спиральки. Нарушения обмена коллагена проявляются чрезмерной растяжимостью кожи и гиперподвижностью в суставах, что клинически напоминает синдром Элерса-Данлоса.
Осложнения
Для синдрома курчавых волос типичны аномалии мочевыделительной системы, особенно дивертикулы мочевого тракта, которые становятся причиной рецидивирующих урогенитальных инфекций. Широко распространены сосудистые аномалии — удлинение, чрезмерная извитость и изменения диаметра артерий. Чаще всего поражаются сосуды головного мозга и кожи. У детей возникает генерализованный остеопороз и спонтанные переломы. Болезнь Менкеса ассоциирована с себорейным дерматитом.
К поздним последствиям заболевания относят слепоту, дыхательную недостаточность. Наиболее тяжело протекают сердечно-сосудистые осложнения. У ребенка могут быть тромботические нарушения, спонтанные разрывы артерий, гематомы. Большинство больных умирают в первые 3 года жизни от генерализованных инфекций, внутричерепных кровоизлияний, грубых нейродегенеративных процессов.
Диагностика
Опытный педиатр может предположить болезнь курчавых волос при физикальном осмотре ребенка, выявлении характерной трихополидистрофии и неврологических нарушений. Постановка диагноза предполагает инструментальную визуализацию для оценки состояния пораженных органов и лабораторные тесты для верификации нарушений обмена меди и генных мутаций. Основные составляющие плана диагностики:
- МРТ головного мозга. Нейровизуализационные исследования показывают очаги кортикальной и субкортикальной атрофии, фокальные участки некроза сером веществе. Типичный симптом болезни Менкеса — атрофия мозжечка. При подозрении на внутричерепное кровоизлияние высокую информативность дает КТ головного мозга.
- ЭЭГ. Исследование производится для выяснения причины судорожных припадков и обнаружения очагов эпилептиформной активности в головном мозге. По данным электроэнцефалограммы невролог диагностирует медленно-волновую активность и наличие мультифокальных спаек.
- Анализы крови. Ценную информацию для постановки диагноза дает исследование уровня церулоплазмина. При синдроме Менкеса, как и болезни Вильсона-Коновалова, этот показатель снижен. Для уточнения диагноза выполняется биохимическое исследование биоптатов печени и обнаруживают уменьшение содержания меди.
- Генетические тесты. Для подтверждения мутации рекомендовано медико-генетическое консультирование ребенка и его родителей. Чтобы выявить патологию гена ATP7A, определяют генетический код и нарушения последовательности ДНК в соответствующем участке Х-хромосомы мальчика. По показаниям проводится обследование матери ребенка.
Лечение болезни Менкеса
Эффективное лечение пока не разработано. Для уменьшения дефицита микроэлементов и улучшения метаболизма медь вводится парентерально в форме гистидината. Такой способ получения минерала гарантирует его доставку ко всем органам и тканям, что активизирует ферментные системы, нормализует окислительное фосфорилирование и работу нервной системы.
Результаты клинических исследований показывают, что раннее назначение меди в парентеральных формах замедляет прогрессирование неврологического дефицита и продлевает жизнь детям с болезнью курчавых волос. У них заболевание протекает в более легкой форме, без судорог и тяжелых когнитивных нарушений. Сложность лечения заключается в своевременной диагностике патологии, что связано с ее редкой встречаемостью.
Симптоматическая терапия включает анальгетики, противосудорожные и психотропные препараты. Они призваны облегчить жизнь пациента. При невозможности естественного кормления вводят зонд либо используют парентеральное питание. Ребенку, у которого выявлена болезнь Менкеса, требуется комплексная реабилитация с участием физиотерапевтов, психологов, логопедов.
Прогноз и профилактика
Учитывая невозможность повлиять на генетические механизмы патологии и отсутствие этиотропного лечение, прогноз неблагоприятный. Большинство детей, страдающих болезнью курчавых волос, живут не более 3 лет. Современные методы реабилитации помогают улучшить качество их жизни и помочь родителям в уходе за особенным малышом. Профилактика синдрома Менкеса включает генетическое консультирование пар с отягощенным семейным анамнезом.
