Синдром рефсума взрослых частота встречаемости

Периферическая невропатия может иметь много причин, и болезнь Рефсума является одной из них. Это генетически детерминированное заболевание, при котором наблюдается превышение нормальных значений фитановой кислоты в крови и моче. Болезнь приводит к нарушениям нервной системы, зрительной функции, слуха и обоняния, сердечной деятельности. Основным методом лечения является диетотерапия. При тяжелом течении заболевания применяют плазмаферез.

Описание

Болезнь или синдром Рефсума (лат. Heredopathia atactica polyneuritiformis) — редкое нарушение липидного обмена веществ, при котором фитиновая кислота не подвергается альфа-окислению. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Характеризуется накоплением фитатной кислоты в плазме крови и в тканях (в головном и спинном мозге, периферических нервных стволах, сердце, печени и почках). Эта кислота является производной фитола и компонентом хлорофилла.

Синдром был описан в 1945 году норвежским врачом Сигвальдом Бернхардом Рефсумом (1907-1991 гг.), а биохимический дефект, лежащий в его основе, был изучен в 1963 году.

Симптомы болезни могут появиться у детей или только на ранней стадии зрелости. Характеризуется такими симптомами: периферической невропатией, мозжечковыми симптомами, повышением уровня белка в спинномозговой жидкости, а также дегенерацией пигментного пятна сетчатки (выступает в качестве первого симптома).

Формы болезни

Патология может быть диагностирована в различных периодах жизни человека. На основании этого различают следующие виды болезни Рефсума:

• у взрослых – взрослая форма (обычно диагностируется после 40 лет);
• у подростков – подростковая форма (диагноз ставиться в период полового созревания);
• у детей – детская или инфантильная форма (диагностируется от 3 до 10 лет).

Наследственные причины

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Вызывается дефектом фермента фитаноил-КоА гидроксилазы. Эффект мутации заключается в накоплении фитиновой кислоты в различных органах, в том числе в периферической и центральной нервной системе, что приводит к периферической невропатии, то есть повреждению нервных клеток. Другие потенциальные причины болезни Рефсума включают мутации в генах, кодирующих белки, которые опосредуют транспорт и поглощение веществ пероксисомами. Также рассматривается мутация генов, кодирующих белки, участвующие в биогенезе и пролиферации пероксисом.

Другие причины болезни

Чаще периферические невропатии сенсорной или моторной природы вызваны системными заболеваниями такими, как:

• сахарный диабет;
• алкоголизм;
• аутоиммунные заболевания;
• недоедание;
• эндокринные заболевания;
• рак;
• воспаление.

Кроме того, периферическая невропатия может быть вызвана токсинами и лекарствами.

Симптомы

Ранняя диагностика болезни Рефсума у детей и взрослых очень важна, потому что это потенциально излечимое заболевание. Прежде всего, клинические симптомы должны быть приняты во внимание. Типичное течение болезни проявляется потерей слуха, нарушением проводимости в миокарде, невропатией и изменениями кожи похожими на рыбью чешую. Поздние симптомы появляются у людей в конце второго десятилетия жизни. Результатом прогрессирующей невропатии является атрофия и парез мышц дистальных нижних конечностей. Паралич со временем также распространяется на верхние конечности. Нейропатия имеет не только моторный характер, она также включает сенсорные нейроны, вызывающие, например, боль в конечностях.

Диагностика

Высокая концентрация фитиновой кислоты может быть обнаружена в лабораторных исследованиях анализа крови и мочи. При болезни Рефсума ее патологические значения доходят до 800 мкмоль/л, когда нормальные показатели колеблются в пределах – 19 мкмоль/л.

Во время офтальмологического обследования наблюдается снижение остроты зрения, концентрическое сужение зрительных полей, атрофия зрительных нервов и дегенеративные изменения сетчатки.

При проведении аудиометрии выявляются нарушения слуха.

Электронейромиография применяется для подтверждения генерализованной сенсорно-моторной нейропатии и демиелинизирующих особенностей нервной системы. При биопсии цереброспинальной жидкости наблюдается повышенный уровень альбуминов.

При деформации костей назначают рентгенографию позвоночника, компьютерную томографию и рентгенографию стоп. Состояние сердечной системы оценивается при проведении ЭКГ исследования у кардиолога.

