Синдром счастливой марионетки или синдром ангельмана

18 ноября 2015 года было совершено дерзкое ограбление. Из музея Кастельвеккьо (Castelvecchio) в Вероне украли 17 старинных полотен на общую сумму почти в 18 миллионов евро. Среди произведений Тинторетто, Рубенса и других вынесли и картину XVI века, которую все называют по-разному: «Мальчик с рисунком», «Мальчик с куклой», «Мальчик-марионетка». Речь идет о картине Джованни Франческо Карото (1480-1555 или 1558), которая внесла важный вклад в развитие современной неврологии. Если бы не она, мир бы так и не узнал об одном редком, но «метком» генетическом заболевании, либо узнал, но уже под совсем другим именем.

Какое же отношение имеет этот портрет неизвестного ребенка со странной улыбкой к медицине и тем более, к нейронаукам? Об этом Анна Хоружая написала в главе из книги «Вообще чума», которая вышла в издательстве АСТ.

«Мальчик с рисунком» Карото

Всё произошло в 1964 году, когда в замок Кастельвеккьо, что располагался на берегу реки Адидже в Вероне, зашел полюбоваться богатой художественной коллекцией 49-летний британский детский врач Гарри Ангельман, практиковавший в Уоррингтоне (Ланкашир, Англия).

О Гарри Ангельмане известно крайне мало, лишь основные факты. Родился он в 1915 году в Биркенхеде графства Мерсисайд, изучал медицину в Ливерпульском университете и в 1938 году получил желанную степень по специальности «детское здоровье», или как сейчас принято говорить в профессиональном сообществе «педиатрия». Он успел поработать и в детском госпитале Booth Hall в Манчестере, и в больнице Королевы Марии в Каршальтоне, прежде чем вступил в ряды медицинского корпуса Королевской армии и отправиться в Индию.

Гарри Ангельман

Будучи в звании майора, Ангельман оказывал медицинскую помощь военнопленным итальянцам в Кветте (и неважно, что он детский врач), и с того времени его сердцем завладела любовь к Италии. На фронте он начал овладевать языком, а по возвращении занялся им вплотную. Не сложно предположить, где Гарри Ангельман с супругой впоследствии проводили свои отпуска.

После демобилизации его отправили в больницу Святой Марии Эббот в Лондоне, а после в 1947 году он стал членом Королевского колледжа врачей, что по тем временам было очень престижно – сродни медицинской палаты лордов. Новое положение позволило ему стать регистратором Королевской детской больницы в Ливерпуле, где в 1948 году он получил докторскую степень по медицине. А в 1950 году он и вовсе стал консультантом терапевтической группы госпиталей.

Несмотря на свою большую общественную нагрузку и специальность по общей педиатрии Ангельман всегда интересовался детской неврологией и в частности – аутизмом, проблемами с интеллектом и умственными отклонениями у детей. Особенно плотно эта тема поглотила его сознание как раз в 50-е годы.

И вот в начале 60-х в разное время к нему на прием случайно попали три семьи, чтобы показать своих детишек. Эти дети (две девочки и мальчик) отличались веселым нравом, практически все время смеялись или улыбались, знали, несмотря на свой возраст 5-6 лет, очень мало слов, в основном общались знаками, плохо выполняли команды, двигались очень резко и часто нуждались в опоре, были неспокойными, неусидчивыми, но главное – у них сильно тормозилось естественное умственное и физическое развитие.

Конечно, без особенностей не обходилось, однако же убедительного объяснения или подобного описания в литературе врачу найти никак не удавалось. Он размышлял о том, что, возможно, перед ним какое-то новое заболевание, патологических концов которого он в силу несовершенства диагностических научных методов найти не мог. А ведь помимо клинического осмотра всем детям провели хромосомное исследование или кариотипирование, изучили анализы крови и спинномозговой жидкости, сделали хроматографию мочи и не отметили никаких значительных отклонений от нормы, кроме повышения уровня аминокислот в моче у двух детей.

Помимо этого дети проходили электроэнцефалографическое исследование, при котором измеряется электрическая работа различных участков коры головного мозга. Здесь отклонения от нормы оказались более выраженными и проявлялись в виде изменений частоты и амплитуды ритмов, похожих на эпилептическую активность.

И еще одна характерная черта отличала мозг этих детей. Для того, чтобы о ней рассказать, нужно немного описать бытовавший в медицине с 1919 года вплоть до 70-х метод рентгеновской визуализации мозга.

