Синдром распада опухоли клиника диагностика лечение

Синдром распада опухоли клиника диагностика лечение thumbnail

Синдром распада опухоли

Синдром распада опухоли – симптомокомплекс, обусловленный быстрым разрушением большого количества клеток злокачественной неоплазии. Обычно возникает при лечении болезней системы крови, реже – при терапии других онкологических заболеваний. Сопровождается метаболическими расстройствами, которые становятся причиной развития аритмии, брадикардии, судорог, расстройств сознания, острой почечной недостаточности, поноса или запора, тошноты, рвоты, кишечной непроходимости и других нарушений деятельности различных органов и систем. Диагностируется на основании симптомов и данных лабораторных анализов. Лечение – инфузионная терапия, симптоматическая терапия, гемодиализ.

Общие сведения

Синдром распада опухоли – ургентное состояние, возникающее в процессе консервативного лечения онкологических заболеваний. Чаще всего диагностируется при острых лимфобластных лейкозах и лимфомах, реже – при хронических лейкозах и солидных новообразованиях различной локализации. Синдром распада опухоли обычно выявляется на фоне приема химиопрепаратов или после завершения химиотерапии, реже наблюдается при проведении лучевой терапии, в отдельных случаях развивается спонтанно. Сопровождается возникновением острой почечной недостаточности, обусловленной гиперурикемией. Представляет угрозу для жизни больного, требует неотложной коррекции. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии, урологии и реаниматологии.

Синдром распада опухоли

Синдром распада опухоли

Причины

Обычно синдром распада опухоли развивается в процессе лечения злокачественных новообразований, что обусловлено интенсивным разрушением клеток опухоли под действием химиопрепаратов либо лучевой терапии. Лейкозы и лимфомы, особенно – лимфома Беркитта имеют изначальную склонность к такому распаду, усугубляющуюся после начала лечения. Риск развития синдрома распада опухоли увеличивается при новообразованиях больших размеров. Из-за относительно медленного роста сосудов, не успевающих за быстрой пролиферацией опухолевых клеток, в крупных опухолях часто образуются участки с недостаточным кровоснабжением. Эти участки могут некротизироваться как спонтанно, так и при проведении терапии, травматизации неоплазии или ухудшении кровообращения, обусловленном различными факторами (изменением состояния больного, сдавлением крупного питающего сосуда и т. д.).

При синдроме распада опухоли в течение короткого периода времени разрушается большое количество злокачественных клеток, содержащих фосфаты и пуриновые нуклеотиды. Нуклеотиды метаболизируются в печени с образованием мочевой кислоты. В крови резко возрастает уровень мочевой кислоты, фосфора, калия и некоторых других веществ. Наряду с перечисленными расстройствами при синдроме распада опухоли развивается лактацидоз, обусловленный нарушением функций печени вследствие поражения отдаленными метастазами и/или токсического воздействия продуктов распада неоплазии на клетки органа.

Возникают характерные для синдрома распада опухоли расстройства кислотно-щелочного и водно-солевого обмена, оказывающие негативное влияние на деятельность всех органов и систем. Все это происходит на фоне истощения, метастатического поражения лимфоузлов и отдаленных органов, лейкоцитоза, анемии, расстройств иммунитета и предшествующего накопления токсичных метаболитов в крови, что еще больше ухудшает ситуацию и может стать причиной резкой декомпенсации состояния пациента с синдромом распада опухоли.

Из-за закисления крови снижается pH мочи. Кристаллы мочевой кислоты осаждаются в мозговом веществе, собирательных трубочках и почечных канальцах, препятствуя фильтрации и выведению мочи. Отмечается снижение почечного клиренса и уменьшение скорости фильтрации почек. Дополнительным фактором, усугубляющим нарушения функции почек при синдроме распада опухоли, является гиперфосфатемия, сочетающаяся с гипокальциемией. Из-за снижения уровня кальция в крови повышается уровень паратиреоидного гормона, стимулирующего выведение фосфатов из организма.