Окончательная постановка диагноза проводится при проведении ДНК-анализа. Также необходима дифференциальная диагностика, так как болезнь Рефсума ошибочно можно спутать с амиотрофией Шарко-Мари-Тута, полиневропатией другого генеза (синдромом Дежерина-Сотта, диабетической нейропатией, синдромом Русси-Леви, невропатией при паранеопластическом синдроме и др.), атаксией Фридрейха.

Периферическая невропатия при течении Рефсума

Периферические нервы состоят из различных волокон, которые проводят моторные или сенсорные раздражители. Невропатии возникают из-за нарушения проводимости этих раздражителей. Сенсорная невропатия проявляется в виде онемении, чувства покалывания, повышенной чувствительности или боли. Моторная невропатия проявляется парезами, неуклюжестью движений, мышечными спазмами и нарушениями походки. В редких случаях вегетативные волокна могут быть повреждены в ходе невропатии, которая проявляется сердечной аритмией, нарушением физиологических функций, таких как мочеиспускание, дефекация, потливость или сексуальная активность.

Лечение болезни Рефсума диетой

Лечение двигательной, сенсорной невропатии, поражений кожи в виде рыбьей чешуи и других симптомов данной болезни требует исключения из рациона продуктов с фитановой кислотой. К ним относятся рыбий жир, молочные продукты, животные жиры, зеленые овощи и зелень.

Поступление фитановой кислоты в организм должно быть сведено до 5 мг в сутки. Чтобы избежать быстрой потери веса рацион должен состоять из большого количества углеводов.

Диетотерапия помогает избавиться от клинических симптомов заболевания. Наблюдается уменьшение выраженности полиневропатии и парезов, нормализация координации, улучшение состояния кожных покровов. Лечение синдрома Рефсума диетой является необходимым пожизненным условием для пациента с данной патологией.

Другие методы лечения

При тяжелом течении заболевания применяют плазмаферез. Он помогает очистить организм от избытка фитановой кислоты.

Для снятия неврологических симптомов врач может назначить антихолинэстеразные препараты (“Галантамин”, “Неостигмин”).

Также необходимо правильно реабилитировать невропатию. Физиотерапия невропатии включает процедуры в виде массажа, упражнения с использованием сенсомоторных подушек, укрепляющие и нейромобилизирующие упражнения. Пациенты с диагнозом невропатия должны носить компрессионные носки и ортопедическую обувь.

При выраженной двусторонней тугоухости пациент нуждается в проведении кохлеарной имплантации.

Прогноз

При прохождении правильной терапии заболевание имеет благоприятный прогноз – можно избежать тяжелых клинических симптомов болезни и значительно улучшить качество жизни пациента. При несоответствующем лечении или его отсутствии наблюдается медленное прогрессирование болезни Рефсума с выраженными парезами и атаксией, значительным ухудшением зрения и слуха, нарушениями функции сердца.

Что такое болезнь Рефсума?

Болезнь Рефсума — это нарушение обмена веществ, характеризующееся накоплением жиров (липидов), называемых фитановой кислотой, в плазме крови и тканях. Люди с болезнью Рефсума обычно здоровы при рождении, но в возрасте от 10 до 20 лет начинают развиваться симптомы, начиная с потери ночного зрения (пигментный ретинит) и, в конечном итоге, включая слабость в руках и ногах или неустойчивость (мозжечковая атаксия). Другие общие симптомы, возникающее через некоторое количество лет включают потерю обоняния (аносмию), грубую, чешуйчатую кожу (ихтиоз) и глухоту.

Лечение болезни Рефсума основано на ограничении потребления продуктов с высоким содержанием фитановой кислоты. Наши тела не могут производить фитановую кислоту; скорее, он содержится в таких продуктах, как молочные продукты, говядина, баранина и некоторые морепродукты. Болезнь Рефсума вызывается изменением (мутацией) гена, который создает фермент ответственным за расщепление фитановой кислоты, определенного типа жирной кислоты, которая вырабатывается в результате бактериальной ферментации зеленых растений или водорослей. Отсутствие функции фермента (фитаноил-КоА-гидроксилазы) приводит к накоплению фитановой кислоты в плазме крови и тканях. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу.

