Синдром опица каведжиа синдром fg

IPEX-синдром

В результате мутации FOXP3 нарушается регуляция иммунного ответа, утрачивается аутотолерантность, происходят реакции иммунной аутоагрессии. Лимфоциты начинают атаковать собственные клетки, принимая их за чужеродные. В патологический процесс могут вовлекаться любые органы, наиболее часто страдают кожа, эндокринные железы и кишечник. Поражение поджелудочной и щитовидной железы приводит к сахарному диабету 1 типа и гипотиреозу.

При патоморфологическом исследовании кишечника обнаруживается атрофия ворсин с мононуклеарной инфильтрацией слизистой оболочки, некроз эпителиальных клеток, формирование крипт-абсцессов. Нередко возникает панцитопения, т.е. снижение в крови уровня всех форменных элементов – эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Помимо аутоиммунных изменений ухудшается сопротивляемость бактериальным и вирусным инфекциям.

Клинически заболевание не всегда протекает однотипно, что, вероятно, связано с различными мутациями FOXP3. Выделяют 2 вида IPEX-синдрома:

• Классическая форма. Характеризуется полной потерей функции белка скарфина, развернутой тяжелой симптоматикой и высокой летальностью на первом году жизни.
• Неполная форма. Благодаря остаточному функционированию скарфина наблюдается более мягкое моносимптомное течение с продолжительностью жизни от 20 до 30 лет.

Клиническая манифестация происходит практически сразу после рождения. Проявления могут быть крайне разнообразными, однако существует классическая триада признаков, которая присутствует у подавляющего числа больных – аутоиммунная энтеропатия (100% случаев), полиэндокринопатия (70-80% случаев), поражение кожных покровов (65-70% случаев).

Самым постоянным симптомом считается профузная секреторная диарея, из-за которой быстро нарастает белково-энергетическая недостаточность. Ребенок плохо прибавляет в весе, отстает в росте. В течение первых 6 месяцев дебютирует сахарный диабет – начинают беспокоить постоянная жажда, повышенное мочеотделение, мышечная слабость.

Диабету при IPEX-синдроме часто сопутствует гипотиреоз, из-за которого пациент становится вялым, сонливым и отечным, значительно отстает в нервно-психическом развитии. Высыпания по характеру похожи на экзематозные или псориатические. На коже появляются красные пятна, шелушащиеся бляшки, пузырьки, которые после разрыва оставляют язвочки.

Отличительная особенность кожных элементов – устойчивость к терапии антигистаминными и кортикостероидными препаратами местного действия. Вследствие аутоиммунной панцитопении у пациентов нередко наблюдаются бледность кожи и слизистых с желтушным оттенком, носовые и десневые кровотечения, спонтанное возникновение синяков. Возможны аутоиммунный гепатит, нефропатия, реактивное увеличение селезенки и периферических лимфатических узлов.

Для IPEX-синдрома характерно большое число осложнений. К наиболее частым относятся вторичные бактериальные или грибковые инфекции, присоединяющиеся к кожным высыпаниям. Из-за выраженного иммунодефицита ребенок подвержен и другим инфекционным заболеваниям (пневмонии, менингиту, туберкулезу), которые склонны к генерализации, порой – до септического состояния.

Другие неблагоприятные последствия отмечаются реже. Неонатальный сахарный диабет может дебютировать таким острым и неотложным состоянием как кетоацидоз или кетоацидотическая кома. Возможно массивное кровотечение и кишечная непроходимость. Аутоиммунная нефропатия у взрослых может привезти к хронической почечной недостаточности.

Курацией больных с IPEX-синдромом занимаются врачи-педиатры и генетики. Заподозрить заболевание помогает мужской пол ребенка, сочетание энтеропатии, эндокринопатии и кожных высыпаний. Для подтверждения диагноза назначается обследование, включающее:

• Общие лабораторные исследования. В общем анализе крови у многих пациентов отмечается снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Часто обнаруживается эозинофилия. В биохимическом анализе крови выявляется низкое содержание альбумина, электролитов, увеличение концентрации печеночных трансаминаз, глюкозы, гликированного гемоглобина. В анализе мочи возможна протеинурия.
• Иммунологические исследования. В крови определяется повышенный IgE, антитела к антигенам клеток кишечника (AIE-75, виллину), тиреопероксидазе, тиреоглобулину, панкреатическим бета-клеткам, глутаматдегидрогеназе, тирозинфосфатазе. В иммунограмме характерно снижение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+).
• Генетическое исследование. Основной анализ, позволяющий достоверно установить диагноз IPEX-синдрома. Методом полимеразной цепной реакции выявляется мутация гена FOXP3.