Ни компьютерной, ни магнитно-резонансной томографии в эти годы еще не существовало (первые сведения о них появились в 1972 и 1973 годах соответственно), но существовала необходимость как-то выходить из положения и изучать мозг. Под «рукой» был только старый добрый рентген. Но вот незадача – не «видят» рентгеновские лучи мозговые ткани. И американский нейрохирург Уолтер Денди в начале XX века придумал отсасывать во время спинномозговой пункции практически всю жидкость, чтобы заменять ее на воздух или другие газы типа гелия или кислорода. В этом случае удавалось получить довольно четкие изображения мозга, а также состояния желудочков, даже измерить их объемы.

Пневмоэнцефалограмма

Но только представьте, какими последствиями могло обернуться любое такое исследование. Минимум жестокими головными болями, а максимум – вклиниваниением продолговатого мозга (самого нижнего его отдела), где располагаются жизненно важные центры дыхания и сердцебиения, в отверстие основания черепа, его сдавливанием и мгновенной смертью. Ужас!

Однако, мы отвлеклись. Так вот, на этой самой пневмоэнцефалограмме (именно так называлась процедура) у детей обнаруживались расширения почти всех желудочков мозга.

«Они имели различные нарушения, и хотя на первый взгляд, казалось, страдали от разных состояний, я чувствовал, что существует общая причина их болезни. Диагноз поставил чисто клинический, потому что, несмотря на технические исследования, которые сегодня уже более точные, я не смог установить научное доказательство того, что у всех трех детей все недостатки из одного гнезда», – писал доктор Ангельман.

Но и посылать в уважаемые журналы свои описания он все не решался… Вдруг он ошибся, и никакое это не открытие? Однако, все же маленьких пациентов что-то объединяло… Но что?

Дело делом, но каждому уважающему себя врачу, работающему не покладая рук, нужен достойный отдых. А какой отдых был для Гарри Ангельмана наиболее желанным? Совершенно верно – визит в теплую, солнечную и беззаботную Италию, куда влекли его интерес к культуре и любовь к искусству. Тем более он давно хотел посетить знаменитую галерею картин в Вероне, которая с 1923 года располагалась в старинном замке Кастельвеккьо (собственно, так с итальянского и переводится: «старый замок»), что и воплотил в 1964 году.

В тени прохладных залов он медленно прогуливался между скульптурами Мадонны, Екатерины, Цецилии эпохи Треченто, фресками XII-XIV веков, полотнами Рубенса, Беллини, Кривелли, Бонсиньори, пока вдруг не остановился перед портретом мальчика с рисунком куклы кисти Франческо Карото. Он всматривался в это счастливое лицо, в этот разрез рта, в эти глаза, в этот детский рисунок, о котором искусствоведы до сих пор спорят, нарисовал ли его сам художник или дал карандаш соседскому ребенку (в этом случае нужно указывать двойное авторство). Именно перед этим портретом Ангельмана осенило: странная улыбка – как у мальчика – и резкие, судорожные, некоординированные движения – как у куклы-марионетки – точь-в-точь описание его пациентов. Вот они, те самые сходства, о которых в еще никто не говорил.

Интригующее произведение эпохи Возрождения побудило его описать три случая своих наблюдений в статье под названием «Дети-марионетки», которая появилась уже через год в 7-м номере журнала Developmental Medicine & Child Neurology. Сам синдром автор назвал «синдромом счастливой марионетки».

Описанная Ангельманом патология вскоре все-таки получила его имя. Но для этого должно было пройти полтора десятка лет, так как волны, поднявшиеся было над гладью медицинского сообщества после публикации статьи, через пару лет снова стихли. Вплоть до зари 80-х годов, пока болезнью не заинтересовался невролог Чарльз Уильямс.

«Я впервые узнал про состояние, которое теперь называется синдромом Ангельмана, когда мой преподаватель, доктор Джейми Фриас, диагностировал его в 1978 году у взрослой женщины. К 1980 году мы с удивлением обнаружили еще 6 человек с этим заболеванием, которые жили в институте умственной отсталости здесь, в Гейнсвилле. Мы опубликовали эти данные в 1982 году и предположили, что это состояние и называется синдромом Ангельмана», – вспоминает доктор Уильямс.

А еще через несколько лет, в 1987 году, удалось узнать, что проблема кроется в пятнадцатой хромосоме, откуда «выпало» некоторое количество генетической информации. Такое генетическое нарушение называется делецией, и впервые микроделецию области q11-13 длинного плеча 15-й хромосомы выявила Эллен Магенис, исследовательница Научно-медицинского центра Орегона.