Источник
Синдром Менкеса, который еще называют болезнью курчавых волос, – это редкое и очень серьезное генетическое заболевание. Оно поражает маленьких мальчиков и, к сожалению, лечению не подлежит.
Причины болезни
Синдром Менкеса является следствием неправильного функционирования гена АТР7А. В результате аномалии организм не всасывает медь, которая оседает в почках, а все остальные органы испытывают ее острый дефицит, подвергаясь быстрому разрушению. Прежде всего страдают сердце, мозг, кости, артерии и волосы. Заболевание передается по наследству и встречается очень редко. Риск составляет примерно 1 случай на 50-100 тысяч и распространяется преимущественно на мужчин. У детей женского пола синдром практически не встречается.
Первые симптомы синдрома Менкеса
Ребенок, рожденный с этой болезнью, в первые недели жизни выглядит и ведет себя абсолютно нормально. И только к третьему месяцу появляются симптомы, указывающие, что у малыша развивается синдром Менкеса:
- Курчавых волос на месте выпавшего младенческого пуха немного. Они очень редкие и светлые. При ближайшем рассмотрении видно, что волосы очень ломкие и переплетены между собой. Выглядят они запутанными. Переплетены также волоски и на бровях.
- Кожа имеет неестественную бледность.
- Лицо младенца достаточно пухлое.
- Переносица плоская.
- Понижена температура.
- Накормить ребенка становится проблематично. Аппетит практически отсутствует. Кроме того, появляются отклонения в работе кишечника.
- Малыш пассивен, сонлив и вял, его лицо не проявляет почти никаких эмоций. Появляются все признаки апатии.
- Младенца часто мучаю судороги.
- Ребенок ощутимо отстает в развитии от своих сверстников и перестает делать даже то, чему уже успел научиться.
Диагностика синдрома
Нужно отметить, что многие редкие заболевания сложно диагностировать. Одна из причин этого – плохая осведомленность детских врачей. В случае синдрома Менкеса педиатра может насторожить необычный вид волос малыша. Показательным симптомом болезни являются и судороги, которые периодически появляются у ребенка.
Многие из выше перечисленных симптомов имеют место и при других, гораздо менее опасных, заболеваниях. Поэтому, обнаружив их у своего ребенка, впадать в панику не стоит. Но обследовать его нужно обязательно. Основными видами диагностики синдрома Менкеса являются анализ крови на уровень наличия в ней меди и рентген костей, который может показать их характерные изменения.
Профилактика заболевания
К сожалению, методов профилактики синдрома Менкеса медицина пока не придумала. В зоне риска – младенцы мужского пола, у которых были родственники с таким заболеванием. Определить болезнь на ранней стадии развития зародыша и тем более предотвратить ее практически невозможно. Естественно, некоторые женщины задают себе вопрос о том, а можно ли планировать беременность при синдроме Менкеса в роду у мужа? Ответ на него может дать лишь хороший генетик, который проанализирует все за и против, проведет диагностику, нарисует «генетическое дерево» и лишь тогда озвучит степень риска. Желательно принимать решение о планировании потомства только после консультации со специалистами.
Лечение болезни курчавых волос
К сожалению, синдром Менкеса является неизлечимым заболеванием. Прогноз у него очень тяжелый. Болезнь быстро прогрессирует, вызывая необратимые изменения в организме. Помимо умственной отсталости, которая почти всегда сопровождает синдром, тормозится развитие нервной системы, нарушается сердечная деятельность, меняется структура костной ткани.
Жизнь с синдромом Менкеса коротка. Большинство детей умирает спустя два-три года после рождения. Часто это случается внезапно – на фоне общей стабильности – от пневмонии, инфекций или разрыва кровеносных сосудов.
И хоть способов лечения как таковых медицина не знает, существуют методы облегчения состояния больного. Это искусственное снабжение организма медью, которую вводят внутривенно. Такая терапия несколько сдерживает развитие болезни и частично устраняет симптомы. Но только при условии своевременного ее начала, а именно – с первых дней или в крайнем случае недель жизни (пока не наступили необратимые изменения в головном мозге). Что, увы, почти нереально – ведь симптоматическая картина проявляется только месяцам к трем. В остальных случаях медики могут предложить лишь поддерживающую терапию.
