Синдром системного воспалительного ответа у новорожденных

В настоящее время в структуре причин материнской смертности в мире инфекционные факторы находятся на третьем месте и обусловливают до 15% всех материнских потерь. В России доля материнской смертности, причиной которой является акушерский сепсис, составляет 3,5%, однако с учетом наблюдений, связанных с абортами, эта цифра достигает 10%. За последние 5 лет в России летальность от сепсиса увеличилась на 25%.

Известно, что в основе понимания сепсиса и септического шока (СШ) лежит синдром системного воспалительного ответа (ССВО). Термин был введен в клиническую практику в 1991 г. R. Bone для целей унификации и систематизации этапов инфекционного процесса.

ССВО (Sirs — systemic inflammatory response syndrome) — неспецифическая реакция организма на инфекционные и неинфекционные агенты; скрининговая категория, характеризующаяся несколькими критериями (достаточно двух): гипертермией (гипотермией), тахикардией, тахипноэ, лейкоцитозом (лейкопенией).

Одновременно был введен также термин «Cars» синдром системного компенсированного противовоспалительного ответа (compensatory anti-inflammatory response syndrome). При сбалансированном течении процесса Cars подавляет системную воспалительную реакцию (СВР), при чрезмерной выраженности — индуцирует глубокую иммунодепрессию на поздних стадиях ССВО.

К настоящему времени известны этапы развития ССВО, возможной бактериальной транслокации, полиорганной недостаточности (ПОН). Изучено влияние синдрома на гемостаз, развитие тромбофилических состояний. В то же время проявления ССВО применительно к различным осложнениям в акушерской клинике изучены недостаточно. В лечебной тактике также пока не получили отражения в достаточной мере и патофизиологические изменения, происходящие в процессе прогрессирования ССВО [1—3].

Известно, что основу патогенеза ССВО составляет генерализованная продукция провоспалительных цитокинов (преимущественно фактор некроза опухоли — TNF-α, IL-16, IL-6, IL-8, IL-10). При этом ведущая роль в синдроме дисфункции эпителия (СДЭ) принадлежит TNF-α и IL-6 [4, 5]. В основе нарушения баланса про- и противовоспалительных цитокинов, запускаемого рядом триггерных факторов, весьма значимая роль, вероятно, принадлежит генетической детерминированности. При небольшой агрессивности инициирующего агента (физиологическая беременность) активность цитокинов уравновешивается их антагонистами, и процесс останавливается на этой фазе. При преобладании активности цитокинов ситуация прогрессирует, в кровотоке возрастает содержание острофазовых белков и цитокинов, неуклонно повышается уровень TNF и эндотоксина [6—8]. Особая роль в патогенезе сепсиса принадлежит TLR (толл-подобным рецепторам), способным распознавать практически все основные типы патогенных агентов.

Беременность, несомненно, является состоянием умеренно выраженного (компенсированного) воспалительного ответа и окислительного стресса, что подтверждается обнаружением маркеров воспаления и свободных радикалов в системной циркуляции, повышением уровня активности супероксиддисмутазы и продуктов перекисного окисления липидов [9, 10]. У здоровых беременных выявляется активация комплемента, являющаяся частью нормальной острофазовой реакции на беременность; наблюдаются гранулоцитоз, моноцитоз, изменение активности лейкоцитов, повышение уровня циркуляции эндотелиоцитов, провоспалительных цитокинов.

Процессы воспаления выполняют интегральную роль в динамике беременности, при созревании шейки матки, разрыве плодных оболочек и регуляции маточных сокращений. Ближе к родам в амниотической жидкости нарастает количество провоспалительных цитокинов, простагландинов. Увеличивается синтез TNF-α в амнионе, хорионе, децидуальной оболочке, наиболее выраженный при хориоамнионите и преждевременных родах, особенно ассоциированных с бактериальным вагинозом. В шейке матки происходит привлечение субпопуляций лейкоцитов, макрофагов, нейтрофилов. Лейкоцитоз в пределах миометрия и синтез цитокинов играют важную роль в регуляции родовой деятельности и ее прогрессировании. Миометрий также участвует в создании локального провоспалительного статуса в родах. Полагают, что изменение функции противовоспалительных цитокинов во время родов (понижение их активности) вырабатывалось эволюционно при нормальной активации воспалительного процесса, необходимого для физиологического родового акта.

