Синдром персистирующей галактореи и аменореи

Синдром персистирующей галактореи-аменореи — это вариант гиперпролактинемического гипогонадизма, возникающий у женщин репродуктивного возраста. Проявляется опсоолигоменореей, аменореей, лактореей, бесплодием, сексуальными расстройствами, гирсутизмом. Диагностируется на основании лабораторных данных о содержании пролактина, эстрогенов, прогестинов, гормонов щитовидной железы, надпочечников, результатов КТ, МРТ турецкого седла. Для лечения применяют агонисты ДА-рецепторов, предшественники дофамина, блокаторы рецепторов серотонина. При наличии макроаденом гипофиза выполняется их хирургическое удаление или рентген-деструкция.
Общие сведения
Распространенность персистирующей галактореи-аменореи (СПГА, гиперпролактинемического гипогонадизма, синдромов Киари-Фроммеля, Форбса-Олбрайта, Аюмады-Аргонса-дель Кастильо) у женщин достигает 0,1%. Заболевают преимущественно молодые пациентки в возрасте 20-35 лет, у подростков, больных пожилого возраста расстройство диагностируется крайне редко. Как отдельное патологическое состояние СПГА был впервые описан в 1855 году австрийскими учеными Г. Киари, К. Брауном, Дж. Спатом, в 1882 году была установлена связь патологии с эндокринной несостоятельностью организма. В последние годы увеличивается число атипичных форм расстройства: с нормальной концентрацией гиперактивных форм пролактина или повышенной чувствительностью к гормону тканей молочных желез, отсутствием лактореи и аменореи при высоком содержании лактотропного гормона, обладающего низким биоэффектом, галактореей без аменореи при гиперсекреции маммотропина с малыми размерами молекулы.
Синдром персистирующей галактореи-аменореи
Причины СПГА
Расстройство развивается на фоне повышенного содержания пролактина в крови. Генез гиперпролактинемии неоднороден. Синдром галактореи может возникать при поражении любого звена нейроэндокринной регуляции, влияющей на синтез маммотропного гормона. Специалисты в сфере эндокринной гинекологии выделяют следующие группы причин, вызывающих галакторею-аменорею:
- Патология гипоталамуса. Нарушения гипоталамической регуляции синтеза пролактина могут иметь как органический, так и функциональный характер. Гиперпролактинемический синдром наблюдается при ксантоматозе, саркоидозе, гистиоцитозе Х, декомпенсации врожденного дефекта тубероинфундибулярной зоны с нарушением секреции дофамина, реже — вазоактивного интестинального пептида.
- Заболевания гипофиза. Гиперпролактинемия с галактореей и аменореей наблюдается у пациенток с микро- и макропролактиномами, производящими избыточное количество лактотропного гормона. Гиперсекреция также возможна при гипофизите, сдавливании ножки гипофиза гормонально-неактивными опухолями, ее перерезке, что способствует нарушению транспорта дофамина по аксонам или капиллярам.
- Сопутствующие заболевания. Секрецию маммотропина регулирует не только дофамин, но и половые гормоны, эндогенные стероиды, тиролиберин, простагландины. Поэтому симптоматические формы персистирующей галактореи формируются на фоне эндокринных расстройств (синдрома Штейна-Левенталя, адреногенитального синдрома, первичного гипотиреоза), печеночной и почечной недостаточности.
- Прием лекарственных препаратов. Уровень пролактина повышается при длительном приеме дофаминоблокаторов, — нейролептиков фенотиазинового ряда, трициклических антидепрессантов, антигипертензивных препаратов, метоклопрамида, опиоидов. Гиперторможение гонадотропной функции гипофиза отмечается после отмены некоторых КОК с высоким содержанием эстрогена.
- Секреция пролактина другими тканями. Установлено, что маммотропин производится клетками некоторых злокачественных неоплазий, проксимальных канальцев почек, эндометрием, слизистой кишечника, кожей, другими тканями. Этим объясняется возникновение СПГА при раке шейки матки, языка, прямой кишки, легких, рассеянном склерозе, остром миелолейкозе, ревматоидном артрите.
- Стрессовые нагрузки. Тормозное влияние гипоталамуса на секрецию лактогенного гормона может ослабляться при остром и хроническом стрессе, изнуряющих физических нагрузках. Роль эмоциональных причин и неблагоприятных факторов окружающей среды особенно велика в пубертатном возрасте, когда негативные воздействия и стрессы препятствуют нормальному становлению менструального цикла.
