Синдром вискотта олдрича что это такое

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича – это иммунодефицитное наследственное заболевание, которое характеризуется экземой, геморрагическим синдромом, высокой вероятностью развития опухолей, инфекционных и аутоиммунных болезней. Ключевыми симптомами являются длительные кровотечения при травмах, частые носовые кровотечения и гематомы, рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, кожная сыпь, провоцирующая зуд и чувство жжения. Диагноз устанавливается на основе клинико-анамнестического обследования, результатов общего анализа крови, исследования иммунитета и биогенетического теста. Лечение включает трансплантацию гемопоэтических клеток и паллиативную терапию.

Общие сведения

Как синоним синдрома Вискотта-Олдрича (СВО) используется термин синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита, а также аббревиатура WAS, происходящая от английского «Wiskott-Aldrich syndrome». Заболевание названо по фамилиям американских исследователей. Э. Вискотт в 1937 году описал клинические случаи тромбоцитопении в сочетании с экземой и рецидивирующими инфекциями у мальчиков из одной семьи, в которой все девочки были здоровы. Р. Олдрич в конце 80-х и начале 90-х годов установил, что патология является наследственной и сцепленной с полом, определил расположение гена с дефектом. Распространенность синдрома крайне низкая – 1 случай на 1 млн. новорожденных мальчиков. Отмечены единичные случаи данной болезни у девочек, что связано с недостаточной инактивацией дефектной хромосомы X.

Синдром Вискотта-Олдрича

Причины

СВО – наследственная болезнь. Причиной ее развития является мутация в гене WAS, ответственном за синтез белка иммунных клеток. Ген локализован в X-хромосоме в регионе Хр11.23. В настоящее время выявлено более 300 вариантов мутаций гена WAS, которые приводят к развитию X-сцепленной тромбоцитопении, чаще всего – к микротромбоцитопении и нейтропении. От характера мутации зависит степень проявления симптомов – от снижения уровня тромбоцитов, выявляемого только лабораторным методом, до тяжелой формы синдрома Вискотта-Олдрича с присоединением онкозаболевания крови, аутоиммунной патологии.

Тип наследования синдрома – X-сцепленный рецессивный. У мужчин имеется лишь одна X-хромосома, если она оказывается дефектной, заболевание проявляется. Отец передает мутацию всем дочерям, сыновья получают нормальную хромосому Y. Женщины имеют две X-хромосомы. Дефектный ген, расположенный в одной из них, инактивируется, так как является рецессивным. Синдром не проявляется, но женщины остаются носительницами мутации и с вероятностью 50% могут передать ее детям обоих полов (сыновья болеют, дочери – носительницы).

Патогенез

Генетический дефект проявляется нарушением синтеза белка WASP, который присутствует в клетках системы иммунитета. Он производится гемопоэтическими стволовыми клетками – самыми ранними предшественниками элементов крови, расположенными в красном костном мозге. WASP участвует в перестройке и восстановлении цитоскелета, формировании иммунологических синаптических передач, внутриклеточном транспорте белков. При его отсутствии или недостаточном производстве образуются дефектные тромбоциты, патологически изменяются функции клеток, отвечающих за реакции врожденного и адаптивного иммунитета.

Ухудшается процесс свертывания крови, развивается прогрессирующий иммунодефицит. Степень выраженности клинических проявлений синдрома частично зависит от клеточной концентрации WASP, а его количество определяется локализацией и типом мутации. Симптомы вариативны, у большинства пациентов диагностируется болезнь слабой и умеренной тяжести. Тяжелое течение встречается редко.

Классификация

Единая классификация синдрома Вискотта-Олдрича отсутствует. В клинической практике распространено использование балльной системы, в основе которой лежит утверждение, что у всех больных имеется тромбоцитопения, у большей части – иммунодефицитное состояние, а остальные симптомы могут отсутствовать. С учетом этих параметров выделяют три формы заболевания:

Легкий СВО. Характеризуется отсутствием экземы или легкой, поддающейся лечению экземой, редкими инфекциями. Оценивается в 1-2 балла.
Классический среднетяжелый СВО. Проявляется рецидивами инфекционных болезней и экземы, умеренными аутоиммунными реакциями. Соответствует 3-м и 4-м баллам.
Классический тяжелый СВО. Пациенты страдают от рекуррентных инфекций, тяжелой экземы, аутоиммунных патологий и злокачественных новообразований. Паллиативное лечение малоэффективно. Выраженность синдрома – 5 баллов.