Фундаментальные исследования установили, что системное воспаление играет ключевую роль в развитии значительно большего количества процессов, чем считалось ранее. ССВО участвует в ситуациях привычной потери беременности (ППБ), преждевременного излития околоплодных вод (ПИОВ), эмболии амниотической жидкостью (ЭАЖ), развитии преэклампсии (ПЭ), HELLP-синдрома, острого гнойного гестационного пиелонефрита, ДВС-синдрома, антифосфолипидного синдрома, метаболического синдрома, синдрома недостаточности плаценты [11—13].

Многолетние исследования на нашей кафедре [14—16], посвященные изучению септических осложнений абортов и острого пиелонефрита у беременных, проводились с помощью оценочных шкал APACHE II, SAPS и SOFA [17—19]. Отмечено, что у больных после аборта с ССВО-3, уменьшение показателя APACHE II с 8,6 до 6,5 балла на 3-и сутки послеоперационного периода свидетельствовало о возможном выздоровлении практически на 100%. У больных с ССВО-4 снижение этого показателя с 12,2 до 8,4 балла соответствовало благоприятному прогнозу заболевания. Полагаем, что для более тяжелого септического шока благоприятным прогностическим признаком следует считать снижение данных показателей до 8,1±0,3 балла (тяжелый сепсис) и 10,1±0,5 балла (септический шок) к 7-м суткам послеоперационного периода. Полученные данные свидетельствуют о прогностической значимости системы APACHE II при ССВО и сепсисе у больных с септическими осложнениями абортов.

На кафедре совместно с урологами [15] проводилось также обследование беременных с острым серозным гестационным пиелонефритом (ОСГП), острым гнойным недеструктивным и деструктивным гестационными пиелонефритами (ОГНГП и ОГДГП) — соответственно 500, 615 и 60 пациенток.

В 1-й группе преобладали больные с ССВО-1; признаки генерализации инфекции отсутствовали. Во 2-й группе основную массу составляли беременные с ССВО-2, реже — с ССВО-3, констатируя проявление начальных признаков генерализации инфекции. В 3-й группе больные с ССВО-3 составили 43,7%, с ССВО-4 — 46,9%, с тяжелым сепсисом — 10,2%, септическим шоком — 3,2%, т. е. присутствовали явные признаки генерализации инфекционного процесса. При относительно нетяжелых формах ОСГП быстрое начало терапии позволяло блокировать развитие ССВО. В этой группе только 2% пациенток имели признаки ССВО-2.

При ОГНГП исходно однозначные показатели, характеризующие состояние организма в процессе лечения, приобретали достаточно выраженные достоверные различия (по шкалам SAPS и SOFA). Через 3 сут после начала терапии у 9,5% пациенток с ОГНГП появлялись признаки ССВО-3; в процессе лечения у больных этой группы более длительно сохранялись признаки ССВО и высокие показатели интоксикации. При этом острый гнойный деструктивный пиелонефрит осложнялся развитием ССВО-3 (начальная фаза ceпcиca), ССВО-4 (сепсиса), тяжелого сепсиса (ССВО-4+ПОН) и септического шока. Регистрировался переход ССВО-3 в ССВО-4 (соответственно — 8,6 и 2,2%), ССВО-4 — в тяжелый сепсис и септический шок (соответственно 12,3 и 3,3%).

Итак, тактика лечения септических осложнении ОГП с позиций оценки ССВО зaключается в постоянном отборе пациенток на всех этапах лечения. На первом этапе выявляются больные с риском генерализации инфекционного процесса, на последующих этапах определяется вероятность возникновения осложнений. По динамике индексов тяжести SAPS и SOFA можно прогнозировать течение и исход воспалительного процесса, определять время прекращения интенсивной терапии, а коррекция и своевременное решение вопроса об адекватной терапии ОГП и его осложненных форм с позиции теории ССВО являются реальным резервом снижения частоты рецидивов заболевания и тяжелых осложнений.

Как известно, патогенез преэклампсии включает три основные составляющие [20, 21]: ишемию плаценты, тотальную дисфункцию эндотелия как результат формирования ССВО; плацентарные факторы, обеспечивающие взаимосвязь между локальной гипоксией плаценты и развитием СВО. Это связующее звено, т. е. так называемый фактор X, пока остается загадкой. По мере усугубления тяжести процесса возрастает концентрация цитокинов (в 5—7 раз) и эндотоксина; за 10—12 нед до клинических проявлений преэклампсии повышается экспрессия эндотелиальных молекул адгезии ICAM-1, свидетельствуя о непосредственном их участии в регуляции воспалительного ответа.