В результате действия этого гормона в ткани почек пациентов с синдромом распада опухоли откладываются соли кальция, также препятствующие фильтрации и выведению мочи. Возникают азотемия, олиго- или анурия, сопровождающиеся накоплением токсичных продуктов обмена в организме. Развивается острая почечная недостаточность, представляющая угрозу для жизни больного синдромом распада опухоли. Гипокальциемия и гиперкалиемия становятся причиной нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы. Расстройства обмена влекут за собой нарушения функций центральной нервной системы и системы пищеварения.

Выделение распадающимися клетками ферментов, образование очагов некроза и снижение иммунитета способствуют развитию воспаления, присоединению инфекции и последующему нагноению в зоне распада новообразования и прилегающих тканей. Инфекционные осложнения еще больше ухудшают состояние больного с синдромом распада опухоли, затрудняют процесс лечения и могут становиться причиной развития сепсиса. Еще одним опасным осложнением данного состояния является расплавление крупного сосуда, сопровождающееся обильным кровотечением.

Симптомы синдрома распада опухоли

Развитие синдрома распада опухоли сопровождается ухудшением состояния больного. Возникают прогрессирующая слабость и гипертермия. Отмечаются диспепсические расстройства: боли в животе, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, запоры или диарея. При поражении ЦНС наблюдаются судороги, парестезии и нарушения сознания. Поражение сердечно-сосудистой системы при синдроме распада опухоли проявляется брадикардией, аритмией и артериальной гипотонией. О развитии почечной недостаточности свидетельствуют олигоурия или анурия. У пациентов с синдромом распада опухоли нередко возникает желтушность кожных покровов вследствие нарушения функций печени.

Наряду с общей симптоматикой наблюдаются проявления, обусловленные локализацией новообразования. При распаде рака молочной железы образуются крупные язвы. Синдром распада опухоли желудка и кишечника может осложняться расплавлением сосуда с последующим кровотечением или перфорацией стенки органа и развитием перитонита. При распаде рака легкого возможны кровотечения, возникновение пневмоторакса и отхождение обильной гнилостной мокроты.

Диагностика

Диагноз выставляют на основании клинических проявлений, данных лабораторных анализов и инструментальных исследований. Первым настораживающим признаком обычно становится уменьшение количества выделяемой мочи. Для выявления синдрома распада опухоли определяют уровень креатинина, мочевой кислоты, фосфатов и кальция в сыворотке крови. Оценивают состояние печени с учетом результатов печеночных проб. При необходимости назначают ЭКГ, КТ и УЗИ почек.

Читайте также:  Клайнфельтера синдром мкб 10 код

Лечение синдрома распада опухоли

Незначительные обменные нарушения корректируют в амбулаторных условиях. При появлении признаков развернутого синдрома распада опухоли пациентов госпитализируют в отделение онкологии или реанимации (в зависимости от тяжести состояния и выраженности нарушений). При тошноте и рвоте назначают противорвотные средства. При запорах применяют слабительные и клизмы. При аритмии используют антиаритмические препараты. Для коррекции водно-солевых и кислотно-щелочных нарушений больным с синдромом распада опухоли проводят инфузионную терапию. Осуществляют контроль диуреза и коррекцию питьевого режима. В тяжелых случаях пациентов направляют на гемодиализ. При необходимости назначают анальгетики и противовоспалительные средства.

Прогноз и профилактика

При своевременном начале лечения прогноз при синдроме распада опухоли обычно благоприятный. После коррекции метаболических нарушений наблюдается восстановление функции почек. При отсутствии либо позднем начале терапии синдрома распада опухоли возможен летальный исход вследствие острой почечной недостаточности, остановки сердца или осложнений, обусловленных распадом новообразования (внутреннего кровотечения, перитонита вследствие перфорации стенки полого органа либо тяжелых инфекционных осложнений).

Меры по предотвращению развития синдрома распада опухоли включают в себя обильное питье за 1-2 дня до начала приема химиопрепаратов, а также регулярный контроль уровня креатинина, мочевой кислоты, фосфатов и кальция в сыворотке крови. В первую неделю лечения анализы осуществляют ежедневно. При появлении клинических или лабораторных признаков синдрома распада опухоли лабораторные тесты проводят несколько раз в день.

Источник

Распад опухоли — это закономерное следствие слишком активного роста ракового узла по периферии или осложнение избыточно высокой реакции распространённого злокачественного процесса на химиотерапию.