Болезнь Рефсума является членом семейства генетических заболеваний, известных как лейкодистрофии, которые возникают из-за ошибок в метаболизме липидов. Эта ошибка, затрагивающая один процесс, не позволяет миелиновой оболочке, изолирующему слою, состоящему из жиров и белков, окружающих наши нервные клетки, включая клетки глаза, расти или функционировать должным образом.

Болезнь Рефсума иногда называют болезнью Рефсума взрослых или классической болезнью Рефсума. Впервые он был описан доктором Зигвальдом Рефсумом в 1946 году. Это состояние отличается от инфантильной (детской) формы болезни Рефсума, которая имеет другую причину и входит в группу состояний, называемых заболевания спектра синдрома Цельвегера (см. Связанные расстройства ниже), вызванных дефектами сборки клеточных субкомпонентов, называемых пероксисомами.

Признаки и симптомы

При рождении люди с болезнью Рефсума обычно выглядят нормальными, хотя могут иметь более короткие кости на руках и ногах (см. фото). В возрасте от 10 до 20 лет у людей могут проявляться первые симптомы, которые чаще всего связаны с потерей ночного зрения (пигментный ретинит). Некоторые люди могут не проявлять никаких симптомов до 50 лет. Пигментный ретинит возникает из-за того, что светочувствительные клетки сетчатки, слоя в задней части глаза, постепенно разрушаются. Первоначальная потеря ночного зрения обычно происходит в детстве, а прогрессирование в сторону потери периферического зрения и полной слепоты может происходить с годами.

У людей с болезнью Рефсума часто наблюдается пигментный ретинит и сочетание других симптомов. Другие возможные проблемы с глазами включают аномально маленькие зрачки, быстрое непроизвольное движение глаз (нистагм) и помутнение глаза, из-за которого люди могут видеть ореолы звездообразного типа вокруг ярких объектов (катаракта). Люди могут потерять обоняние и вкус (аносмия), а через много лет — появится глухота.

Пострадавшие люди также могут испытывать онемение, слабость, покалывание или потерю рефлексов в руках и ногах (периферическая полинейропатия), связанная с неустойчивой походкой (мозжечковая атаксия), по мере того, как состояние их здоровья ухудшается. Кроме того, у людей с заболеванием могут быть грубые чешуйчатые участки кожи (ихтиоз) и общая слабость во всем теле. Могут наблюдаться укорочение костей рук и ног и аномальное образование пластинок роста, поражающее колени, плечи и локти (скелетная дисплазия). Хотя это бывает редко, если уровни фитановой кислоты становятся очень высокими у людей с болезнью Рефсума, может возникнуть аритмия (нерегулярное сердцебиение), которая может быть опасной для жизни.

Тип и количество симптомов, присутствующих у людей с болезнью Рефсума, сильно варьируется от человека к человеку, а степень тяжести зависит от уровня фитановой кислоты в организме. Если у человека накоплено больше фитановой кислоты, ожидается, что у него будут более серьезные симптомы. Количество и тяжесть симптомов также может увеличиваться с возрастом.

Причины

Большинство случаев (90%) болезни Рефсума является результатом изменения (мутации) в гене PHYH. Большинство остальных случаев является результатом мутации в гене PEX7, который переносит PHYH в пероксисомный компартмент клетки. Мутации в генах PHYH и PEX7 вызывают нарушение функционирования пероксисом, которые представляют собой структуры, позволяющие расщеплять жирные кислоты, включая фитановую кислоту. В частности, PHYH кодирует фермент фитаноил-КоА-гидроксилазу, который используется в пероксисоме для расщепления фитановой кислоты. Фитановая кислота поступает с пищей и образуется в результате бактериальной ферментации зеленых растений или водорослей. Он обычно содержится в молочных продуктах, говядине, баранине и других продуктах питания жвачных животных, а также в некоторых морепродуктах. Неправильное функционирование пероксисомы и связанных с ней ферментов означает, что фитановая кислота не может расщепляться и накапливаться в клетке. В настоящее время неясно, как накопление фитановой кислоты токсично и влияет на зрение или как оно вызывает другие признаки заболевания.

Болезнь Рефсума — аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует неработающий ген от каждого родителя. Если человек получает один рабочий ген и один неработающий ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать неработающий ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка-носителя, как и родителей, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит рабочие гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Затронутые группы населения

Болезнь Рефсума встречается примерно у 1 из 1 000 000 человек. Мужчины и женщины страдают в равном количестве.