В практике акушерства известно также, что рост концентрации TNF-α и интерферона ассоциируется с преждевременными родами, а снижение провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) — со спонтанными выкидышами в I триместре беременности. Присоединение при тяжелой преэклампсии HELLP-синдрома, ДВС-синдрома свидетельствует о крайней степени активации процессов системного воспаления и повреждении органов [19—22].

В 1997 г. R. Gomez и соавт. [23] была доказана взаимосвязь повышения концентрации IL-6 с такими процессами у новорожденных, как респираторный дистресс-синдром, неонатальный сепсис, пневмония, внутричерепные кровоизлияния, перивентрикулярная лейкомаляция, дерматиты, церебральные параличи, бронхолегочная дисплазия, анте- и интранатальная гибель доношенного плода [24].

Исходя из сложности развития ССВО и синдрома полиорганной недостаточности при акушерских осложнениях и иных тяжелых патологических процессах, понятно, что терапевтические воздействия на какой-либо отдельный компонент патогенеза не в состоянии прервать каскад патологии. В настоящее время представляются перспективными следующие аспекты терапии ССВО:

1. Антиэндотоксиновая терапия: гипериммунная плазма, иммуноглобулины, эдобакомаб — Ig к липиду А, BPI — протеин. В этом плане имеется ряд ограничений. Во-первых, причиной ССВО может быть повреждение тканей любой этиологии, а не только грамотрицательными микроорганизами. Во-вторых, эти препараты оказывают эффект лишь в начальной стадии заболевания. В дальнейшем при активации провоспалительного каскада включаются многочисленные патологические процессы, приводящие уже к необратимым органным нарушениям.

2. Ингибиторы цитокинового каскада: антитела к IL-8; пентоксифиллин; фосфодиэстераза; плазменные рецепторы цитокинов; антагонисты TNF-α. Пентоксифиллин, подавляя TNF-α, тормозит активацию лейкоцитов, уменьшает их способность к продукции свободных радикалов кислорода, препятствуя повреждению легочной ткани. При эндотоксиновом шоке он увеличивает выживаемость пациентов.

3. Регуляторы свертывающей системы крови: дротрекогин-альфа; тифакогин; ингибиторы PAF; антагонист брадикинина — делтибант; протеины С и S; антитромбин III. Известно, что управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США одобрило дротрекогин-альфа для лечения больных с тяжелым сепсисом, как и применение антагониста брадикинина — делтибанта.

4. Ингибиторы активности лейкоцитов: дифенилен йодониумхлорида (DPI); староспорин. Применение этих препаратов, блокирующих процессы активации нейтрофилов, возможно в качестве метода терапии ССВО, снижая продукцию NO в легочной ткани и уменьшая спазм сосудов легких.

5. Антиоксиданты: витамин Е, N-ацетилцистеин. Хороший результат получен при проведении клинических испытаний эффективности N-ацетилцистеина; применение витамина Е уменьшает интенсивность ПОЛ, снижая летальность при сепсисе.

6. Антагонисты TNF-α (антицитокиновая терапия): этанелсепт, анакинра, инфлиексимаб.

7. Антитела к СD-20: ритуксимаб.

В настоящее время, несмотря на достаточно разносторонние и глубокие исследования проблемы ССВО, многие вопросы Sirs, в акушерстве в том числе, остаются нерешенными. Очевидно, что абсолютизировать результаты определения содержания в крови любого из биомаркеров нельзя. Их необходимо соизмерять с конкретной клинической ситуацией и спецификой течения болезни. Уровень любой эндогенной субстанции определяется реактивностью макроорганизма, характером возбудителя, локализацией очага инфекции, а также временем от начала заболевания до забора материала и т. д.

Низкая специфичность критериев СВР послужила причиной разработки подходов к дифференциальной диагностике синдрома инфекционного и неинфекционного генеза. Используемая с этой целью стандартная микробиологическая диагностика требует времени (не менее 48 ч), а в большинстве случаев и более длительного срока. Кроме того, на ее результаты могут влиять предшествующая антибактериальная терапия, трудности или дефекты забора биологического материала.

Нередко у пациентов, нуждающихся в длительном пребывании в отделении реанимации и интенсивной терапии и использовании инвазивных методов органосистемной поддержки, возникают проблемы, связанные с клинической интерпретацией выделенного микроорганизма — разделением процессов инфекции и колонизации [22].