Убедительных фактов, подтверждающих наследственную природу синдрома, не выявлено. Хотя в единичных случаях гиперпролактинемия с признаками галактореи-аменореи наблюдалась у сестер, частота возникновения расстройства у родственников практически не отличается от показателей в целом по популяции. Изменения на уровне генетического аппарата также пока не обнаружены.
Патогенез
Ключевым звеном в развитии синдрома персистирующей галактореи-аменореи является усиленный гипофизарный или внегипофизарный синтез пролактина. Гиперсекреция маммотропина гипофизом вызвана снижением продукции и нарушением транспорта дофамина, тормозящего выделение лактотропного гормона, усилением синтеза VIP, выполняющего функцию пролактолиберина, гиперплазией и гиперактивностью пролактоцитов. Уровень гормона также повышается при его образовании клетками других тканей, преимущественно злокачественных опухолей. На фоне постоянной или частой транзиторной гиперпролактинемии стимулируется лактогенная функция молочных желез, нарушается циклическая секреция гонадотропинов и лютеинизирующего гормона, что приводит к угнетению клеток овариальной ткани, развитию аменореи, гипогонадизма.
Классификация
Систематизация форм СПГА, разработанная отечественными эндокринологами, основана на этиологии персистирующей галактореи. Такой подход позволяет выработать оптимальную лечебную тактику, направленную на достижение терапевтического эффекта у конкретной пациентки. Выделяют следующие варианты синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма с лактореей-аменореей:
- Первичная гиперпролактинемия. В эту группу отнесены формы заболевания, вызванные нарушениями на уровне ЦНС — функциональными и органическими расстройствами гипоталамической регуляции, наличием аденом гипофиза, хронической внутричерепной гипертензией, синдромом «пустого» турецкого седла. Вариантами первичного СПГА также являются сочетание гиперпролактинемии с другой гипоталамо-гипофизарной патологией (акромегалией, болезнью Иценко-Кушинга, синдромом Нельсона, диссеминированными системными заболеваниями).
- Вторичная гиперпролактинемия. О симптоматической галакторее-аменорее говорят при развитии заболевания на фоне экстрацеребральных нарушений. Группу составляют варианты СПГА, возникающие из-за поражения щитовидной железы, яичников, коры надпочечников, почечной и печеночной недостаточности, ятрогенных воздействий, наличия внегипофизарных пролактин-секретирующих опухолей, стрессовых нагрузок. Обычно в таких случаях персистирующая лакторея-аменорея усугубляет симптоматику основного патологического процесса.
Симптомы СПГА
Пациентки с синдромом персистирующей галактореи-аменореи обычно жалуются на нарушенный менструальный цикл. Месячные укорочены до 1-2 дней, межменструальные промежутки превышают 35 дней, кровянистые выделения скудные, возможна вторичная аменорея. Обильные менструации наблюдаются только при вторичной персистирующей галакторее, возникшей на фоне первичного гипотиреоза. У 20% больных нерегулярность месячных отмечается с момента менархе, которое нередко наступает после 15-16 лет. Задержки месячных провоцируются тяжелыми конфликтами, длительными заболеваниями, эмоциональными переживаниями при сдаче экзаменов и в других сложных ситуациях. Аменорея часто развивается после начала интимной жизни, отмены комбинированных оральных контрацептивов, абортов, родов, полостных операций, установки ВМС.
Только у 20% пациенток первым симптомом заболевания становится транзиторная либо постоянная лакторея, которая сохраняется более 2 лет после предшествующих родов или не связана с беременностью. Интенсивность галактореи варьирует от единичных капель при сильном сдавливании до обильного, струйного выделения из сосков молокоподобного секрета при легком надавливании и его спонтанного истечения. Частой жалобой при синдроме гиперпролактинемии является первичное или вторичное бесплодие, спонтанные выкидыши на 8-10 неделях беременности. У женщин с галактореей-аменореей наблюдаются сексуальные расстройства: снижение полового влечения, аноргазмия, фригидность, диспареуния. Пациентки отмечают избыточное оволосение на лице, вокруг ареол, по белой линии живота.
При первичном гипофизарном генезе синдрома галактореи возможны головные боли мигренеподобного типа, головокружения, редко — нарушения зрения (появление искр, мелькание мушек, выпадение полей зрения). При СПГА нередки эмоциональные расстройства в виде повышенной тревожности, склонности к субдепрессивному реагированию, неспецифические жалобы на слабость, быструю утомляемость, тянущие боли в прекардиальной области, которые не имеют четкой локализации и не иррадиируют, а также легкая пастозность век, лица, стоп, голеней.
