Синдром поражения печени в практике воп

При различных заболеваниях печени нарушаются те или иные виды обмена или те или иные функции органа. Одни заболевания сопровождаются преимущественным повреждением клеток печени,. другие – преимущественным нарушением оттока желчи и т.д., поэтому диагностика заболеваний печени часто проводится посиндромно. Далее описываются основные синдромы (табл.7).

1. Цитолитический синдром (цитолиз) возникает вследствие нарушения структуры клеток печени, увеличения проницаемости мембран, как правило, за счет усиления процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и выхода ферментов в кровь. При цитолитическом синдроме в кровь попадают как цитоплазматические, так и митохондриальные компонены ферментов, однако основной уровень активности определяют цитоплазматические изоферменты. Цитолиз сопровождает, в основном, острые заболевания печени и увеличивается при обострении хронических. Выделяют следующие основные механизмы цитолиза:

1) токсический цитолиз (вирусный, алкогольный, лекарственный);

2) иммунный цитолиз, в т.ч. аутоиммунный;

3) гидростатический;

4) гипоксический (“шоковая печень” и др.);

5) опухолевый цитолиз;

6) цитолиз, связанный с недостатком питания и неполноценностью пищи.

Цитолиз не тождественен некрозу клеток: при цитолизе клетка остается живой и способна к различным видам обмена, в том числе к синтезу ферментов, поэтому при цитолизе активность ферментов может возрастать в десятки и сотни раз и сохраняться повышенной длительное время. Некроз подразумевает гибель клеток, поэтому подъем активности ферментов может быть значительным, но кратковременным.

Основными доступными маркерами цитолиза при остром гепатите являются аланиновая (АЛТ) и аспарагиновая (АСТ) трансаминазы, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ).

Повышение активности АЛТ и АСТ наблюдается у 88-97% пациентов в зависимости от вида гепатита, более, чем у половины из них, наблюдается значительное (в 10-100 раз) увеличение. Максимум активности характерен для 2-3-ей недели заболевания, и возвращение к норме – на 5-6 неделе. Превышение сроков нормализации активности является неблагоприятным фактором. Активность АЛТ > АСТ, что связано с распределением АСТ между цитоплазмой и митохондриями. Преимущественное повышение АСТ связано с повреждением митохондрий и наблюдается при более тяжелых повреждениях печени, особенно алкогольных. Активность трансаминаз повышается умеренно (в 2-5 раз) при хронических заболеваниях печени, чаще в фазе обострения, и опухолях печени. Для циррозов печени повышение активности транаминаз, как правило, не характерно.

Гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ, ГГТП, g-ГТ) содержится в цитоплазме (низкомолекулярная изоформа) и связана с мембранами билиарного полюса (высокомолекулярная изоформа). Повышение ее активности может быть связано с цитолизом, холестазом, интоксикацией алкоголем или лекарствами, опухолевым ростом, поэтому повышение активности ГГТ не является специфическим для того или иного заболевания, но в определенной мере универсальным или скрининговым для заболеваний печени, хотя предполагает дополнительные поиски причины заболевания.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) повышается при многих заболеваниях. Диагностическое значение суммарной активности невелико и ограничивается определением для исключения опухолевого и гемолитического процессов, а также для дифференциальной диагностики синдрома Жильбера (нормальная) и хронического гемолиза (повышена). Для диагностики заболеваний печени более значима оценка печеночного изофермента ЛДГ – ЛДГ5.

Повышение активности одного или всех ферментов свидетельствует об остром заболевании печени, обострении хронического заболевания или опухолевом процессе, однако не указывает на природу заболевания и не позволяет поставить диагноз.

2. Холестатический синдром (холестаз) характеризуется нарушением секреции желчи. Некоторые авторы выделяют редкую безжелтушную форму холестаза, связанную с изменением нормальных соотношений компонентов желчи (гормональные сдвиги, нарушения кишечно-печеночной циркуляции холестерина). Выделяют внутрипеченочной холестаз, связанный с нарушением секреции желчи гепатоцитом или нарушением формирования желчи в желчных ходах, и внепеченочный холестаз, обусловленный обтурацией желчных протоков камнем, опухолью, или введением лекарств, вызывающих холестаз. При холестазе в плазму крови попадают и накапливаются вещества, которые у здоровых людей выводятся с желчью, а также повышается активность так называемых индикаторных ферментов холестаза. Типичная желтушная форма холестаза характеризуется кожным зудом и желтухой.