Дополнением к диагностической концепции сепсиса, предложенной И.В. Давыдовским [26], может служить концепция PIRO (ПИРО), которая характеризует предрасположенность к инфекции (Р), описывает особенности локализации и этиологии первичного инфекционного очага (I), системную реакцию организма ® и наличие органной дисфункции (О). Подобный подход дает интегральную оценку конкретной клинической ситуации, объединяя исходные особенности пациента, микроорганизма и результат их взаимодействия.

Важнейшей проблемой является согласованность сроков диагностики, методов оценки клинических проявлений процесса. Как мы должны учитывать клиническую картину Sirs? По максимальному отклонению от каждого из отдельных показателей в течение суток заболевания или иметь в виду одновременно все четыре классических критерия? Не совсем ясно, когда должен выноситься первичный диагноз больному — при поступлении в стационар, после операции или в иные сроки? Достаточно остро стоит вопрос о регистрации больных с сепсисом. Если в клинике выносится этот диагноз, то как он должен учитываться, каковы должны быть мероприятия, каковой должна быть реакция эпидемиолога?

Весьма принципиальным является вопрос отличия СВР от классического воспаления (КВ), которое заключается в генерализации механизмов базового уровня в ответ на системное действие факторов повреждения. При этом суть различий сводится не к наличию или отсутствию СВР, а к различию качественных характеристик процессов. Известно, что дифференцирующим проявлением цитокинемии служит доминирующая локализация «воспалительных» клеток — продуцентов цитокинов: при КВ — в очаге воспаления, при СВР — в микроциркуляторном русле органов и тканей за его пределами [27].

Остается не ясным вопрос о том, каким образом правильно описать распространенность инфекции — как диссеминацию (бактериемию) или как генерализацию? Если как бактериемию — не совсем верно, ибо она — событие весьма частое, наблюдается транзиторно при большинстве инфекций и манипуляций. Следовательно, это генерализация инфекционного процесса, поскольку любое интенсивное воздействие на организм с генерализацией макрофагов способно обусловить картину септического шока (СШ). Поэтому такой подход на уровне ВОЗ привел, по-видимому, к исключению СШ из понятия сепсиса как генерализованной инфекции. Вопрос унификации классификации в этом случае не просто академичен, а напротив, имеет исключительное значение для практики реанимационно-анестезиологических отделений. При С.Ш. определяющее значение приобретает терапия собственно шока как такового, когда порою антибиотики могут лишь ухудшить состояние пациента ввиду еще большего высвобождения дополнительного количества эндотоксинов.

Вопрос о септицемии также сложен. Эта форма инфекции без гнойных метастазов с гемолизом, васкулитами, интерстициальным воспалением в отдельных органах, т. е. с проявлениями гиперчувствительности замедленного типа (чаще при грамотрицательной флоре). Гнойные метастазы при этом могут отсутствовать по причине их малой величины либо они не успевают образоваться, а организм еще не способен к лейкоцитарной реакции. Следовательно, определению генерализованной инфекции отвечает лишь септикопиемия.

Важнейшей проблемой организационного плана остается несогласованность критериев диагностики ССВО с патологоанатомическими службами, которые порою, не учитывая современных представлений о клинических симптомах, выносят в диагноз только септицемию.

Остро стоит вопрос и о квалификации врачей хирургического профиля в этом плане. Известно, что более 20 лет в США существует общество специалистов по хирургической инфекции, более 15 лет — Европейское общество по данному профилю. В то же время в отечественном здравоохранении в системе первичной подготовки врачей этому уделяется внимание в основном лишь в циклах хирургии. Тематические усовершенствования в системе непрерывного медицинского образования по акушерству и гинекологии не всегда целенаправлены на хирургическую (в том числе послеродовая) инфекцию; крайне редки, к сожалению, и не всегда пользуются популярностью эти циклы среди администрации стационаров, а недостаток знаний в этой области — основная причина многих клинических неудач.

Итак, дискуссионными вопросами данной проблемы остаются: дефиниции; уточнение механизмов патогенеза эндо- и экзотоксического видов шока; прогрессирование синдрома дисфункции эпителия в отсутствие (или недостаточной выраженности) гнойно-воспалительной реакции; патогенетические аспекты коррекции дисфункции эндотелия при ССВО; организационные моменты.

Расширение границ понимания данной патологии, углубление знаний о механизме процесса открывают перспективы усовершенствования методов диагностики и терапии многих тяжелых осложнений в акушерской клинике; дальнейшее изучение роли системного воспаления позволит проводить прегравидарную подготовку и коррекцию возможных тяжелых осложнений гестационного периода на ранних этапах.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: kuklinalara@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5277-0782