Симптомы

Клинические признаки тромбоцитопении обнаруживаются с рождения. У младенцев на поверхности кожи видна петехиальная сыпь – небольшие красные пятна, образовавшиеся по причине разрыва мелких кровеносных сосудов и медленной сворачиваемости крови. Выявляются экхимозы – подкожные кровоизлияния пурпурного и голубовато-черного диаметром от 3 мм. Стул содержит примеси крови. Наблюдаются частые кровотечения из носа, кровавая рвота. Снижение свертываемости крови отмечается при инвазивных медицинских процедурах, например, после забора крови для анализа.

Экзема обычно проявляется с детства, но может отсутствовать на протяжении всей жизни. У малышей до года она схожа с себорейным или пеленочным дерматитом. Возможно развитие генерализованной формы, при которой поражается кожа всего тела ребенка, или локальной, характеризующейся высыпаниями на конечностях. В старшем возрасте экзема нередко ограничивается областями в локтевых сгибах, вокруг кистей рук, под коленными суставами, в складках кожи шеи. У некоторых больных сыпь отсутствует или проявляется крайне редко и слабо, не требует лечения.

Иммунологические нарушения характерны для большинства пациентов. Снижение защитных функций организма приводит к частым отитам, пневмониям, кандидозам, менингитам, энтероколиту, герпесу и кожным инфекционным патологиям. Развиваются хронические формы инфекций с частыми рецидивами, эффективность стандартной терапии низкая. У взрослых возникают аутоиммунные заболевания – больные подвержены гемолитической анемии, васкулитам, тромбоцитопенической пурпуре, воспалительным поражениям почек и кишечника. При классическом тяжелом СВО у подростков и молодых людей формируются злокачественные новообразования, наиболее частым вариантом является неходжкинская лимфома.

Осложнения

При СВО отмечается высокий риск летального исхода. В 59% случаев причиной смерти становятся инфекционные заболевания. Среди них преобладают тяжелые пневмонии и сепсис (заражение крови). На фоне инфекций усиливается геморрагический синдром, а интенсивное расчесывание зон, пораженных экземой, провоцирует развитие грибковых и бактериальных болезней кожи. Около 21% больных погибают в результате внутренних кровотечений. Жизнеугрожающими являются внутричерепные, желудочно-кишечные и внутрилегочные кровоизлияния. У 12% пациентов причиной ранней гибели становится онкопатология, наиболее распространены лимфомы и лейкозы.

Диагностика

Симптомы тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича проявляются сразу после рождения, но диагноз подтверждается на первом-втором году жизни. Первичная диагностика осуществляется неонатологами и педиатрами при участии генетиков. В ходе дифференциальной диагностики исключается тромбоцитопеническая пурпура, наследственная тромбоцитопения с талассемией и X-сцепленный врожденный дискератоз. Проводится различение с лейкоплакией, атрезией слезных желез, анемией и ненаследственной тромбоцитопенией. Комплексное обследование включает следующие процедуры:

Опрос. В беседе с родителями выясняется наличие тромбоцитопений и тяжелых рецидивирующих инфекций среди родственников мужского пола, смертей мальчиков в раннем возрасте из-за инфекций, кровоизлияний и рака крови. Жалобы включают кожную сыпь, кровотечения, частые инфекционные болезни.
Физикальное обследование. При осмотре отмечаются петехии, экхимозы, проявления атопического дерматита, инфекционные очаги на коже. Методом пальпации определяется увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезенки (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия).
Лабораторные исследования. Анализы крови являются наиболее информативными методами диагностики. Выполняется ряд тестов:

Клинический анализ крови. Диагностируется тромбоцитопения с уменьшением размеров тромбоцитов. Этот признак уникален, позволяет дифференцировать СВО с другими видами тромбоцитопений.
Исследование иммунного статуса. С раннего возраста в иммунограмме обнаруживается лимфоцитопения с наиболее выраженным снижением количества CD8 лимфоцитов. Выявляется нарушение реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижение показателя В-лимфоцитов, снижение уровня иммуноглобулинов M и G, повышение концентрации иммуноглобулинов A и E.
Исследование WASP. Экспрессия белка определяется в клеточных культурах. Результат позволяет с большой вероятностью подтвердить диагноз и составить прогноз заболевания. Полное отсутствие производства WASP отмечается при тяжелых формах синдрома.
Молекулярно-генетический анализ. Обнаружение мутации гена WAS выполняется методом ПЦР с последующим секвенированием продуктов реакции. Наличие дефектного гена подтверждает предполагаемый диагноз. В отдельных случаях характер мутации учитывается при составлении прогноза.