Не каждому пациенту доводится столкнуться с тяжелой проблемой распада ракового процесса, но при любой интенсивности клинических проявлений инициируемое распадом злокачественной опухоли состояние непосредственно угрожает жизни и радикально меняет терапевтическую стратегию.

Распад опухоли: что это такое?

Распад — это разрушение злокачественного новообразования, казалось бы, что именно к распаду необходимо стремиться в процессе противоопухолевой терапии. В действительности при химиотерапии происходит уничтожение раковых клеток, только убийство органичное и не массовое, а единичных клеток и небольших клеточных колоний — без гибели большого массива ткани с выбросами в кровь из распадающихся клеток токсичного содержимого.

Под действием химиотерапии клетки рака приходят не к распаду, а к процессу апоптоза — программной смерти. Останки раковых клеток активно утилизируются фагоцитами и уносятся прочь от материнского образования, а на месте погибших возникает нормальная рубцовая ткань, очень часто визуально не определяющаяся.

Регрессия злокачественного новообразования в форме апоптоза происходит медленно, если наблюдать за новообразованием с перерывами в несколько дней, то заметно, как по периферии раковый узел замещается совершенно нормальной тканью и сжимается в размере.

При распаде раковый конгломерат не замещается здоровыми клетками соединительной ткани, мертвые клеточные пласты формируются в очаг некроза, отграничивающийся от остальной раковой опухоли мощным воспалительным валом. Внутри злокачественного новообразования некроз не способен организоваться и заместиться рубцом, он только увеличивается, захватывая новые участки ракового узла, походя разрушая опухолевую сосудистую сеть. Из мертвого очага в кровь поступают продукты клеточного гниения, вызывая интоксикацию.

При некоторых злокачественных болезнях крови или лимфатической ткани на фоне химиотерапии тоже возникает распад, но без формирования зоны некроза, при этом массово погибающие раковые клетки выбрасывают в кровь свое содержимое, которое не успевает утилизироваться фагоцитами, «забивает» почки и заносится в сосуды других органов.

Массированный выброс клеточного субстрата становится причиной тяжелейшей интоксикации, способной привести к смерти.

Причины распада злокачественной опухоли

Инициируют распад ракового образования всего только две причины: сама жизнедеятельность клеток злокачественной опухоли и химиотерапия.

Первая причина спонтанного — самопроизвольного распада характерна для солидных новообразований, то есть рака, сарком, злокачественных опухолей головного мозга и меланомы. Вторая причина распада типична для онкогематологических заболеваний — лейкозов и лимфом, при онкологических процессах встречается чрезвычайно редко.

С течением времени центральная часть злокачественного новообразования любой морфологической принадлежности начинает испытывать трудности с доставкой питательных веществ. Происходит это из-за того, что раковые клетки размножаются быстрее, чем формируется «кормящая» их сосудистая сеть. Голодающие клеточные пласты погибают, что проявляется распадом с образованием зоны некроза, отграниченной от живой опухолевой ткани, с постепенным формированием полости, в которой протекают процессы медленного гниения.

Синдром распада опухоли клиника диагностика лечение

Если некротическая полость находится близко к коже, то может прорваться наружу в виде распадающегося «гнойника» и образованием незаживающей язвы, к примеру, молочной железы. В легком при рентгене внутри ракового узла с распадом будет видна тёмная «дырка» с отдельно расположенным внутри островковым кусочком некротической ткани — секвестром.

Второй вариант распада, типичный для онкогематологических заболеваний, можно констатировать по клиническим симптомам тяжелейшей интоксикации с осложнениями — тумор-лизис-синдрому (СОЛ) и биохимическим анализам крови, где резко повышена концентрация мочевой кислоты, калия и фосфора, но существенно снижен кальций. Конкретная побудительная причина для развития СОЛ — обширное злокачественное поражение с очень высокой чувствительностью к химиотерапии.

При онкологических процессах — раках, саркомах, меланоме реакция на цитостатики преимущественно умеренная и не столь стремительная, поэтому СОЛ принципиально возможен только в исключительных случаях мелкоклеточного, недифференцированного или анаплазированного злокачественного процесса.