Осложнения
Кроме нейроэндокринного бесплодия расстройство осложняется вторичной гипоэстрогенией с гипотрофическими и атрофическими изменениями мочеполовых органов, ранним климаксом, инволюцией молочных желез, остеопорозом, вирилизацией. Обильная лакторея может стать причиной воспалительных заболеваний груди и соска — телита, ареолита, мастита. При интенсивном росте опухолей гипоталамуса и гипофиза возможны симптомы повышения внутричерепного давления, нарушение зрения вплоть до полной слепоты, малигнизация. Отдаленными последствиями гиперпролактинемии являются мастопатии, другие доброкачественные дисплазии молочной железы, рак груди, нарушения жирового обмена (дислипопротеинемии), снижение толерантности к глюкозе и развитие сахарного диабета.
Диагностика
Основные задачи диагностического поиска у женщин, предъявляющих жалобы на аменорею, бесплодие и персистирующую галакторею, — выявление связи расстройства с гиперпролактинемией и уточнение причин, вызвавших заболевание. С учетом существования этиологически разных форм СПГА пациентке назначают комплексное обследование, включающее такие методы, как:
- Определение уровня пролактина. Содержание маммотропина в крови при персистирующей лакторее повышено в 3-5 и более раз. Во избежание ошибок исследование рекомендуется проводить неоднократно с использованием тормозящих и стимулирующих выделение гормона тестов (с допамином, церукалом, инсулином, циметидином).
- Изучение содержания других гормонов. Обычно отмечается нормальная или сниженная концентрация ФСГ, ЛГ с хорошей реакцией на введение люлиберина. Уровни эстрадиола и прогестерона снижены, увеличено содержание ДЭА-сульфата. При первичном гипотиреозе уменьшается концентрация общего тироксина и трийодтиронина.
- Томография области турецкого седла. С помощью МРТ, КТ, МСКТ выявляются объемные образования в гипофизе. Преимущество томографического исследования по сравнению с рентгенографией состоит в возможности обнаружения микропролактином, недоступных для диагностирования традиционными лучевыми методами.
У давно болеющих пациенток при гинекологическом осмотре обнаруживаются признаки гипоплазии матки, сухость влагалища, отрицательные симптомы «натяжения слизи» и «зрачка». Инволюция внутренних половых органов подтверждается результатами УЗИ органов малого таза. Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями, при которых развивается гиперпролактинемия. В качестве дополнительных скрининговых методов рекомендованы рентгенография легких, УЗИ почек, печени, надпочечников, исследование уровней кортизола, АКТГ. По показаниям пациентку консультируют эндокринолог, невропатолог, нейрохирург, окулист, маммолог, уролог, нефролог, гастроэнтеролог, гепатолог, проктолог, онколог.
Лечение СПГА
Выбор врачебной тактики определяется причинами, вызвавшими синдром персистирующей галактореи-аменореи, выраженностью симптоматики, репродуктивными планами пациентки. При выявлении микроаденомы гипофиза с минимальной клинической симптоматикой и содержанием пролактина не более 100 нг/мл возможно динамическое наблюдение за состоянием женщины. Показаниями для проведения терапевтических мероприятий считаются желание пациентки забеременеть, клинически значимые опсоолигоменорея или аменорея с признаками гипоэстрогении, выраженные сексуальные расстройства, интенсивная лакторея. Основным методом лечения является медикаментозная терапия, направленная на снижение уровня маммотропина и коррекцию за счет этого симптомов аменореи, персистирующей лактореи, других проявлений гиперпролактинемического синдрома. Наиболее эффективны:
- Агонисты рецепторов дофамина. Полусинтетические алкалоиды спорыньи, воздействуя на дофаминовые рецепторы, тормозят выделение лактогенного гормона. При постоянном приеме возможно полное восстановление менструальной и фертильной функций. Уменьшают размеры пролактотрофов, поэтому эффективны при микропролактиномах.
- Предшественники дофамина. Угнетают секрецию пролактина за счет повышения концентрации дофамина в ЦНС. Благодаря непосредственному влиянию на альвеолоциты молочных желез эффективны при нормопролактинемических формах лактореи. Обычно назначаются пробно на 2-3 месяца, при отсутствии улучшений заменяются другим препаратом.
- Блокаторы серотониновых рецепторов. В отношении секреции маммотропного гормона оказывают умеренный дофаминоподобный эффект. Действие препаратов этой группы основано на уменьшении тормозящего влияния серотонина на гипоталамическую активность. Менее эффективны, чем ДА-миметики и синтетические предшественники дофамина.