Лечение синдрома Вискотта-Олдрича

Терапия проводится методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Пересадка биоматериала здорового человека позволяет полностью устранить гематологический и иммунологический дефекты. При подборе гистосовместимого донора эффективность такого лечения достигает 84-90%. До внедрения трансплантации ГСК в медицинскую практику большинство пациентов доживали лишь до 6-6,5 лет.

Дополнительно назначается паллиативная терапия, которая представлена внутривенным введением иммуноглобулина, профилактическим применением противовирусных и противомикробных лекарств. При выраженном геморрагическом синдроме может быть проведена спленэктомия – хирургическое удаление селезенки. После процедуры отмечается увеличение количества и размера тромбоцитов. При острых бактериальных инфекциях показано лечение антибиотиками широкого спектра действия.

К новым разработкам в лечении СВО относится генная терапия с использованием лентивирусов. Суть метода заключается в заборе стволовых аутологичных клеток у пациента, последующей коррекции генетического дефекта в этих клетках с применением лентивирусного вектора и введении модифицированного материала в организм. В процессе терапии осуществляется уничтожение клеток дефектной иммунной системы. Проводятся экспериментальные исследования данного метода, получены сообщения о его высокой эффективности.

Прогноз и профилактика

Современные методы лечения позволили значительно увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных. При комплексном подходе к лечению прогноз благоприятный. Профилактика синдрома невозможна, поскольку заболевание является наследственным. Для расчета вероятности рождения больного ребенка необходимо медико-генетическое консультирование супружеских пар из группы риска. Для предупреждения осложнений рекомендуется строго соблюдать правила гигиены, исключить контакты с инфекционными больными, избегать травматизации, использовать специальные гипоаллергенные средства для ухода за кожей ребенка, придерживаться диеты, исключающей попадание аллергенов с пищей.

Источник

Немецкий врач Вискотт наблюдал трех мальчиков из одной семьи, у которых отмечалось рецидивирующее инфекционное воспаление уха, поражение кожного покрова экземой, постоянные диареи с примесью крови. В тридцатых годах двадцатого века он описал клиническую картину заболевания, обратив внимание на то, что девочки в этой семье были здоровы. Спустя семнадцать лет, педиатр из Америки Олдрич обозначил этиологию заболевания, причиной которой является генный дефект в X хромосоме. Патология получила название синдром Вискотта-Олдрича (WAS, СВО).

Заболевание вызывает серьезное нарушение в иммунной системе, вследствие чего организм становится беззащитным перед грибковым, бактериальным, вирусным заражением. Аномалия наследуется по Х-сцепленному типу передачи. Носителем мутированного гена являются женщины, сами они СВО не подвержены, болеют только представители мужского пола. Синдром относится к тяжелым редко встречающимся недугам. На двести пятьдесят тысяч новорожденных приходится один случай с иммунодефицитом этого генеза.

Причины возникновения

Синдром Вискотта-Олдрича у детей определяет мутация единственного гена WAS (Wiskott-Aldrich syndrome) в плече женской Х хромосомы. Он кодирует белок WASp, отвечающий за свертываемость крови и устойчивость иммунитета к инфекции. Wiskott-Aldrich syndrome по длине состоит из двенадцати экзонов, мутация затрагивает G431A, С290Т, G257A участки, отвечающие за синтез белка, приводя к его отсутствию или недостаточности, что, в свою очередь, отражается на цитоскелете клетки. Генетический сбой приводит к развитию тромбоцитопении, атопического дерматита на фоне иммунной недостаточности.

Заболевание СВО, формирующееся в эмбриональный период, характеризуется как первичный иммунодефицит. Состояние обусловлено неспособностью клеток системы обрабатывать информацию о вторжении инфекции и вырабатывать антитела к ней. Всегда сопровождается аномальным изменением формы и количества тромбоцитов. От вида мутации WAS зависит тяжесть клинического течения патологии. Если нарушения вызвали усечение длины белка, сопровождаются более явными и тяжелыми признаками. В случае недостаточного количества синтеза WASp нормального размера клиническая картина значительно мягче.