Дифференциальный диагноз проводится с наследственными первичными иммунодефицитами (синдром Вискотта-Олдрича, синдром Ди Джорджи), генетическими нарушениями обмена веществ, аутоиммунным полигландулярным синдромом. Изолированная аутоиммунная энтеропатия при моносимптомном течении требует дифференциальной диагностики с пищевой непереносимостью (целиакией), инфекционной диареей, гормонпродуцирующими опухолями (гастриномы, ВИПомы).

Пациенты подлежат обязательной госпитализации. На момент постановки диагноза из-за выраженной мальабсорбции возникает необходимость в парентеральном питании и инфузиях альбумина. Единственным эффективным методом лечения признана трансплантация стволовых клеток костного мозга. Ранняя ТГСК позволяет предотвратить развитие осложнений. Лекарственная терапия носит поддерживающий и симптоматический характер:

• Иммуносупрессоры. Для подавления аутоиммунного повреждения внутренних органов применяются глюкокортикостероиды (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, тамоксифен), антицитокиновые препараты (инфликсимаб). Эффективность перечисленных ЛС часто оказывается недостаточной.
• Гормональные средства. Для лечения сахарного диабета пожизненно назначаются инъекции инсулина. Подбор препаратов короткого и длительного действия осуществляется строго индивидуально. Для контроля эффективности лечения регулярно проводится мониторинг гликированного гемоглобина. При развитии гипотиреоза используется L-тироксин под контролем уровня ТТГ.

IPEX-синдром является тяжелым заболеванием. При классической форме без своевременной диагностики и пересадки костного мозга смерть к концу первого года жизни наступает почти в 100% случаев. Основными причинами гибели выступают генерализованные вирусные и бактериальные инфекции. Описаны фатальные исходы, ассоциированные с вакцинацией.

Продолжительность жизни людей с неполным дефектом иммунной регуляции составляет 20-30 лет. Единственным методом профилактики считается пренатальная диагностика – молекулярно-генетическое исследование образца ворсин хориона. Анализ назначается в тех случаях, когда у близких родственников была обнаружена мутация FOXP3.

Синдром Апера (акроцефалосиндактилия 1 типа) – генетическая патология, обусловленная нарушением образования некоторых видов соединительной ткани, главным образом костной. Впервые данное состояние было описано в 1906 году французским педиатром Э. Апером, дальнейшие исследования подтвердили генетическую природу этого заболевания. Этиология и молекулярно-генетические механизмы развития синдрома Апера были определены значительно позднее – лишь в 1995 году. Данная патология может наследоваться по аутосомно-доминантному механизму, однако в подавляющем большинстве случаев ее причиной являются спонтанные мутации в половых клетках родителей (так называемые герминативные мутации).

Синдром Апера с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек, его встречаемость составляет в среднем 1 случай на 160 000-200 000 новорожденных. Врачи-генетики в настоящее время относят синдром Апера к особой группе наследственных заболеваний – акроцефалосиндактилиям, характеризующиеся одновременным поражением костей черепа и конечностей. Особенностью этой патологии является важность ее как ранней диагностики, поскольку паллиативные мероприятия в раннем возрасте могут в значительной степени влиять на дальнейшее интеллектуальное развитие больного.

Синдром Апера

Синдром Апера, согласно последним научным данным, обусловлен мутациями гена FGFR2, расположенного на 10 хромосоме. Он кодирует белок-рецептор фактора роста фибробластов-2, который оказывает значительное влияние на развитие клеток соединительных тканей, в том числе и костной. Значительный размер (20 экзонов) и специфическое расположение гена делают его уязвимым к различного рода повреждениям, которые затем фенотипически проявляются наследственными заболеваниями. Помимо синдрома Апера дефекты гена FGFR2 приводят к развитию таких патологий, как синдром Бира-Стивенсона, синдром Пфайффера, синдром Сетре-Чотзена, краниофациально-скелетно-дерматологическая дисплазия и ряду других. Поэтому исследования данного гена довольно распространены в современной генетике.