При холестазе повышается содержание желчных кислот; билирубина с преимущественным увеличением конъюгированного, входящего в состав желчи (холебилирубина); холестерина и b-липопротеидов; активности ферментов ЩФ, ГГТ, 5-нуклеотидазы.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) проявляет свою активность при рН 9-10, содержится в печени, кишечнике, костной ткани, однако главным выделительным органом является печень. В гепатоците ЩФ связана с мембранами билиарного полюса и микроворсинками эпителия желчных ходов. Причинами гиперферментемии являются задержка выведения фермента в желчь и индукция синтеза фермента, зависящая от блока кишечно-печеночной циркуляции. Повышение активности при заболеваниях печени чаще всего указывает на холестаз, при котором активность фермента повышается на 4-10 день до 3-х и более раз, а также на опухоли печени. При повышении активности ЩФ следует проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями костей.

5-нуклеотидаза относится к группе щелочных фосфатаз, изменяется параллельно с ними, но повышение ее активности связано исключительно с холестазом. Однако отсутствие доступных коммерческих наборов не позволяет использовать данный показатель в полном объеме.

ГГТ также является мембрансвязанным ферментом и при холестазе повышается за счет активации синтеза. Исследование ГГТ при холестазе считается обязательным.

Нарушение экскреции желчи приводит к нарушению эмульгирования жиров и снижению всасывания жирорастворимых веществ в кишечнике, в том числе витамина К. Снижение содержания витамина К в организме приводит к уменьшению синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания крови и снижению протромбинового индекса (ПТИ). При внутримышечном введении витамина К при холестазе ПТИ через сутки повышается на 30%.

3. Гепатодепрессивный синдром включает любые нарушения функции печени, не сопровождающиеся энцефалопатией. Синдром наблюдается при многих заболеваниях печени, но наиболее выражен при хронических процессах. Для индикации синдрома используются нагрузочные пробы и определение концентрации или активности различных компонентов сыворотки или плазмы крови.

Нагрузочные пробы чувствительны, но используются редко. К ним относятся:

а) пробы на выделительную функцию печени – бромсульфалеиновая, индоциановая и др.;

б) пробы на детоксицирующую функцию печени – антипириновая, кофеиновая, проба Квика.

Как показали исследования, наименее устойчивой при заболеваниях печени является синтетическая функция, и в первую очередь снижается синтез тех веществ, которые образуются преимущественно в печени. Доступными и информативными индикаторами гепатодепресии могут быть следующие:

1. Альбумин практически полностью синтезируется печенью. Снижение его концентрации наблюдается у половины больных с острыми и у 80-90% больных с ХАГ и циррозом печени. Развивается гипоальбуминемия постепенно, результатом может быть снижение онкотического давления крови и отеки, а также снижение связывания гидрофобных и амфифильных соединений эндогенной и экзогенной природы (билирубина, свободных жирных кислот, лекарств и др.), что может вызвать явления интоксикации. Информативно параллельное определение альбумина и общего белка. Как правило, содержание общего белка остается нормальным или растет за счет иммуноглобулинов (Ig) на фоне снижения концентрации альбумина. Снижение альбумина до 30 г/л и менее свидетельствует о хронизации процесса.

2. a-1-Антитрипсин – гликопротеид , составляющий 80-90% фракции a1-глобулинов, белок острой фазы, синтезируется в печени, является чувствительным индикатором воспаления паренхиматозных клеток. Исключительное диагностическое значение связано с врожденной недостаточностью белка, приводящей к тяжелым формам поражения печени и других органов у детей.