Основная симптоматика

Первичный иммунодефицит, вызванный синдромом Вискотта-Олдрича, сопровождается специфическими признаками, которые упрощают диагностику заболевания. СВО относится к врожденной аномалии и проявляется на первом году жизни триадой симптомов:

постоянные инфекции вирусного, грибкового, бактериального характера;
высокий риск кровопотери;
поражение кожного покрова (экзема на фото).

Экзема

Дополняет основную клиническую картину патологии развитие аутоиммунных заболеваний: онкологических опухолей, лейкемии.

Неспособность организма вырабатывать достаточное количество антител к инфекции является основной причиной постоянного заражения патогенами. Аномалии такого характера тяжело поддается лечению. К возбудителям относятся:

Болезнетворные бактерии: синегнойная палочка, разновидность кокков, контагиозный моллюск. Поражают органы дыхания, глаза, уши (часто), носовые проходы, эпидермис.
Вирусы, вызывающие гепатит, разнообразные повреждения кожи, герпес (Эпштейн-Барра, цитомегаловирус), провоцирующие развитие сепсиса, менингита.
Грибковые инфекции, локализующиеся на эпидермисе, слизистой мочеполовой системы, органов пищеварения.

Кровотечение при синдроме Вискотта-Олдрича является самым опасным симптомом. В его генезе лежит недостаточное формирование костного мозга в эмбриональном периоде. Сломанный код WAS не дает возможности полноценному функционированию белых кровяных телец. Возникшая тромбоцитопения проявляется такими явлениями:

петехиями, красно-синими подкожными подтеками в виде небольших гематом, появляющимися после незначительного ушиба или надавливания;
возможными длительными кровотечениями из носа, десен;
черепно-мозговыми, внутренними кровотечениями, возникающими после незначительных травм.

Характерный признак симптоматики заболевания – это проявление экземы:

у младенцев локализуется на теменной части, лице, реже в тазобедренной области;
у детей от года очаг распространяется на локтевые сгибы, запястья, участки за ушами;
в старшем возрасте к поражению присоединяется кожный покров нижних конечностей.

Экзема сопровождается сильным зудом. Расчесы способствуют развитию бактериальной инфекции. Из-за плохой свертываемости возникают обильные кровотечения, что является угрозой для жизни ребенка.

Синдром Вискотта-Олдрича

К аутоиммунным расстройствам относится состояние, когда иммунитет уничтожает собственные клетки антителами. Если атака направлена на эритроциты, развивается анемия, на тромбоциты – идиопатическая пуpпуpа. Если патологический процесс затронул сосуды головного мозга, мышечной массы, внутренних органов, образуется васкулит. Аутоиммунные поражения при синдроме сопровождаются:

диареей с кровью (аномалии желудочно-кишечного тракта);
воспалением почек, увеличением лимфатических узлов;
отеком суставов;
ознобом при незначительном повышении температуры;
быстрой утомляемостью, отсутствием аппетита.

У детей с синдромом Вискотта-Олдрича в 20% случаев фиксируется развитие онкологических новообразований, дебют которых приходится на младенческий возраст.

Диагностические мероприятия

Обнаружение синдрома проводится путем лабораторных исследований и сбора анамнеза. Инструментальная диагностика используется по мере необходимости. Для выявления внутричерепного кровотечения применяется МРТ (магнитно-резонансная томография) с контрастным усилителем. Начинается определение патологии с анализа жалоб:

характер дефекации (жидкий стул с кровью);
высыпание на эпидермисе непонятного генеза;
длительность и объем кровотечений;
частота инфекционного заражения;
случаи патологии в семье (проведение генетического теста у родственников по женской линии).

При визуальном осмотре уделяется внимание наличию петехий, гематом, экземы, очагов бактериальной инфекции. Для СВО характерно проявление гепатоспленомегалии, лимфаденопатии.

Основным направлением в диагностике аномалии является лабораторный анализ крови, включающий оценку:

концентрации и размера тромбоцитов;
уровня иммуноглобулинов, указывающих на функциональное качество иммунитета;
видоизменение или полное отсутствие белка WASp;
тест на мутацию в X хромосоме.

Если есть прецеденты генетического заболевания среди мальчиков рода со стороны отца или матери, рекомендуется перинатальная диагностика плода.