Несмотря на сведения об ингибировании секреции пролактина глюкокортикоидами и гамма-аминомасляной кислотой, средства этих групп в терапии персистирующей галактореи с аменореей пока не применяют. При лечении бесплодия медикаментозную схему дополняют стимуляторами овуляции. Наличие макропролактином и быстро растущих аденом гипофиза служит показанием для оперативного лечения – транскраниального или трансназального удаления опухоли, стереотаксической радиохирургии. Выявление признаков воспалительно-инфильтративного поражения головного мозга является основанием для назначения противовоспалительных, дегидратирующих, рассасывающих средств.
Прогноз и профилактика
При своевременном выявлении и адекватном лечении СПГА репродуктивные функции могут полностью восстановиться. Пациенткам с диагностированной гиперпролактинемической галактореей-аменореей показана диспансеризация у эндокринолога, а при выявлении опухолей гипофиза — у нейрохирурга. Уровень пролактина контролируется 2-4 раза в год, через каждые 1-3 года проводится МРТ или КТ. Раз в 6 месяцев больную осматривают окулист и акушер-гинеколог. С профилактической целью женщинам с нарушенным менструальным циклом не рекомендуется назначать препараты, которые способны усилить продукцию лактотропного гормона. При наличии эндокринных и соматических заболеваний, осложняющихся гиперпролактинемией, необходима правильная корригирующая и заместительная терапия.
Источник
Синдром персистирующей галактореи-аменореи (синонимы: синдром Киари – Фроммеля, синдром Ахумады – Аргонса – дель Кастилло – по имени авторов, впервые описавших данный синдром: в первом случае у рожавших и во втором – у нерожавших женщин). Галакторею у мужчин иногда обозначают синдромом О’Коннели. Основной клинический симптом – галакторея, которая может наблюдаться как на фоне гиперпролактинемии, так и при нормопролактинемии. Нормопролактинемическая галакторея обычно протекает без сопутствующей аменореи. Гиперпролактинемическая галакторея сочетается с двумя другими клиническими проявлениями заболевания – нарушением менструального цикла и бесплодием.
Причины синдрома персистирующей галактореи-аменореи
Одной из основных причин синдрома персистирующей галактореи-аменореи являются аденомы гипофиза – микро- и макроцролактиномы. Опухоли параселлярной и гипоталамической локализации могут провоцировать синдром персистирующей галактореи-аменореи. Возможны также травматический генез заболевания (разрыв ножки гипофиза) и воспалительно-инфильтративный генез (саркоидоз, гистиоцитоз-Х).
Гиперпролактинемический гипогонадизм может наблюдаться при внутричерепной гипертензии и при синдроме «пустого» турецкого седла.
Знание перечисленных этиологических причин определяет первоначальную тактику врача с обязательным неврологическим исследованием больного (рентгенография черепа, глазное дно, поля зрения, компьютерная томография). Кроме того, довольно частой причиной синдрома персистирующей галактореи-аменореи является длительное применение изменяющих нейрохимию мозга фармакологических средств – ингибиторов синтеза моноаминов (tx-метилдопа), средств, снижающих запасы моноаминов (резерпин), антагонистов дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены), ингибиторов обратного нейронального захвата медиаторных моноаминов (трициклические антидепрессанты), эстрогенов (оральные контрацептивы), наркотиков.
Одной из частых причин развития синдрома персистирующей галактореи-аменореи является декомпенсация конституционального биохимического гипоталамического дефекта с развитием недостаточности дофаминергических систем в тубероинфундибулярной области. В этих случаях иногда используются термины «идиопатическая гиперпролактинемия», «функциональная гипоталамическая гиперпролактинемия».
Уменьшение тормозных влияний ЦНС на секрецию пролактина в результате неблагоприятных внешнесредовых воздействий (эмоциональный стресс – острый или хронический, изнуряющие длительные физические нагрузки) может приводить к гиперпролактинемии с формированием синдрома СПГА.
Патогенез синдрома персистирующей галактореи-аменореи
В основе заболевания лежит гиперпролактинемия, которая является результатом нарушения гипоталамо-гипофизарных дофаминергических механизмов. Дофамин – физиологический ингибитор секреции пролактина. Недостаточность дофаминергических систем в тубероинфундибулярной области гипоталамуса приводит к гиперпролактинемии; она может быть обусловлена также наличием пролактинсекретирующей опухоли гипофиза. В образовании макро- и микроаденом гипофиза большое значение придают гипоталамическим нарушениям катехоламинового контроля секреции пролактина, что может вызывать в гипофизе избыточную пролиферацию цролактафоров с возможным в дальнейшем образованием пролактиномы.