3. Холинэстераза (псевдохолинэстераза, бутирилхолинэстераза – ХЭ, БХЭ) сыворотки крови, синтезируется печенью, относится к b2-глобулинам. Одной их функций является расщепление миорелаксантов, производных сукцинилдихолина (листенон, дитилин). Недостаток фермента или появление атипических форм затрудняет расщепление препаратов, что усложняет процесс выхода из наркоза. Для предотвращения послеоперационных осложнений рекомендуется определять активность фермента и дибукаиновое число, т.е. степень ингибирования фермента дибукаином. При хронических процессах, особенно циррозе печени, активность фермента снижается, причем степень снижения имеет прогностическое значение. Другая причина снижения активности – отравление фосфорорганическими соединениями.

4. Фибриноген, I фактор свертывания крови, белок острой фазы, относится к b2-глобулинам. Уровень фибриногена закономерно снижается при тяжелых хронических и острых заболеваниях печени.

5. ПТИ снижается в связи с нарушением синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X). В отличие от холестаза, уровень ПТИ не нормализуется при внутримышечном введении витамина К. ПТИ является маркером тяжести острой дисфункции печени.

6. Холестерин в крови снижается у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени, чаще при подостром варианте течения. При жировой дистрофии печени уровень холестерина может повышаться.

Для хронических заболеваний печени в стадии компенсации нехарактерно повышение активности ферментов. Однако умеренное повышение (в 1,5 – 3 раза) активности трансаминаз с более высоким уровнем АСТ свидетельствует о повреждении субклеточных структур, в частности, МХ.

4. Мезенхимально-воспалительный синдром обусловлен повреждением мезенхимы и стромы печени, он по сути является иммунным ответом на антигенную стимуляцию кишечного происхождения. Данный синдром сопровождает как острые, так и хронические заболевания печени. Маркерами синдрома являются g-глобулины, иммуноглобулины, тимоловая проба, антитела к клеточным элементам и др.

Определение g-глобулинов относится к обязательным тестам для печени. Подъем g-глобулинов, по сути являющихся иммуноглобулинами, характерен для большинства заболеваний печени, но наиболее выражен при ХАГ и циррозе печени. В последнее время показано, что g-глобулины могут вырабатываться купферовскими клетками и плазматическими клетками воспалительных инфильтратов печени. При циррозах печени на фоне низкой концентрации альбумина из-за нарушения синтетической функции печени наблюдается значительный рост g-глобулинов, при этом концентрация общего белка может оставаться нормальной или повышенной.

Иммуноглобулины (Ig) представляют собой белки, входящие во фракцию g-глобулинов и обладающие свойствами антител. Известно 5 основных классов Ig: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE, однако для диагностики используются первые три. При хронических заболеваниях печени увеличивается содержание всех классов Ig, однако наиболее выражен рост IgM. При алкогольных поражениях печени наблюдаетмя повышение IgА.

Тимоловая проба – неспецифичный, но доступный метод исследования, результат которого зависит от содержания IgM, IgG и липопротеидов в сыворотке крови. Проба бывает положительной у 70-80% больных острым вирусным гепатитом в первые 5 дней желтушного периода, у 70-80% больных с ХАГ, у 60% – с циррозом печени. Проба нормальна при механической желтухе у 95% пациентов.

Антитела к тканевым и клеточным антигенам ( нуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные) позволяют выявить аутоиммунные компоненты при заболеваниях печени.

К дополнительным методам исследования относится определние гаптоглобина, орозомукоида, a2-макроглобулина, b2-микроглобулина, оксипролина, уроновых кислот.

Таблица 1.

Заболевания печени остаются одним из сложных разделов внутренних болезней несмотря на достижения современной науки и практики. Их высокая распространенность, часто неспецифичность клинических проявлений, отсутствие возможности этиологической верификации создают трудности в диагностике и последующем лечении. Клинические проявления при нарушениях функции печени весьма разнообразны.