В те же годы усилиями Чарльза Уильямса удалось создать Исследовательскую группу по синдрому Ангельмана (Angelman Research Group, ARG), чтобы у ученых появилось больше возможностей изучать заболевание. Она же в 1990 году переросла в национальный Фонд по изучению синдрома Ангельмана(Angelman Syndrome Foundation, ASF).

Ну а что же Гарри Ангельман? Он тихо проработал на своем месте и ушел в отставку в 1976 году, занявшись переводом медицинской литературы с итальянского на английский. Но о науке не забывал.

«В 1986 году я позвонил доктору Ангельману, который уже был на пенсии и жил в то время недалеко от Портсмутской гавани на юге Англии. Мне казалось, что очень важно иметь его одобрение и поддержку в плане ARG, и я боялся быть отвергнутым из-за своего внезапного появления. Конечно, к моему облегчению, доктор Ангельман был рад поговорить и предложил помощь в любых случаях. Его жена Одри отреагировала с тем же энтузиазмом, особенно в том, что касалось семей, у которых родился ребенок с патологией. Гарри также чрезвычайно хотелось знать все о генетических исследованиях синдрома», – писал Уильямс.

Сейчас благодаря многочисленным исследований и работам множества подобных ASF организаций по всему миру стало ясно, что это не слишком распространенное – от 1/10 000 до 1/45 000 – генетическое заболевание, для которого характерны задержка в развитии, почти полное отсутствие речи, двигательная дисфункция и частые эпилептические припадки. Заболевание вызывается четырьмя разными возможными генетическими нарушениями в 15-й хромосоме матери, что приводит к отсутствию экспрессии (превращения генетической информации в белок) гена UBE3A, из которого синтезируется ферментный компонент сложной системы деградации ненужных белков – убиквитин-лигаза E6-AP. И им сейчас активно занимаются ученые, даже пытаясь находить патогенетические механизмы лечения, который на данный момент пока не существует.

Одной из таких «прорывных» работ стало исследование, опубликованное в конце 2015 года в «Journal of Neuroscience». Предыдущие работы уже показывали, что мыши с синдромом Ангельмана имеют картину расстройств, схожую с человеческой, которая проявляется в виде митохондриальной дисфункции в гиппокампе – области мозга, отвечающей в основном за формирование возпоминаний. Так как митохондрии – это главный источник активных форм кислорода (АФК), которые часто провоцируют разрушительные изменения в клетке, приводящие к серьезным болезням, изучение этого процесса подает большие надежды.

Группа исследователей из разных стран, занимающаяся проблемами нейробиологии, использовала модель заболевания у мышей для того, чтобы понять, какой вклад вносят митохондриальные супероксиды (те самые активные формы кислорода) в нарушение передачи нервных импульсов в гиппокампе и в ослабление памяти.

Они обнаружили, что при болезни мыши имели высокий уровень супероксида в особой зоне гиппокампа. Скорее всего, он может объясняться недостатком убиквитин-лигазы, но в то же время наблюдалось пониженное содержание митохондриального антиоксиданта MitoQ 10-метансульфоната (MitoQ), который работает против «убийственных» активных форм кислорода.

Кроме этого, обнаружилось, что MitoQ восстанавливает повреждённую в гиппокампе сеть соединений между нейронами и снижает дефицит памяти у мышей с «Ангельманом». Поскольку MitoQ работает только против митохондриального супероксида и не затрагивает другие источники активного кислорода, это может оказаться многообещающим способом лечения именно синдрома Ангельмана, минимально затрагивающим нормальную роль АФК в работе памяти.

Ну и последний интересный факт: в 1999 году в журнале Seizure диагноз «поставили» известнейшему мультипликационному персонажу. Угадаете, какому? Ну как же, постоянная улыбка на устах, дискоординация движений, нарушения речи… Правильно, это же гном Простак из мультфильма «Белоснежка и 7 гномов»!

Гном Простак

P.S. Наверняка вы хотите задать вопрос о том, что же случилось с картинами? Нашли ли их? Можете быть спокойными – нашли в сарае в Одесской области и вернули в ласковые руки мэра Вероны Флавио Този 21 декабря следующего года. Но и тут не обошлось без политического скандала. Однако, это уже совсем другая история…

Текст: Анна Хоружая