Симптомы синдрома персистирующей галактореи-аменореи
Галактореей следует считать различную степень выделения молокоподобного секрета из молочных желез, которая продолжается более 2 лет после последней беременности или возникает вне зависимости от нее. Степень выраженности галактореи может значительно колебаться – от единичных капель секрета при сильном надавливании на молочные железы в области сосков до спонтанного выделения молока. Нарушения менструального цикла проявляются в виде вторичной аменореи или олигоменореи, реже может наблюдаться первичная аменорея. Чаще всего галакторея и аменорея развиваются одновременно. Как правило, у больных обнаруживают атрофию матки и придатков, монотонную ректальную температуру. Следует иметь в виду, что в первые годы заболевания атрофические изменения во внутренних половых органах могут отсутствовать.
Выявляют отсутствие оргазма и затруднения при половом акте в результате значительного уменьшения влагалищного секрета. Может наблюдаться как снижение, так и увеличение массы тела. Гирсутизм, как правило, носит умеренный характер. Отмечаются бледность кожи, пастозность лица, нижних конечностей, склонность к брадикардии. Синдром персистирующей галактореи-аменореи может сочетаться с другими нейрообменно-эндокринными синдромами – церебральным ожирением, несахарным диабетом, идиопатическими отеками.
В эмоционально-личностной сфере преобладают невыраженные тревожно-депрессивные расстройства. Как правило, заболевание начинается в возрасте от 20 до 48 лет. Возможны спонтанные ремиссии.
Дифференциальный диагноз
Необходимо исключить патологию периферических эндокринных желез, которая может привести к вторичной гиперпролактинемии и симптомам, характерным для синдрома персистирующей галактореи-аменореи. Имеются в виду такие заболевания, как первичный гипотиреоз, опухоли, продуцирующие эстрогены, синдром Штейна – Левенталя (синдром поликистозных яичников), врожденная дисфункция коры надпочечников. Следует также исключать хроническую почечную недостаточность. Известно, что у 60-70 % лиц с этим заболеванием уровень пролактина повышается. Его повышение наблюдается и при циррозе печени, особенно при печеночной энцефалопатии. Следует исключать опухоли неэндокринных тканей с эктопической продукцией пролактина (легкие, почки). При повреждении спинного мозга и стенок грудной клетки (при ожогах, разрезах, опоясывающем лишае), если в процесс вовлекаются IV-VI межреберные нервы, может развиться галакторея.
Лечение синдрома персистирующей галактореи-аменореи
Терапевтическая тактика зависит от причин, вызвавших гиперпролактинемию. При верификации опухоли применяют хирургическое вмешательство или проводят лучевую терапию. При отсутствии опухолевого или воспалительно-инфильтративного поражения ЦНС применение противовоспалительной, рассасывающей, дегидратирующей терапии или рентгенотерапии не показано. Основными препаратами для лечения синдрома персистирующей галактореи-аменореи являются производные алкалоидов спорыньи: парлодел (бромокриптин), лисенил (лизурид), метерголин, а также Л-ДОФА, кломифен.
Парлодел – полусинтетический алкалоид спорыньи, который является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов. В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса парлодел оказывает тормозящее влияние на секрецию пролактина. Назначают обычно в дозе от 2,5 до 10 мг/сут., применяют ежедневно в течение 3-6 мес. Лисенил назначают в дозе до 16 мг/сут. Применяют и другие алкалоиды спорыньи: эргометрин, метисергид, метерголин, однако терапевтическая тактика их применения находится в стадии разработки.
Лечебный эффект Л-ДОФА основан на принципе увеличения содержания дофамина в ЦНС. Применяется Л-ДОФА в суточной дозе от 1,5 до 2 г, курс лечения обычно 2-3 мес. Имеются указания на эффективность препарата при нормопролактинемической галакторее. Считается, что этот препарат может непосредственно влиять на секретирующие клетки молочной железы и уменьшать лакторею. При отсутствии эффекта в течение первых 2-3 мес. применения дальнейшая терапия нецелесообразна.
Кломифен (кломид, клостильбегит) назначают в дозе 50-150 мг/сут. с 5-го по 14-й день менструального цикла, индуцированного предшествующим введением инфекундина. Проводят 3-4 курса лечения. Препарат менее эффективен, чем парлодел.
Для лечения синдрома персистирующей галактореи-аменореи применяют блокатор серотониновых рецепторов – перитол (цицрогептадин, дезерил). Эффективность препарата спорна: он помогает не всем больным, четких критериев к его применению не выработано. Предпочтительна лечебная тактика с применением парлодела или лисенила.
Источник