Д.И. ТРУХАН, профессор кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии, доктор медицинских наук ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России»

Заболевания печени остаются одним из сложных разделов внутренних болезней несмотря на достижения современной науки и практики. Их высокая распространенность, часто неспецифичность клинических проявлений, отсутствие возможности этиологической верификации создают трудности в диагностике и последующем лечении. Клинические проявления при нарушениях функции печени весьма разнообразны. Некоторые патологические симптомы характерны для хронических заболеваний, другие выявляются как при острых, так и при хронических процессах в печени. Вместе с тем в течение длительного времени при хронических заболеваниях печени клиническая картина ограничивается разнообразными проявлениями астенического синдрома: общей слабостью, утомляемостью, снижением работоспособности и настроения, эмоциональной лабильностью, раздражительностью и другими.

Отправной пункт для диагностического поиска

Измененные лабораторные показатели в клинической практике часто являются отправным пунктом для проведения дифференциального диагностического поиска и определения формы патологии печени. Лабораторные показатели позволяют судить о тяжести патологического процесса в печени, прогнозировать течение заболевания, а также оценивать эффективность проводимой терапии. Минимальные отклонения от нормы функциональных печеночных тестов не исключают наличие у пациента серьезной патологии, включая цирроз печени. Первичное обследование пациента включает: общий анализ крови и мочи, сывороточный холестерин, общий белок и белковые фракции, АСАТ, АЛАТ, ЩФ, ГГТП, сывороточные иммуноглобулины, железо, группу крови, резус-фактор, амилазу крови, копрограмму, анализ кала на скрытую кровь, сывороточные маркеры (антигены, антитела к ним) вирусных гепатитов А, В, С, D, Е, УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки.

Многообразие клинических проявлений заболеваний печени явилось побудительным мотивом к применению групп лабораторных тестов так называемых сывороточно-биохимических печеночных синдромов для оценки преимущественной направленности патологических процессов в печени. Во-первых, это синдром цитолиза, или синдром повреждения гепатоцитов (нарушение целостности, некроз гепатоцитов), который характеризуется прежде всего повышением аминотрансфераз, а также других ферментов — ЛДГ5, альдолазы, орнитинкарбамилтрансферазы, сорбитдегидрогеназы, глютаматдегидрогеназы. Во-вторых, речь идет о синдроме гепатодепрессии (гепатоцеллюлярной недостаточности). Он отличается снижением синтеза в гепатоцитах холинэсте разы, протромбина, холестерина, альбумина, повышением неконъюгированного билирубина. Синдром холестаза характеризуется повышением билирубина, главным образом конъюгированного (прямого), ЩФ, ГГТП, 5-нуклеотидазы, холестерина и желчных кислот. Наконец, синдром мезенхимально-воспалительный, или синдром «воспаления», отличается диспротеинемией, повышением содержания различных фракций глобулинов, сывороточных иммуноглобулинов, изменением белково-осадочных проб (увеличение тимоловой и снижение сулемовой проб).

Признаки стеатоза печени

В зависимости от предполагаемого диагноза и с целью исключения других заболеваний нередко возникает необходимость исследовать в сыворотке крови содержание мочевой кислоты, меди, калия, натрия, антинуклеарные, антигладкомышечные, антимитохондриальные и другие аутоантитела, альфа-фетопротеин, DNA (ДНК) вируса гепатита В и RNA (РНК) вируса гепатита С в сыворотке крови и в биоптате при проведении гистологического исследования печени. По показаниям проводят и другие исследования: ферритин и церулоплазмин в крови, медь в моче (24-часовая экскреция меди при подозрении на болезнь Коновалова—Вильсона), токсические вещества в крови, коагулограмму, ЭФГДС, чрезкожную биопсию печени, ЭРХПГ, компьютерную томографию.

Однако в практике врача первого контакта (терапевта и врача общей практики) наиболее частым пусковым моментом для выявления возможной патологии печени является наличие у пациента признаков стеатоза печени по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости. Диагностический алгоритм врача первого контакта представлен на схеме (см. схему).