В качестве дополнительных мероприятий возможно назначение:

исследование кала на гемоколит;
общий анализ урины для исключения воспаления почек и мочеполовой системы;
при подозрении на онкологию проводится забор костномозгового ликвора, биопсия увеличенных лимфатических узлов;
пораженная центральная нервная система тестируется при помощи люмбальной пункции.

Синдром сопровождается частыми инфекциями глаз, поэтому для полной диагностической картины необходима консультация офтальмолога.

Лечение

Синдром Вискотта-Олдрича является неизлечимой наследственной аномалией. Не существует специальных методик для устранения генетической мутации. Терапия носит симптоматический характер, призвана улучшить состояние пациента и не допустить развития тяжелых осложнений.

Консервативная терапия

При легкой форме тромбоцитопении, если нет угрозы жизни от значительной кровопотери, пациенту показано медикаментозное лечение:

Для стимуляции гемопоэза назначаются агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: «Элтромбопаг», «Ромиплостим», «Энплейт».
Вводится инъекция антител (иммуноглобулинов): «Антигеп» (внутримышечно), «Интраглобин» (внутривенно), «Иммуноглобулин» (инфузия).
Проводится системное купирование экземы цитостатиками фолиевой кислотой, алкилсульфонатами. Антибиотиками «Брунеомицином», «Инрациклином». Препаратами местного применения «Пантенол», «Левовинизоль». Для устранения зуда – «Супрастин», «Зиртек».
При анемии показаны средства с содержанием железа: «Гемофер», «Феррум лек».
Против бактерий, вирусов и грибков назначаются «Кетоконазол». «Ацикловир», «Цефалоспорин».

Если синдром протекает в тяжелой форме и консервативная терапия не дает положительных результатов, применяется оперативное вмешательство.

Хирургическое лечение

Хорошие результаты по продолжительности жизни с CWO дает трансплантация костного мозга. Пациенту помещают стволовые клетки, предварительно прошедшие тест на совместимость. В случае удачной пересадки биологический материал донора начинает полноценно продуцировать тромбоциты.

Удаление селезенки (спленэктомия) помогает избавиться от кровотечений, но не купирует геморрагический синдром полностью. Инновацией в лечении патологии является генотерапия, метод предусматривает извлечение мутированного гена из цепочки и замена его здоровым. Манипуляции с геномом человека вызывают много споров в научных кругах. Невозможно предсказать, как вторжение в ДНК отразится на потомстве мужчины с синдромом Вискотта-Олдрича.

Возможные осложнения

Генетическая аномалия является тяжелым недугом с неблагоприятным прогнозом. Течение осложняется рядом заболеваний, которые вызваны формой мутации WAS. Если процесс затронул размер продуцированного белка, последствия могут иметь летальный характер. Для пациентов с первичным иммунодефицитом факторами риска являются:

Инфекционные поражения (сепсис, ангина, пневмония, гепатит).
Развитие аутоиммунных патологий, полностью уничтожающих слабый иммунитет ребенка.
Формирование лейкоза, лимфомы, злокачественных опухолей в младенческом возрасте.
Сильная внутренняя или внешняя кровопотеря.

При синдроме Вискотта-Олдрича прогноз улучшается в случае трансплантации стволовых клеток костного мозга и при условии постоянного симптоматического лечения. Есть примеры, когда мужчины доживали до 40 лет без визуальных признаков заболевания, заводили семьи, оставляли потомство.

Риск генетического наследования на рисунке ниже:

Генетическое наследование

Профилактические мероприятия

Избавиться полностью от аномалии невозможно, потому что неизвестен механизм, запускающий видоизменение того или иного гена. Облегчить состояние ребенка можно, соблюдая ряд рекомендаций, среди которых:

строгое выполнение правил гигиены, для исключения бактериального инфицирования;
ограждение пациента с WAS-мутацией от вирусных больных;
соблюдение рациона без аллергенов;
предотвращение травм, способных вызвать кровотечение;
наблюдение за состоянием эпидермиса, использование для купания только гипоаллергенных моющих средств.

Противопоказаны вакцинации, содержащие живые штаммы вирусов или полисахаридный антиген. Ответ иммунной системы может быть прямо противоположный, на фоне прививки разовьется болезнь. Пациентам с диагнозом СОВ не рекомендуется посещать детские учреждения. Нельзя находиться в общественных местах во время сезонной вирусной эпидемии.

Загрузка…

Источник