Очень редко, но бывает, что синдром Менкеса протекает в мягкой форме. Эта разновидность болезни называется синдромом затылочных рогов и характеризуется разрушением соединительных тканей. Пациенты с таким диагнозом в умственном развитии не отстают, но исход все равно плачевный. Единственно, болезнь начинает развиваться гораздо позже: примерно в десятилетнем возрасте.
Источник
СодержаниеЧто такое болезнь Менкеса: причины и симптомыДиагностика болезниЛекарства: заместительная терапия медьюГенная терапия
Болезнь Менкеса относится к наследственным генетическим заболеваниям и встречается с частотой 1 случай на 40-350 тысяч новорожденных мальчиков. Нехватка меди, с которой связано развитие данной патологии, очень быстро сказывается на состоянии ребенка. Без лечения такие пациенты заметно отстают в развитии уже с первых месяцев и умирают к 2-3 годам. Как и все генетические болезни, синдром Менкеса очень сложно поддается терапии. Но ученые с каждым годом все больше совершенствуют существующие методы лечения и разрабатывают новые. О них и расскажет MedAboutMe.
Что такое болезнь Менкеса: причины и симптомы
Болезнь Менкеса — генетическое заболевание, которое проявляется только у мальчиков. Аномалия при этом наследуется от матери, у которой в ДНК присутствует патологический ген ATP7A. Несмотря на то что болезнь передается именно от женщин, сами они могут быть только носителями патологии.
Проявляется синдром Менкеса в плохом усваивании меди организмом. В результате ребенок еще в утробе начинает страдать от нехватки этого микроэлемента. Дети часто рождаются недоношенными.
Симптомы болезни начинают проявляться в первые месяцы жизни. Дефицит меди выражается в таких признаках:
Запутанные, ломкие, веретенообразные волосы. Этот симптом настолько характерен, что синдром часто называют болезнью стальных или курчавых волос. Исследование волосинок под микроскопом является одним из способов диагностики заболевания. Задержка физического развития. Проблемы с кормлением. Постоянное расстройство пищеварения — хроническая диарея. Судороги. Белая дряблая кожа (медь влияет на выработку коллагена), при этом новорожденные часто отличаются слишком полными румяными щеками. Отсутствие эмоций (вследствие нарушения продукции дофамина). Остеопороз, другие проблемы с костями.
Болезнь прогрессирует, и с возрастом симптомы становятся более выраженными. Нехватка меди сказывается на работе головного мозга, поэтому родители могут отмечать у ребенка задержку психического развития. У детей с синдромом Менкеса часто возникают воспалительные инфекционные болезни, причиной смерти может стать сепсис или пневмония.
Несмотря на неблагоприятные прогнозы, современное лечение все же дает таким детям шанс на жизнь. Известен случай пациента с болезнью Менкеса, который дожил до совершеннолетия. В 2016 году Блейн Гренон (Blaine Grenon) отметил 21-летие. Молодой человек не только справляется с болезнью, но даже обучается в коллеже (Community College of Rhode Island). Несмотря на то что этот случай уникален, история пациента Гренона дает шанс и другим больным синдромом Менкеса.
Диагностика болезни
Ранняя диагностика болезни Менкеса — важная предпосылка ее успешного лечения, ведь заболевание прогрессирует, и каждый месяц пропущенной реабилитации существенно ухудшает состояние больного. Заподозрить генетические нарушения могут еще неонатологи при осмотре новорожденного. Однако точный диагноз можно поставить только на основании анализов и обследований. Для этого ребенку назначается:
Анализ крови и мочи на содержание меди. Рентген скелета (выявляет патологию в костях). МРТ/КТ головного мозга (обнаруживаются атрофии, в том числе мозжечка, фокальные очаги некроза). Микроскопическое исследование волос.
Диагностика болезни Менкеса всегда комплексная, в частности, дополнительно может проводиться биопсия печени для выявления уровня меди или другие исследования.