Симптомы распада злокачественной опухоли

Клиническим итогом спонтанного распада раковой опухоли становится хроническая интоксикация, нередко сочетающаяся с симптомами генерализованного воспаления вследствие образования гнойного очага. Симптомы разнообразны, но у большинства отмечается прогрессивно нарастающая слабость, повышение температуры от субфебрильной до лихорадки, сердцебиение и даже аритмии, изменение сознания — оглушенность, нарушение аппетита и быстрая потеря веса.

Читайте также:  Синдром хронической сердечной недостаточности о

Локальные проявления спонтанного разрушения раковой опухоли определяются её локализацией:

  • рак молочной железы, меланома и карцинома кожи, опухоли ротовой полости — гнойная, обильно секретирующая открытая язва с грубыми подрытыми краями, часто источающая гнилостный запах;
  • распадающаяся карцинома легкого — при прободении некротической полости в крупный бронх возникает приступообразный кашель с гнойной мокротой, нередко с прожилками крови, иногда случается обильное легочное кровотечение;
  • разрушение новообразования органов желудочно-кишечного тракта — развитие локального перитонита при прободении ракового конгломерата в брюшную полость, кровотечение с чёрным стулом и рвотой кофейной гущей;
  • распадающаяся карцинома матки — интенсивные боли внизу живота, нарушение мочеиспускания и дефекации при образование гнойных свищей.

Синдром опухолевого лизиса при лейкозах и лимфомах потенциально смертельное состояние, приводящее:

  • в первую, очередь к осаждению кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах с выключением функции и острой почечной недостаточностью;
  • дополнительно повреждает почки быстрое закисление крови — лактатацидоз;
  • снижение уровня кальция и повышение фосфатов инициирует судорожный синдром, дополняемый неврологическими проявлениями вследствие выброса цитокинов;
  • повышения калия негативно отражается на сердечной деятельности;
  • выброс биологически-активных веществ из клеток приводит к повышению проницаемости мелких кровеносных сосудов, что снижает уровень белков и натрия крови, уменьшает объем циркулирующей плазмы, клинические проявляется падением давления и усугублением поражения почек;
  • обширные и глубокие нарушения метаболизма во всех системах органов с исходом в полиорганную недостаточность.

Лечение распада опухоли

Для эффективного лечения распадающегося опухолевого конгломерата необходимо восстановление внутриопухолевого питания посредством быстрого формирования новой сосудистой сети, что совершенно невозможно. Поэтому при спонтанном распаде прибегают к симптоматической терапии, в том числе паллиативным хирургическим — «санитарным» вмешательствам.

Синдром распада опухоли клиника диагностика лечение

Формально при распадающейся опухоли невозможна радикальная операция, зачастую заболевание считается неоперабельным, но химиотерапия и облучение исключаются из программы, потому что способны усугубить некроз. Отчаянное положение пациента и вероятность массированного кровотечения из изъеденного раком крупного сосуда оправдывает выполнение паллиативной операции, основная цель которой — удаление очага хронического воспаления и интоксикации.

Синдром лизиса опухоли лечится многочасовыми капельными вливаниями при усиленном диурезе — выведении мочи, связыванием мочевой кислоты специальными лекарствами. Одновременно поддерживается работа сердечно-сосудистой системы, купируется интоксикация и воспаление. При развитии острой почечной недостаточности проводится гемодиализ.

Синдром лизиса опухоли сложно лечить, но можно предотвратить или хотя бы уменьшить его проявления. Профилактика начинается за несколько дней до курса химиотерапии и продолжается не менее трёх суток после завершения цикла. Кроме специальных препаратов, выводящих мочевую кислоту, назначаются продолжительные капельницы, вводятся недостающие микроэлементы, а избыточные выводятся или связываются другими лекарствами.

Профилактика лизиса опухоли стала стандартом лечения онкогематологических больных, чего нельзя сказать об онкологических пациентах с распадающимися злокачественными процессами, которым очень сложно найти хирурга, готового выполнить паллиативную операцию. Во вмешательстве по санитарным показаниям отказывают из-за сложности выхаживания тяжелого больного после обширного хирургического вмешательства. В нашей клинике никому не отказывают в помощи.