Связанные расстройства

Уровень фитановой кислоты также может быть повышен при других заболеваниях.

• Расстройства спектра синдрома Цельвегера — группа редких генетических мультисистемных расстройств, которые когда-то считались отдельными заболеваниями. Эти расстройства теперь классифицируются как различные проявления (варианты) одного болезненного процесса из-за их общей биохимической основы. В совокупности они образуют спектр или континуум болезней. Наиболее тяжелая форма этих расстройств ранее называлась синдромом Цельвегера, промежуточная форма называлась неонатальной адренолейкодистрофией, а более легкие формы назывались инфантильной болезнью Рефсума или синдромом Хеймлера, в зависимости от клинической картины. Расстройства спектра синдрома Цельвегера поражают большинство органов тела. Часто наблюдаются неврологический дефицит, потеря мышечного тонуса (гипотония), потеря слуха, проблемы со зрением, дисфункция печени и аномалии почек. Расстройство часто приводит к тяжелым, опасные для жизни осложнения в раннем младенчестве. Некоторые больные с более легкими формами доживают до взрослого возраста. Заболевание наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
• Другие дефекты пути разложения фитановой кислоты, вероятно, имеют общие черты с болезнью Рефсума. Были описаны дефекты ферментов, таких как альфа-метилацил-коэнзим А рацемазы (AMACR), которые связаны с симптомами, поражающими длинные нервы (покалывание, онемение), но реже — с тяжелыми заболеваниями глаз. AMACR также влияет на процессы, связанные с некоторыми специфическими желчными кислотами.
• Синдром PHARC. Очень редкое заболевание с ранним началом, которое называется полинейропатия (онемение, покалывание) с потерей слуха, атаксией, пигментным ретинитом и катарактой (англ. Polyneuropathy-hearing loss-ataxia-retinitis pigmentosa-cataract, сокр. syndrome PHARC), имеет много общих клинических признаков с болезнью Рефсума, но вызвано дефектом другого фермента, называемого доменом абгидролазы, содержащим 12- лизофосфолипазу (ABHD12), которая участвует в разложении природных каннабиноидов.

Диагностика

Болезнь Рефсума может быть диагностирована на основании обнаружения в образце крови повышенного содержания фитановой кислоты. Следующий анализ — уровень пристановой кислоты, обычно низкий. Затем этот первоначальный диагноз должен быть подтвержден либо молекулярно-генетическим тестированием на мутации в генах PHYH, либо PEX7, либо ферментным анализом при биопсии кожи, чтобы определить, есть ли аномальная активность фермента фитаноил-КоА-гидроксилазного пути.

Стандартные методы лечения

Лечение болезни Рефсума требует минимизации потребления говядины, баранины, некоторых морепродуктов и молочных продуктов при сохранении потребления углеводов, что помогает предотвратить попадание фитановой кислоты в кровь из жировых запасов или запасов печени. Удаление и реинфузия крови (плазмаферез или аферез) также может потребоваться, если уровни очень высоки или присутствуют общие симптомы, такие как сильная слабость. Другие методы лечения подбираются на основе симптомов и обычно являются поддерживающими мерами. Пациентам с болезнью Рефсума следует избегать голодания и быстрой потери веса, поскольку это вызывает высвобождение фитановой кислоты, хранящейся в организме. Пациентам следует использовать ибупрофен, так как он может нарушить путь разложения фитановой кислоты.

Пациенты должны получить рекомендации квалифицированного диетолога и врача о том, как минимизировать риски острого высвобождения фитановой кислоты и как соблюдать диету с низким содержанием фитановой кислоты.

Пациентам и членам их семей рекомендуется генетическое консультирование.

Прогноз

Прогноз у нелеченных пациентов обычно плохой. Дисфункция миелинизированных нервных волокон и проводящей системы сердца приводит к центральным и периферическим нейропатическим симптомам, нарушению зрения и сердечным аритмиям. Последние часто становятся причиной смерти. Описана обратимая вестибулярная нейропатия.

В ранних диагностированных и вылеченных случаях содержание фитановой кислоты снижается медленно, после чего следует улучшение шелушения кожи и, в различной степени, исчезновение недавних неврологических симптомов. Сообщается о сохранении зрения и слуха. Ослабление неврологических, офтальмологических и сердечных симптомов требует постоянного соблюдения подходящей диеты и плазмафереза.