Как показали исследования 1995-2000 годов, наиболее часто (в 96% случаев) к развитию синдрома Апера приводят мутации в области 7 экзона гена FGFR2. При этом на долю мутации S252W приходится порядка 74-76% от всех случаев заболевания, а примерно 21-23% вызываются дефектом P253R. Таким образом, причиной подавляющего большинства случаев синдрома Апера являются всего лишь два типа мутации, что упрощает молекулярно-генетическую диагностику этого состояния. Так как эти дефекты относятся к миссенс-мутациям, полученный в результате трансляции такого гена рецептор к фактору роста фибробластов имеет нарушенную структуру и неспособен выполнять свои функции. Это приводит к нарушению процессов окостенения черепа, в частности – к преждевременному зарастанию швов и остановке нормального роста черепной коробки. Дефект рецепторов при синдроме Апера также становится причиной пороков развития иных структур, где участвуют фибробласты (стенки сосудов крупного калибра, сердце, кости лицевого черепа, трахея). Наследуется это состояние по аутосомно-доминантному механизму, но чаще всего имеют место спонтанные мутации.

Кроме того, при синдроме Апера возникает аномальная экспрессия гена KGFR, тоже расположенного на 10 хромосоме. Он кодирует последовательность белка, являющегося рецептором к фактору роста кератоцитов. Никаких мутаций или других нарушений в структуре KGFR при синдроме Апера выявлено не было, лишь его чрезмерная активность, приводящая к увеличению количества кодируемых им рецепторов. Возможно, это явление объясняется сложными взаимоотношениями генов или же рецептор к фактору роста фибробластов 2 обладает супрессирующим действием на ген KGFR. Результатом аномальной экспрессии этого гена становятся фенотипические нарушения формирования конечностей – различные формы синдактилии, всегда встречающиеся при синдроме Апера, иногда полидактилия.

Некоторые проявления синдрома Апера заметны с самого рождения – например, синдактилия, которая может быть полной или в виде перепонок. Как правило, срастаются 2, 3 и 4 пальцы на кистях, иногда аналогичный порок возникает и на пальцах ног. Среди неонатологов симптом иногда носит название «среднего пальца» – в тяжелых случаях эти три пальца прочно срастаются между собой и имеют один общий ноготь. Другим постоянным симптомом синдрома Апера, обнаруживающимся сразу после рождения или в первые месяцы жизни, является раннее развитие синостоза костей черепа. Чаще всего происходит срастание венечного или стреловидного шва, что по мере роста головного мозга приводит к деформации черепа по типу «башенной». Из-за черепного синостоза у больных синдромом Апера наблюдается хроническое повышение внутричерепного давления, становящееся причиной задержки умственного развития, головных болей, тошноты и рвоты.

Помимо деформации черепа о наличии синдрома Апера свидетельствует характерный внешний вид больных. У них обычно обнаруживается плоский или выпуклый лоб, гипертелоризм и экзофтальм, может развиваться косоглазие. Деформации затрагивают и кости лицевого черепа – переносица расширена, челюсти нередко недоразвиты, наблюдается нарушение прикуса. Из других симптомов синдрома Апера иногда регистрируются нарушения дыхания (из-за недоразвития верхней челюсти, сужения хоан или трахеи), незаращение твердого нёба, врожденные пороки сердца, аномалии развития позвонков, почек, прямой кишки.

У взрослых лиц, страдающих синдромом Апера, может возникать атрофия зрительных нервов вплоть до полной слепоты. Интеллектуальное развитие больных часто отстает от возрастной нормы, однако достоверно неизвестно, обусловлено это генетическими нарушениями или вторичными факторами (хронической внутричерепной гипертензией). Практически всегда при синдроме Апера наблюдается карликовый рост. При соответствующем паллиативном лечении и уходе больные могут доживать до преклонного возраста, но риск внезапной смерти из-за поражений дыхательной, нервной и сердечно-сосудистой систем у них намного выше, чем в популяции.