Важную роль регулярные обследования играют и для оценки результатов лечения у ранее диагностированного больного. Так, в 2014 году Крис Чанг (Chris Chang) и группа исследователей Калифорнийского университета в Беркли разработали несколько типов флуоресцентных зондов, помогающих определить количество меди в головном мозге. «Ранее отсутствовал мониторинг изменений содержания меди в организме. Поэтому врачам было трудно определить, как количество микроэлемента отражается на разных этапах болезни», — отмечает исследователь. С помощью новых зондов, в частности Copper Fluor-3 (CF 3), можно держать под контролем любые изменения количества меди. Зонды разработаны для широкого спектра обследований, но, безусловно, для пациентов с болезнью Менкеса являются очень важными.
Лекарства: заместительная терапия медью
Основой лечения болезни Менкеса в современной медицине является заместительная терапия медьсодержащими препаратами. Одним из распространенных вариантов является медьсодержащий гистидин (незаменимая аминокислота), который пациент должен принимать ежедневно на протяжении всей жизни. При таком лечении уровень меди стабилизируется уже через 2-3 недели. Но главная проблема подобных препаратов — при длительном применении медь может накапливаться в почках, что сказывается на их работе. При этом препарат считается наиболее действенным, и сегодня продолжаются исследования, связанные с его использованием. Так, в 2017 году Cyprium Therapeutics, дочерней компанией Fortress Biotech, был предложен препарат CUTX-101 — подкожная инъекция гистидината меди. Согласно исследованиям, лекарство улучшает показатели выживаемости среди пациентов с синдромом Менкеса. Сейчас компания ведет переговоры с FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) о производстве препарата и его использовании для лечения людей с этим генетическим заболеванием.
В 2014 году ученые центра биотехнологий RIKEN в Кобе (Япония) совместно с педиатрами из Городского университета Осаки провели исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Использование ПЭТ позволило оценить распределение меди в организме после введения различных препаратов. В результате исследование показало, что комбинация инъекций меди и дисульфирама или D-пеницилламина способствует правильному распределению микроэлемента — большая его часть оказывается в мозге, а в почках он не накапливается. Исследование проводилось на мышах — одной группе вводился просто изотоп меди, другой ставили комбинированные инъекции с дисульфирамом. У животных из второй группы наблюдалось лучшее распределение микроэлемента по организму. Использование ПЭТ-диагностики для больных синдромом Менкеса позволит в дальнейшем эффективнее оценивать действие выписываемых лекарств.
Генная терапия
Поскольку синдром Менкеса — это генетическое заболевание, любые лекарства являются лишь временной мерой и привести к полному выздоровлению не могут. Для того чтобы добиться полноценных результатов, нужно вносить изменения в ДНК — убирать неправильно работающие гены. Поэтому наиболее перспективным направлением сегодня считается генная терапия. На данном этапе все новые технологии проходят испытания и пока не применяются для лечения реальных пациентов.
Одной из самых популярных сегодня технологий, которая в перспективе позволит лечить наследственные заболевания, является система CRISPR-Cas. По своей сути технология подобна «ножницам», которые будут внедряться в клетку, искать аномальный участок и удалять его. Молекула ДНК после такой процедуры будет восстанавливаться, дублируя оставшуюся здоровую часть цепи, а значит, избавляться от патологий, которые приводят к заболеванию. С помощью CRISPR-Cas теоретически можно будет лечить многие болезни, причиной которых является один аномальный ген. Технология пока очень несовершенна, но перспективы у нее достаточно обнадеживающие.
Побороть болезнь Менкеса с помощью генной инженерии предложила и компания Cyprium Therapeutics. Технология AAV-ATP7A предполагает создание здоровых генов ATP7A и внедрение их в организм больного. Клинические исследования метода назначены на 2018 год.
Важную роль в генной терапии болезни Менкеса сыграло и исследование 2015 года, которое провели ученые Университета Миссури. Их задачей было выяснить, во всех ли клетках организма ген ATP7A играет важную роль. Опыты на мышах показали, что в некоторых случаях эта патология не сильно отражается на состоянии здоровья. Например, если мутация присутствовала только в клетках центральной нервной системы, это не существенно отражалось на здоровье. У мышей с такой аномалией болезнь Менкеса проявлялась лишь незначительными неврологическими симптомами. «Если мы будем знать, какие органы или ткани больше всего ответственны за усвоение меди, в лечении мы можем сосредоточиться именно на этих областях», — отметил ведущий исследователь Майкл Петрис.
Источник