К сожалению, часто при диагностике неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) на стадии жировой дистрофии (стеатоза печени) дальнейшее ведение пациентов врачом первого контакта (терапевт, врач общей практики) сводится лишь к пассивному наблюдению. Дейст-

вительно, естественное течение НАЖБП характеризуется относительной доброкачественностью, поскольку стеатоз печени не прогрессирует у большинства пациентов. Однако отсутствие жалоб у пациента не может служить основанием для непроведения дополнительного обследования для уточнения выявленных изменений, а также от необходимости дать пациенту определенные немедикаментозные и медикаментозные рекомендации.

Эпидемиологические исследования последнего десятилетия свидетельствуют о значительно большей распространенности НАЖБП, чем это представлялось ранее. НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта в США и странах Западной Европы. В структуре хронических заболеваний печени доля НАЖБП составляет около 70%.

Большое эпидемиологическое исследование

Распространенность НАЖБП в общей популяции взрослого населения индустриально развитых стран составляет около 25%, варьируя в различных эпидемиологических исследованиях в пределах 20—35%, а в некоторых этнических группах, например среди испаноязычных людей, достигает 45%. У 10% пациентов с НАЖБП (2—3% всех взрослых) имеет место НАСГ. Чаще НАСГ выявляется у женщин 40—50 лет в 60—75% случаев.

В России, по данным большого эпидемиологического исследования по выявлению распространенности НАЖБП в российской популяции DIREG—L—01903 (2007) под руководством академика В.Т. Ивашкина, включившего в себя более 30 тыс. амбулаторных пациентов врачей первого контакта, НАЖБП была зарегистрирована у 27% пациентов. Из них неалкогольный стеатоз был выявлен в 80,3%, а стеатогепатит и цирроз соответственно в 16,8 и 2,9% случаев. При этом о наличии у них данного заболевания знал лишь 1% обследованных лиц.

В последние годы проблема НАЖБП вызывает интерес не только гастроэнтерологов и гепатологов, но и эндокринологов и кардиологов, поскольку НАЖБП значительно чаще выявляется у пациентов с ожирением и с нарушениями углеводного и жирового обмена: у половины пациентов с дислипидемией, половины больных СД 2-го типа и дислипидемией, у 4 из 5 пациентов с ожирением. Практически у всех пациентов с метаболическим синдромом имеется жировая дистрофия гепатоцитов, а у половины обнаруживается стеатогепатит, что позволяет считать НАЖБП печеночным компонентом метаболического синдрома.

Основные клинические варианты метаболического синдрома (В.Т. Ивашкин и соавт., 2007), указанные в таблице, позволяют рассматривать стеатоз печени в качестве независимого предиктора и одного из ранних и специфичных маркеров сахарного диабета 2-го типа и форсированного атерогенеза у пациентов с инсулинорезистентностью, морбидным общим или висцеральным ожирением и метаболическим синдромом. В связи с этим у данной категории пациентов целесообразно исследовать состояние липидного и углеводного обмена, при необходимости показана консультация кардиолога и эндокринолога.

Таблица 1. Этиологические факторы стеатоза и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)

Таблица 2. Клинические варианты метаболического синдрома

Возрастающая актуальность неалкогольной жировой болезни печени обусловлена и многообразием этиологических факторов стеатоза и неалкогольного стеатогепатита.

Лечебные мероприятия в случае НАЖБП следует проводить как можно ранее, на стадии стеатоза, поскольку, по данным эпидемиологического исследования, проведенного в Великобритании, у 2% пациентов со стеатозом печени в течение 15—20 лет и у 12% пациентов с НАСГ в течение 8 лет отмечается прогрессирование НАЖБП в цирроз печени. Обследование больших групп пациентов с криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, позволяет также предполагать, что во многих случаях (до 60—80%) цирроз печени «неясной этиологии» развивается на фоне недиагностируемого НАСГ.

Понимание многофакторности НАЖБП и механизмов формирования ассоциированной с ней полиморбидностью позволяет терапевту и врачу общей практики адекватно оценить ее прогноз, выбрать необходимую цель и расставить приоритеты как фармакологического, так и нелекарственного лечения.

АЛГОРИТМ ВРАЧА ПЕРВОГО КОНТАКТА ПО ДИАГНОСТИКЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