Диагностика синдрома Апера производится на основании осмотра и изучения настоящего статуса пациента, рентгенологических исследований, молекулярно-генетических анализов. При осмотре у больного выявляется синдактилия (у лиц старшего возраста могут обнаруживаться следы ее хирургической коррекции), деформация черепа – башенный череп или брахикефалия, характерный внешний вид лица. С возрастом у больных синдромом Апера могут нарастать признаки нарушения дыхания, при ЭхоКГ нередко определяются пороки сердца и сосудов – стеноз легочного ствола или аорты, дефекты межжелудочковой перегородки. Иногда на этом фоне выявляются признаки сердечной недостаточности. Также возможно наличие иных пороков развития – аномалий позвонков, глухоты, слепоты (из-за катаракты, пигментного ретинита, атрофии зрительных нервов), патологий почек и поджелудочной железы. Из-за столь широкого спектра возможных нарушений больные синдромом Апера нуждаются в тщательном и всестороннем медицинском обследовании.

Рентгенологическими методиками уже у маленьких детей можно обнаружить синостоз костей черепа в области венечного или стреловидного шва. В дальнейшем при помощи рентгенографии можно определить характерную для синдрома Апера деформацию черепной коробки, пороки развития костей лицевого черепа, аномалии позвонков и другие нарушения. Наиболее достоверным диагностическим методом при этом состоянии является молекулярно-генетический анализ. Как правило, для выявления синдрома Апера производят секвенирование 7 экзона гена FGFR2, иногда используют менее затратные техники, ориентированные только на поиск наиболее распространенных мутаций (S252W и P253R), приводящих к этому заболеванию. Подобные методики более дешевые и быстрые в выполнении, обладают точностью на уровне 95%, возможно их использование в качестве пренатальной диагностики этого состояния. Подобный анализ особенно актуален, если посредством профилактических УЗИ у плода выявляются нарушения, предположительно связанные с синдромом Апера – пороки развития черепа, сердца, верхних или нижних конечностей.

Специфического лечения синдрома Апера на сегодняшний день не существует, однако паллиативные и симптоматические мероприятия могут значительно облегчить состояние больного и улучшить качество его жизни. Особенно важно как можно раньше диагностировать это заболевание по той причине, что своевременная хирургическая коррекция черепного синостоза позволит избежать значительного роста внутричерепного давления. По многочисленным данным, после таких операций, произведенных в раннем детстве, признаки умственной неполноценности у больных синдромом Апера были выражены значительно слабее, иногда сохранялся нормальный интеллект. Поэтому борьба с внутричерепной гипертензией играет центральную роль в паллиативном лечении этого состояния. Если же у пациентов имеется умственная отсталость, то ее выраженность снижается путем психокоррекционной работы.

Другой часто выполняемой паллиативной хирургической операцией при синдроме Апера является вмешательство для разделения сросшихся пальцев на руках и ногах. Это относительно несложная процедура при перепончатом типе сращения, однако при более тяжелых формах порока операция значительно усложняется. При синдроме Апера также может потребоваться помощь хирургов в случае пороков сердца, сужения хоан или трахеи, нарушения формирования прямой кишки и других проявлений этого генетического заболевания. Больные нуждаются в регулярных медицинских обследованиях у специалистов различного профиля.

Прогноз и профилактика синдрома Апера

Прогноз синдрома Апера неопределенный по причине очень широкого спектра проявлений и значительного диапазона их выраженности. На прогноз также оказывают влияние такие факторы, как своевременность диагностики заболевания, объем паллиативного и симптоматического лечения. При относительно легких случаях синдрома Апера или правильной терапии этого состояния больные могут доживать до преклонного возраста. При этом возможно снижение интеллекта и появляющиеся с возрастом нарушения все новых органов и систем, что негативно сказывается на качестве жизни пациентов. В тяжелых случаях наблюдается летальный исход в раннем детстве из-за врожденных пороков сердца или полиорганной недостаточности.

Профилактика синдрома Апера возможна только в качестве пренатальной диагностики, которая может производиться как ультразвуковыми методиками, так и путем молекулярно-генетического анализа. Обычно проявления патологии сначала обнаруживаются на профилактических УЗИ, а затем диагноз подтверждается врачом-генетиком. Если данное состояние удается выявить на ранних сроках беременности, то ставится вопрос о ее прерывании.