Список литературы

  1. Cairo M.S., Bishop M. /Tumour lysis syndrome: New therapeutic strategies and classification// Brit. J Haematol// 2004; 127.
  2. Howard S.C., Jones D.P., Pui C-H. /The Tumor Lysis Syndrome// N Engl J Med.; 2011;364(19).
  3. Jeha S. /Tumor lysis syndrome// Semin Hematol 2001; 38
  4. Sarno J./ Prevention and Management of Tumor Lysis Syndrome in Adults With Malignancy// J Adv Pract Oncol.; 2013; 4(2).
  5. Wossmann W., Schrappe M., Meyer U. et al./ Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stage Burkitt’s lymphoma/leukemia before and after introduction of prophylactic use of urate oxidase//Ann Hematol, 2003.

Источник

Синдром распада (лизиса) опухоли (СРО) – сложный патологический процесс, развивающийся в результате спонтанного или индуцированного противоопухолевым лечением разрушения большого числа быстро пролиферирующих опухолевых клеток с выходом внутриклеточного содержимого в системный кровоток и проявляющийся гипер-урикемией, гипер-калиемией, гипер-фосфатемией, гипо-кальциемией и лактат-ацидозом [в различных сочетаниях]. Нарушения электролитного гомеостаза и бурно развивающаяся острая почечная недостаточность (ОПН) нередко приводят к смерти больных после, казалось бы, успешно проведенного противо-опухолевого лечения. Летальность, ассоциированная с СРО, варьирует от 15 до 70%.

Хотя СРО может возникать вследствие гибели части клеток в интенсивно пролиферирующих опухолях, наиболее часто он является осложнением проводимой цитотоксической терапии и, таким образом, имеет ятрогенный характер. К основным видам противоопухолевого лечения, вызывающего развитие СРО, относятся химиотерапия (в т.ч. монотерапия кортикостероидами [наиболее частыми химиотерапевтическими агентами, которые обусловливают СРО, являются флударабин, митоксантрон, 6-меркаптопурин, метотрексат]), ионизирующее облучение (то есть, лучевая терапия), эмболизация сосудов, радиочастотная абляция, использование моноклональных антител и интерферона, высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток периферической крови.

СРО может осложнять течение практически всех злокачественных новообразований. Наиболее часто развитие этого синдрома отмечено у больных, страдающих лимфопролиферативными опухолями и гемобластозами, которые характеризуются высокой скоростью роста, большой фракцией активно делящихся клеток и чувствительностью к цитостатической терапии.

К факторам риска развития этого угрожающего жизни больного осложнения относятся: ожидаемая высокая чувствительность опухоли к первичному лечению при наличии массивного опухолевого поражения (в т.ч. большие размеры метастазов), наличие конгломератов лимфатических узлов, лейкоцитоз (в т.ч. гиперлейкоцитоз при некоторых вариантах острых лейкозов), гепато-спленомегалия, высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и мочевой кислоты в сыворотке крови, нарушенная функция почек (в т.ч. предшествующая хроническая почечная недостаточность и ОПН, развившаяся после применения нефротоксичных препаратов [в т.ч. цитостатиков]), слабый ответ организма больного на профилактическую гидратацию и попытки форсирования диуреза (см. далее).

Читайте также:  Синдромы двигательных нарушений в психиатрии

СРО может возникнуть спонтанно до начала, а также одновременно с терапией или в течение 5 дней после нее (как правило, симптомы СРО появляются спустя через несколько часов или дней после начала интенсивного цитотоксического лечения). Активно пролиферирующие опухолевые клетки имеют высокое содержание нуклеотидов и фосфата. Гибель клеток приводит к высвобождению калия, фосфора, мочевой кислоты и других метаболитов пурина, которые наводняют межклеточные пространства. Внезапное поступление большого количества продуктов клеточного распада может превысить способность организма к их выделению, что приводит к острому нарушению электролитного и кислотно-щелочного равновесия, снижению почечного клиренса, развитию резистентной гиперкалиемии (следует помнить, что повышение уровня калия в сыворотке крови выше 6,0 ммоль/л приводит к диастолической остановке сердечной деятельности), гиперурикемии, гиперфосфатемии с вторичной гипокальциемией в результате тканевой преципитации фосфата кальция (выраженная гипокальциемия может осложнять течение гиперкалиемии и усугублять нарушения сердечного ритма и артериальную гипотензию).

В целом проявления СРО значительно варьируют – от бессимптомных отклонений со стороны лабораторных показателей до клинических симптомов электролитного дисбаланса. К наиболее характерным симптомам [СРО] относятся:

[1] со стороны нервной системы: клиническая картина обусловлена главным образом гипокальциемией – онемение, ощущение покалывания (парестезии), мышечные судороги и подергивания (могут отмечаются положительные симптомы Хвостека и Труссо); неврологические симптомы могут прогрессировать вплоть до тетании и эпилептиформных приступов, возникающих вследствие снижения порога возбудимости, который лежит в основе «церебральной тетании» (церебральная тетания является результатом генерализованной тетании без потери сознания, прикусывания языка, недержания мочи или послеприпадочной (постиктальной) дезориентации во времени и пространстве); при гипокальциемии также могут развиваться психотические симптомы раздражимости, паранойи, депрессии, галлюцинаций, делирия, (и другие проявления психоза), а также синдром органического поражения головного мозга; возможен отек диска зрительного нерва (регрессирующий после нормализации уровня кальция), иногда наблюдается ретробульбарный неврит с односторонней потерей зрения; гиперфосфатемия также способствует развитию мышечных судорог и тетании; при гиперурикемии и уремии могут отмечаться нарушения сознания вплоть до комы;

[2] со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, дисфункция синусового узла, нарушения проводимости и сердечного ритма, вплоть до остановки сердечной деятельности в диастолическую фазу (при гиперкалиемии), изменения на ЭКГ (расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q-T, высокие зубцы Т); [3] со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность (при гиперурикемии и гиперфосфатемии), метаболический ацидоз (лактатацидоз); [4] со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, спазмы гладкой мускулатуры, кишечная непроходимость.

В опубликованной в 2004 г. M.S. Cairo и M. Bishop модифицированной классификации сформулированы лабораторные ориентиры СРО: [1] повышение уровня мочевой кислоты до 476 мкмоль/л и выше; [2] гиперкалиемия 6 ммоль/л и выше; [3] гиперфосфатемия 2,1 ммоль/л и выше у детей и 1,45 ммоль/л и выше у взрослых; [4] гипокальциемия 1,75 ммоль/л и ниже [!!!] либо изменение каждого из показателей на 25% от нормальных значений (однако и данная классификация не разделяет пациентов группы риска и больных с уже развернутой клинической и лабораторной картиной СРО, что может быть причиной несвоевременных лечебных воздействий). Появление минимальных лабораторных признаков (в том числе по отдельным показателям) должно быть сигналом к проведению активных лечебных мероприятий.

Несмотря на то, что выраженный СРО ассоциируется с высокой смертностью, своевременная профилактика этого грозного осложнения обеспечивает благоприятный исход. Планируя проведение цитостатической терапии больному с высоким риском развития СРО, врач должен руководствоваться правилом, что предупредить возникновение это осложнения легче, чем осуществлять его коррекцию, зачастую – по неотложным показаниям.

Основой профилактики СРО является превентивная (за 24 – 48 ч до начала противоопухолевого лечения) массивная (в англоязычной литературе – «агрессивная») гидратация изотоническими кристаллоидными растворами в объеме не менее 3 л/м2 в день и назначение гипоурикемических препаратов (аллопуринол в дозе 100 – 300 мг/сут). Ориентиром достаточной гидратации является диурез не ниже 100 мл/ч; при отсутствии самостоятельного адекватного почасового диуреза целесообразно применение осмотических и петлевых диуретиков в дозе 0,3 – 1,0 мг/кг. Адекватная волемическая нагрузка и форсированный диурез позволяют повысить скорость клубочковой фильтрации и увеличить экскрецию мочевой кислоты, фосфатов, калия, снизить риск образования кристаллов мочевой кислоты и преципитацию фосфорно-кальциевых солей в почечных канальцах.

Подробнее о СРО в следующих источниках:

статья «Гиперкальциемия и синдром распада опухоли» А.И. Семенова, ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава, Санкт-Петербург (журнал «Практическая онкология» №2, 2006) [читать];

статья «Синдром лизиса опухоли: патогенез, клиника, профилактика, лечение» Е.Г. Громова, Л.С. Кузнецова; РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва (журнал «Онкогематология» №3, 2007) [читать]

Источник